Eritropoetin: primenenie na ranney i dializnoy stadiyakh khronicheskoy pochechnoy nedostatochnosti

Abstract

Анемия является одним из серьезных осложнений, определяющих качество жизни и выживаемость больных хроническими заболеваниями почек на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Препараты эпоэтина как средство патогенетической заместительной терапии существенно увеличивают выживаемость и повышают качество жизни больных ХПН. Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяется правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Ht), адекватностью контроля за гипертонией, скоростью прироста Hb (Ht) и балансом железа в организме больного.

Full Text

Список сокращений ГД - гемодиализ ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДН - диабетическая нефропатия КНТ - коэффициент насыщения трансферрина КФ - клубочковая фильтрация ПАПД - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ ПЛПА - период лечения почечной анемии СРБ - С-реактивный белок крови ТПН - терминальная стадия почечной недостаточности ХПН - хроническая почечная недостаточность Hb - гемоглобин Ht - гематокрит MCV - средний объем эритроцита МСН - средняя концентрация Hb в эритроцитах NESP - новый эритропоэз - стимулирующий протеин Анемия является одним из серьезных осложнений, определяющих качество жизни и выживаемость больных хроническими заболеваниями почек на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Нормоцитарная нормохромная анемия появляется у больных с брайтовым нефритом при уменьшении клубочковой фильтрации (КФ) до 50 мл/мин, а у больных с диабетической нефропатией (ДН) еще раньше - при уровне КФ 60- 70 мл/мин. Она усиливается при прогрессировании ХПН, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона эритропоэтина (эпоэтина) в перитубулярных клетках интерстициальной ткани почек. Ослабленная продукция эритропоэтина - наиболее важная причина анемии хронических заболеваний почек, роль других факторов (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за гемодиализных кровопотерь, удаление при гемодиализе фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) менее значима. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате снижается ответ кислородных тканевых сенсоров на гипоксическую стимуляцию и синтез эпоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Не достаточно активированный эпоэтином костный мозг при ХПН характеризуется неэффективным эритропоэзом, ведущим к анемии, внутрикостномозговому гемолизу, сокращению средней длительности жизни эритроцитов. Указанная эпоэтин-дефицитная анемия сохраняется у больных ХПН, находящихся на хроническом гемодиализе (ГД) и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД), и исчезает после аллотрансплантации почки. Выраженность и длительность почечной анемии при ХПН во многом определяет тяжесть астенического синдрома, степень переносимости физической нагрузки и снижения эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и опасность постгемотрансфузионного гемохроматоза. В консервативной стадии ХПН только менее 25% больных получают антианемическую терапию [1], при этом лечение начинается поздно - при среднем уровне гемоглобина (Hb) 9 г/дл. Между тем, в настоящее время установлено, что, например, частота обнаружения эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) прямо пропорциональна тяжести эпоэтин-дефицитной анемии (табл. 1) [1-3]. Таблица 1. Зависимость частоты ГЛЖ от выраженности анемии при ХПН ХПН, КФ, мл/мин Проявления ХП Н Средний Hb, г/л Частота ГЛЖ в % Начальная, КФ 75-50 141 27 Умеренная, КФ 50-25 127 31 Выраженная, КФ 10-25 114 45 Терминальная, КФ<10 89 75 При далеко зашедшей ГЛЖ летальность увеличивается в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда - в 3-6 раз, риск развития острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма - в 4 раза [4, 5]. Уменьшение уровня Hb на 1 г/дл повышает летальность от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений ХПН почти на 20% и снижает качество жизни больных. Принципиально новые возможности в лечении почечной анемии появились в 1985 г., когда было проведено успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эпоэтина, полученного методом генной инженерии. При этом фармакологическая коррекция дефицита эпоэтина при ХПН - заместительная гормональная терапия - обеспечивала нормальную стимуляцию костного мозга при анемии и прекращала неэффективный эритропоэз. Был обнаружен стимулирующий эффект препарата эпоэтина как на пролиферацию эритроидных клеток, так и на их дифференциацию, созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа костным мозгом, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь c превращением их в зрелые эритроциты. Современные препараты эпоэтина - это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют: эпоэтины-альфа, эпоэтины-бета, эпоэтины-омега. Они сопоставимы по антианемическому эффекту, дозам, способам введения, частоте побочных эффектов и фармакодинамике. Препараты рекомбинантного человеческого эпоэтина применяются внутривенно или подкожно. По сравнению с подкожным при внутривенном способе введения концентрация эпоэтина в крови в 10-15 раз выше, а период полувыведения в 2-3 раза короче. Подкожный способ введения эпоэтина не уступает внутривенному по эффективности, однако является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что при внутривенном способе, но за счет применения (в 1,5-2 раза меньших) кумулятивных и поддерживающих доз. В последнее время апробирован одноразовый способ введения подкожно суммарной недельной дозы эпоэтина бета один раз в неделю и получен сравнимый с обычным режимом введения (2-3 раза в неделю) эффект, что значительно облегчает практическое применение препарата. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от этих показателей при стандартном режиме введения эпоэтина бета [6]. Таблица 2. Влияние лечения эпоэтином на формирование ГЛЖ у 28 больных ХПН (средний уровень Cr крови - 5,3 мг %) [собственные данные] Показатель До лечения После 5 мес лечения АД среднее, мм рт. ст. 99,85±8,64 98,08±8,24 Конечный систолический объем, см3 63,8±9,6 52,24±9,7* Конечный диастолический объем, см3 161,97±13,3 130,83±12,7* Ударный индекс, мл/м2 52,92±3,0 39,87±2,3* Фракция выброса, % 55,73±5,0 59,99±5,1 Масса левого желудочка, г 215,00±25,4 186,82±23,1* Гематокрит крови, % 24 35* Примечание. * - p<0,05. Подход к назначению эпоэтина. Клинические эффекты препаратов эпоэтина Антианемический эффект заключается в быстрой нормализации числа эритроцитов, Hb и показателя гематокрита (Ht) крови. К ранним признакам эффективности лечения относятся: 2-3-кратное увеличение ретикулоцитов крови и быстрое снижение уровня сывороточного ферритина, отражающее мобилизацию запасов железа организма больного. За счет ликвидации зависимости больных ХПН от гемотранфузий и активного потребления эндогенного железа для синтеза эритроцитов эпоэтин устраняет перегрузку железом: постгемотрансфузионный гемохроматоз. Лечение эпоэтином влияет на повышенную кровоточивость при уремическом геморрагическом синдроме, восстанавливая адгезивные свойства тромбоцитов. Кардиопротективный эффект развивается через 3-6 мес лечения. Коррекция анемии эпоэтином через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию (табл. 2) уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в консервативной стадии ХПН и на диализном этапе [7-9]. Кроме того, коррекция анемии снижает риск смерти от ишемической болезни сердца ИБС, что объясняется уменьшением ишемии миокарда, активацией миокардиального неоангиогенеза, стабилизацией центральной гемодинамики и сердечного ритма [10]. Однако у части больных на ГД наблюдается недостаточный кардиопротективный эффект эпоэтина, что объясняют поздним назначением эпоэтина и неполной коррекцией анемии. Анаболический эффект длительного лечения эпоэтином важен для профилактики неблагоприятного прогностически синдрома белково-энергетической недостаточности (mal-nutrition), часто встречающегося у диализных больных. Под влиянием эпоэтина улучшается аппетит и усиливается синтез альбумина в печени, а также увеличивается "сухой вес" за счет прироста мышечной массы. Лечение эпоэтином стимулирует рост у детей при уремическом нанизме и уменьшает проявления уремического гипогонадизма у взрослых больных ХПН. При длительном применении эпоэтина отмечается снижение заболеваемости инфекциями. Ликвидация зависимости больных ХПН от гемотрансфузий оказывает существенное влияние на распространенность диализных гепатитов В и С. Повышение резистентности к инфекциям связано также с уменьшением тканевой гипоксии и снижением частоты вторичного гемохроматоза. Вакцинация, антибактериальная и противовирусная терапия более эффективны у больных ХПН, систематически получающих эпоэтин. Показания и противопоказания к лечению эпоэтином Начальная стадия ХПН. Поскольку по мере удлинения срока персистирования анемии увеличивается риск кардиальной смертности, целесообразно начинать лечение эпоэтином при первых проявлениях ХПН с лабораторными признаками анемии. Указанный новый подход (см. рисунок) к назначению эпоэтина базируется на концепции периода лечения почечной анемии (ПЛПА) [10]. Рекомендуется добиваться ранней полной коррекции Hb с целью кардиопротекции - профилактики развития эксцентрической ГЛЖ. Впервые выявленное снижение Hb до 12 г/дл (вертикальная стрелка вниз), развивающееся при ХПН задолго до наступления ее терминальной стадии (ТПН), означает начало ПЛПА и должно расцениваться как показание к назначению эпоэтина. Терминальная стадия ХПГ. У больных, находящихся на заместительной почечной терапии, - эпоэтин назначают после сокращения микрокровопотерь и оптимизации режима ГД (ПАПД). Показания к началу лечения: Hb<11 г/дл (Ht<30%), зависимость от гемотрансфузий, вызванные анемией симптомы поражения миокарда (эксцентрическая ГЛЖ, плохая переносимость физических нагрузок), ЦНС (снижение эффективности умственной деятельности), а также отставание в росте и развитии у детей с ХПН. Лечение эпоэтином противопоказано при неконтролируемой гипертонии, а также при непереносимости препарата. Для диагностики анемии и выявления причин резистентности к эпоэтину должны быть определены: уровень Hb, Ht, число ретикулоцитов, средний объем (MCV), средняя концентрация Hb (МСН) в эритроцитах, средний диаметр эритроцитов, уровень сывороточного ферритина, коэффициент насыщения трансферрина (КНТ=сыв. Fe Х 100/трансферрин Х 1,41), процент гипохромных эритроцитов крови, С-реактивный белок крови (СРБ). При обнаружении повышения СРБ крови (>50 мг/мл) показано обследование больного ХПН с целью диагностики воспалительного процесса (острая инфекция, активность системного заболевания) и последующего противовоспалительного (антибактериального) лечения перед началом терапии эпоэтином. Дефицит железа должен быть корригирован до назначения эпоэтина. При выявлении гипоферритинемии (<100 мкг/л), уменьшения MCV, МСН, среднего диаметра эритроцитов, снижения КНТ (<20%), увеличения концентрации гипохромных эритроцитов (>10%) на 2-3 нед назначаются препараты железа: внутрь (200 мг/сут элементарного железа), а при отсутствии эффекта - внутривенно (100-200 мг/нед во время очередного сеанса гемодиализа). Лечение начинают после нормализации уровня ферритина и увеличения КНТ. При наличии исходной перегрузки железом (повышение уровня ферритина более 800 мкг/л, а КНТ - более 50%, снижение гипохромных эритроцитов <2,5%) лечение эпоэтином начинают без назначения препаратов железа. Целевой Hb, тактика и этапы лечения эпоэтином Опыт применения эпоэтина при ХПН обобщен в Европейских практических рекомендациях [11]. Основным принципом лечения эпоэтином является постепенное достижение целевого Hb (Ht). Целевым называется уровень Hb (Ht), обеспечивающий больному ХПН высокую выживаемость и оптимальный уровень качества жизни при минимальном риске осложнений и побочных эффектов. У ряда больных ХПН целевой Hb достигается при неполной коррекции анемии, так как при дальнейшем повышении уровня Hb (Ht) до его полной нормализации может увеличиться смертность от острого инфаркта миокарда, инсульта, гипертонии, а также возрасти частота тромбоза хронической артериовенозной фистулы [12]. В лечении эпоэтином выделяют коррекционный период (период прироста Hb) и поддерживающий период (период стабилизации целевого Hb). В коррекционный период прирост Hb должен составлять 1,0-1,5 г/дл/нед, а Ht - 0,5-1%/нед. При этом целевой Hb (Ht) обычно достигается через 6-8 нед лечения эпоэтином. После достижения целевого Hb (Ht) наступает поддерживающий период: дозу эпоэтина уменьшают на 20-30% и переходят на индивидуальную поддерживающую терапию. Стабилизация Hb на "целевом" уровне обеспечивается как путем подбора минимальной эффективной дозы эпоэтина, так и за счет коррекции дефицита железа и лечения инфекций. Выбор дозы, способа и кратности введения эпоэтина и препаратов железа Консервативная стадия ХПН Эпоэтин вводят подкожно в дозе 30-60 ЕД/кг 1 раз в нед. При этом необходимо постепенное (за 6-8 нед) достижение целевого Hb (13,5-14 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа обычно поддерживают с помощью перорального приема препаратов железа (фумарат или сульфат железа), назначаемых 3 раза в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. В процессе лечения необходим постоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой КФ и креатинина крови), гипертонией (включая суточное мониторирование), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеет комбинация эпоэтина с гипотензивной терапией, а также с соблюдением малобелковой диеты (0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничением натрия. На хроническом гемодиализе и ПАПД У больных на ГД эпоэтин применяют в дозах 50-100 ЕД/кг 3 раза в нед. Целевой Hb 12,5-13 г/дл (Ht 36-40%) рекомендуется при надежном сосудистом доступе, в отсутствие диабета, гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений. К частичной коррекции анемии - целевому Hb 11,5-12 г/дл (Ht 33-35%), следует стремиться у диализных больных с нестандартной артериовенозной фистулой или синтетическим протезом, трудноконтролируемой гипертонией, выраженной ГЛЖ, тяжелым коронарным или церебральным атеросклерозом, а также у больных диабетической нефропатией. Препараты железа (сахарат железа, отличающийся лучшей переносимостью) вводят внутривенно медленно в течение 2 последних часов сеанса ГД. При выраженной гипоферритинемии (<100 мкг/л) в первые 6-10 нед коррекционного периода лечения эпоэтином сахарат железа вводят в суммарной дозе 1000 мг элементарного железа. Используются разные схемы введения феррум лек: 40 мг 3 раза в нед, 100 мг 3 раза в нед, 100 мг 1 раз в 2 нед. Венофер инъецируют в 0,9% растворе NaCl в течение не менее 15 мин, 5-10 мл препарата (100-200 мг железа) вводят 2-3 раза в нед в зависимости от тяжести анемии. После достижения целевого Hb дозу препаратов железа уменьшают до 30-60 мг/нед. У больных на ПАПД выбор целевого НЬ также определяется индивидуальными особенностями больного ХПН. Однако эпоэтин обычно применяют в дозах, в 2 раза меньших, чем на ГД, и вводят 1 раз в нед. У большинства больных на ГД и ПАПД используется подкожный способ введения эпоэтина. Созданы ручки-патроны (Reco-pen) для дозированного подкожного введения эпоэтина-бета самими больными. Внутривенный способ введения эпоэтина применяют на ГД у детей, а также при болезненности инъекций. У больных на ПАПД с содержанием ферритина менее 100 мкг/л в первые полгода лечения препараты железа вводят внутривенно по 500-1000 мг 1 раз в месяц. Указанную дозу вводят медленно (в течение 3-4 ч). Причины снижения ответа на препараты эпоэтина Признаки снижения эффекта эпоэтина: прирост Hb<1 г/дл/нед (Ht<0,5%/нед). Дефицит железа - самая частая причина снижения ответа на препараты эпоэтина. Достижение и поддержание целевого Hb обеспечивается нормальным балансом железа: ферритин 200- 500 мкг/л, КНТ 30-40%, количество гипохромных эритроцитов менее 2,5%. Если у больного ХПН со сниженным ответом на эпоэтин отсутствуют признаки дефицита железа, необходим поиск других причин сниженного ответа на эпоэтин. Среди них: неадекватный режим хронического гемодиализа (синдром недодиализа), бактериальные инфекции (включая туберкулез), активность системных заболеваний соединительной ткани, хронические кровотечения, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, хроническая интоксикация алюминием, онкологические заболевания (миеломная болезнь), влияние лекарств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов А-II, цитостатики, блокаторы H2-рецепторов, теофиллин, витамин А). Индикатором текущего активного воспалительного процесса является повышение уровня СРБ крови более 50 мг/мл. В том случае, если у больного с резистентностью к эпоэтину не выявляются скрытое желудочно-кишечное кровотечение, повышение уровня СРБ крови, синдром недодиализа, дозу эпоэтина увеличивают на 50%. Побочные эффекты эпоэтина Среди побочных эффектов лечения эпоэтином: гипертония, дефицит железа, гриппоподобный (flu-like) синдром, повышение вязкости крови, болезненность подкожных инъекций, гиперкалиемия, гиперфосфатемия [11]. Гипертония является самым частым дозозависимым осложнением. К факторам риска развития эпоэтин- ассоциированной гипертонии относятся: наличие гипертонии в анамнезе, начало лечения с высоких доз эпоэтина, внутривенный способ введения, быстрая коррекция анемии (еженедельный прирост Hb>2 г/дл, Ht>2%). Гипертония присоединяется в первые недели лечения эпоэтином, может сопровождаться острой энцефалопатией с гипервискозным синдромом, негативно влиять на остаточную функцию почек. Для профилактики усугубления гипертонии у больных ХПН следует начинать лечение с низких доз эпоэтина, вводить его подкожно, мониторировать АД и не допускать высокого прироста Hb, манипулируя дозой эпоэтина. При наличии факторов риска гипертонии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в 1 мес и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы еженедельный прирост Hb был ниже 1 г/дл (соответственно - прирост Ht не более 0,5%). Для коррекции эпоэтин-ассоциированной гипертонии в первую очередь нужно интенсифицировать режим гeмoдиaлизa. Если этого не достаточно, присоединяют антигипертензивные препараты (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ) и антиагреганты (дипиридамол). В случае, если гипотензивная терапия полностью не контролирует дозозависимую гипертонию, доза эпоэтина должна быть снижена еще в коррекционном периоде. При развитии острой энцефалопатии необходима временная отмена эпоэтина. Таким образом, препараты эпоэтина как средство патогенетической заместительной терапии существенно увеличивают выживаемость и повышают качество жизни больных ХПН. Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяется правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Ht), адекватностью контроля за гипертонией, скоростью прироста Hb (Ht) и балансом железа в организме больного.