Predotvrashchenie povtornogo insul'ta vozmozhno (rezul'taty issledovaniya PROGRESS)

Abstract

Артериальная гипертензия (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, с которым сталкиваются врачи практически всех стран мира. "Коварство" повышенного артериального давления (АД) заключается в том, что, не обнаруживая себя клинически, оно приводит к развитию грозных сердечно-сосудистых осложнений - ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта. Тесная прямая связь между уровнем АД и частотой развития инфаркта миокарда и инсульта убедительно показана исследованием, использовавшим метанализ 9 проспективных наблюдений. Основываясь на результатах многочисленных исследований убедительно показана необходимость жесткого контроля АД для заметного снижения сердечно-сосудистых осложнений, и в первую очередь мозгового инсульта. Результаты исследования PROGRESS убедительно показали высокуюэффективность и абсолютную безопасность терапии периндоприлом, в том числе и в сочетании с индапамидом у пациентов, перенесших мозговой инсульт как с повышенным, так и с нормальным АД.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, с которым сталкиваются врачи практически всех стран мира. Не будет преувеличением сказать, что в настоящее время у нас разразилась настоящая эпидемия АГ. Так, по данным Р.Г.Оганова и соавт. (1999), среди женщин старше 18 лет имеют АГ 41,1%, среди мужчин - 39,2%. "Коварство" повышенного артериального давления (АД) заключается в том, что, не обнаруживая себя клинически, оно приводит к развитию грозных сердечно-сосудистых осложнений - ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта. Тесная прямая связь между уровнем АД и частотой развития инфаркта миокарда и инсульта убедительно показана исследованием, использовавшим метанализ 9 проспективных наблюдений (MacMahon и соавт., 1990). Было установлено, что падение диастолического АД на 5 мм рт. ст. или систолического АД на 9 мм рт. ст. снижает риск развития инсульта на 1/3. Такое же снижение АД уменьшает риск возникновения ИБС всего на 20%. Авторами было установлено, что снижения риска инсульта примерно на 50% можно добиться при уменьшении АД на 20/10 мм рт. ст., которое обычно достигается при адекватной антигипертензивной терапии. Таким образом, исследования показывают более тесную связь АГ и инсульта, чем АГ и ИБС. Кроме АГ, к основным факторам риска инсульта относятся мерцательная аритмия, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение, злоупотребление алкоголем. Частота развития мозгового инсульта нарастает с возрастом как у мужчин, так и у женщин. В исследовании Perth Community Stroke было показано, что годовой риск развития инсульта у молодого человека составляет 1 к 3000, в то время как в возрасте от 75 до 84 лет риск равен уже 1 на 45, достигая 1 на 30 в старшем возрасте. У мужчин частота развития инсульта на 30% выше по сравнению с женщинами, но в пожилом возрасте это различие сглаживается. Около 70% всех мозговых инсультов являются первичными и половина их наблюдается у лиц в возрасте 75 лет и старше. Несмотря на то, что частота развития инсульта практически прямо пропорциональна уровню АД, в общей популяции значительно чаще от этого осложнения страдают больные с мягкой АГ (при уровне АД 140/90 - 159/99 мм рт. ст.), число которых значительно больше, чем лиц с умеренной и тяжелой формами болезни. По данным НИИ неврологии, мягкая АГ регистрировалась у 56,6% больных, у которых инсульт развился на фоне повышения АД. Необходимость активного медикаментозного лечения больных с АГ для предотвращения инсульта не вызывает сомнения. Ее доказал не только опыт множества практикующих врачей, но и результаты 17 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность терапии, в общей сложности у 47 653 пациентов с АГ различной степени тяжести (у 26% пациентов уровень диастолического АД превышал 110 мм рт. ст.) со средней продолжительностью наблюдения около 4,9 лет. Из обобщенных данных этих исследований следует, что в группе больных, получавших антигипертензивную терапию, частота возникновения инсульта снизилась на 38%, причем сходное снижение риска развития мозгового инсульта наблюдалось у пациентов с различным уровнем АД (S.MacMahon, 1994). Основываясь на результатах многочисленных исследований, убедительно показавших необходимость жесткого контроля АД для заметного снижения сердечно-сосудистых осложнений, и в первую очередь мозгового инсульта, ВОЗ/МОАГ в 1999 г. приняли следующие уровни целевого АД при лечении больных гипертонией: для лиц молодого и среднего возраста, а также при наличии сахарного диабета - не выше 130/85 мм рт. ст., у пожилых больных гипертонией - не выше 140/90 мм рт. ст. В то время как подходы к первичной профилактике инсульта уже достаточно четко определены, предупреждение повторного развития мозгового инсульта оставалось до последнего времени неразрешенной проблемой. Возможность оценить связь между уровнем АД и риском развития повторного мозгового инсульта у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга представилась относительно недавно, лишь в 1991 г., после завершения исследования UKITA (United Kingdom Transient Ischemic Attack). В исследовании наблюдали 2435 лиц, перенесших преходящее нарушение мозгового кровообращения или "малый" инсульт с различным уровнем АД, составившим в среднем 151/85 мм рт. ст. В этом исследовании, основной целью которого было изучение эффективности аспирина, а не антигипертензивной терапии, в плане предотвращения инсульта и других сосудистых осложнений, была выявлена четкая прямая зависимость между уровнем АД (как систолического, так и диастолического) и риском развития повторного мозгового инсульта. Согласно результатам этого исследования снижение диастолического АД на 5 мм рт. ст., а систолического АД на 12 мм рт. ст. приводит к снижению риска развития инсульта на 34%. Кроме того, не было определено нижнего порогового уровня АД, при достижении которого прекращалось бы снижение риска развития инсульта. Снижение риска развития мозгового инсульта было одинаковым среди больных, получавших аспирин либо плацебо. Более того, характер выявленной зависимости между АД и риском развития повторного мозгового инсульта напоминал характер зависимости, определенной в предыдущих исследованиях между уровнем АД и частотой развития первичного мозгового инсульта. Исследования, посвященные изучению возможности вторичной профилактики инсульта с помощью различных схем гипотензивной терапии, немногочисленны. Более крупных работ всего 4: выполненная Carter, HSCSG (Hypertension - Stroke Cooperative Study), Dutch TIA (Dutch TIA Study) и TEST. В этих исследованиях под наблюдением находились 2742 пациента с цереброваскулярными заболеваниями, АГ или нормальным уровнем АД, средний уровень которого при включении в исследование составил 160/92 мм рт. ст. Средний период наблюдения - 2,6 года. На фоне лечения отмечено снижение диастолического АД на 3-4 мм рт. ст., сопровождавшееся уменьшением частоты развития инсульта на 19%. Эти результаты оказались статистически недостоверными, поэтому их нельзя считать убедительными. Было очевидно, что только крупномасштабное, хорошо спланированное исследование может ответить на вопрос, нужно ли активно лечить пациентов, перенесших инсульт или имеющих признаки цереброваскулярных заболеваний, гипотензивными средствами. Предложение провести такое исследование было сделано в 1993 г. в городе Нара (Япония) на совместном совещании представителей Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертонии. Проекты нескольких спонсоров были рассмотрены, но окончательный выбор был сделан в пользу ингибитора АПФ периндоприла. Решение использовать именно периндоприл для профилактики инсульта у пациентов с цереброваскулярной патологией был неслучайным. Данный препарат обладает целым рядом преимуществ, которые могут быть важными в лечении данной категории пациентов. Во-первых, периндоприл, назначаемый в дозе 4 мг 1 раз в день, снижает АД в течение по крайней мере 24 ч, таким образом при его назначении практически отсутствуют пиковые колебания давления и не отмечается его резкого повышения в утренние часы, наиболее опасные в плане развития сердечно-сосудистых осложнений и в первую очередь мозгового инсульта. Кроме того, при назначении периндоприла риск развития АГ после приема первой дозы минимален. Это было показано в целом ряде исследований. В одном из них сравнивали влияние первого назначения каптоприла в дозе 6,25 мг, эналаприла в дозе 2,5 мг, периндоприла в дозе 2 мг и плацебо на уровень АД. Было показано, что в отличие от каптоприла и эналаприла периндоприл при первом назначении снижает АД так же, как и плацебо (P.MacFayden, 1991). Данная особенность действия периндоприла очень важна, так как выраженная гипотония у гипертоников приводит к развитию тяжелых сердечнососудистых осложнений, основными из которых являются инфаркт миокарда и мозговой инсульт. Еще одно заметное преимущество периндоприла - он не влияет на мозговой кровоток у больных с острым ишемическим инсультом. Это было наглядно показано в работе A.Dyker и соавт. (1997). В исследовании под наблюдением находились 28 пациентов с острым мозговым инсультом (от 48 ч до 7 дней от начала развития) и АГ (систолическое АД 170-250 мм рт. ст., диастолическое АД 95-120 мм рт. ст.). Больным назначали либо периндоприл в дозе 4 мг в сутки, либо плацебо. При определении центрального кровотока с помощью допплеровского метода, которое проводилось перед назначением периндоприла, через 24 ч после его назначения и через 2 нед его постоянного приема, значимых изменений не было выявлено. При этом препарат эффективно снижал как систолическое, так и диастолическое АД: разница с группой плацебо составила 19/11 мм рт. ст. Было показано, что периндоприл обладает протективным эффектом за счет нормализации функциональных и структурных изменений крупных и мелких артерий. Влияние периндоприла в дозе 4 мг на структуру мелких артерий оценивали на основании определения показателя отношения толщины средней оболочки к диаметру просвета сосуда при исследовании образцов биопсийного материала резистивных артерий до лечения и через год приема периндоприла в дозе 4 мг в день или бета-адреноблокатора атенолола. Применение периндоприла приводило к нормализации показателя отношения толщины средней оболочки к диаметру просвета артерии у больных АГ, в то время как назначение атенолола, сопровождавшееся таким же снижением АД, не влияло на толщину средней оболочки артерий (K.Thybo, 1995). В экспериментальных исследованиях было подтверждено положительное влияние периндоприла на структуру мозговых артерий. Исследование проводили на 18 крысах Wistar - Kyoto с нормальным АД и 47 крысах с мозговым инсультом на фоне спонтанной АГ. 16 животных не получали лечение, 18 - получали периндоприл и 13 - пропранолол в течение 3 мес. Проводили измерение АД, внутреннего и наружного диаметра сосудов, а также площади поперечного сечения сосудистой стенки церебральных артериол. Снижение АД было практически одинаковым как при назначении периндоприла, так и при применении пропранолола. Но лишь периндоприл предотвращал развитие гипертрофии и/или уменьшение наружного диаметра сосудов, что подтверждалось наличием достоверно большего наружного диаметра в группе периндоприла - в среднем 103 мкм, чем в группе пропранолола - в среднем 94 мкм (J.Chillon, 1997). Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование PROGRESS Характеристика Активное лечение (n=3051) Плацебо (n=3054) Демографические данные: женщины (%) 30 30 возраст (годы) 64 64 Уровень АД (мм рт. ст.) систолическое 147 147 диастолическое 86 86 больные гипертонией (%) 48 48 Частота цереброваскулярных нарушений в анамнезе (%): геморрагический инсульт 11 11 инсульт неопределенного 4 5 ишемический инсульт 71 71 типа транзиторная ишемическая атака 22 22 Таблица 2. Влияние активного лечения на риск развития инсультов (в %) Уменьшение относительного риска Инсульты 28 В том числе Фатальные и инвалидизирующие 33 Другие 24 Ишемические 24 Геморрагические 50 Инсульты неопределенного типа 18 Таблица 3. Эффективность активного лечения у различных категорий пациентов (в %) Пациенты Уменьшение относительного риска Больные гипертонией 32 Больные с нормальным АД 23 Больные диабетом 33 Лица без диабета 28 Ишемический инсульт в анамнезе 24 Геморрагический инсульт в анамнезе 48 Таблица 4. Влияние активного лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений (в %) Показатель Уменьшение относительного риска Основные сердечно-сосудистые осложнения: 26 сердечно-сосудистая смертность 9 несмертельный инфаркт миокарда 38 несмертельный инсульт 29 Больные гипертонией 31 Больные с нормальным АД 21 Таблица 5. Влияние активной терапии на когнитивную функцию и инвалидность (в %) Нарушения Уменьшение относительного риска Тяжелое нарушение когнитивной функции в связи с повторным инсультом 45 общее 19 Деменция в связи с повторным инсультом 34 общее 12 Нетрудоспособность в связи с повторным инсультом 27 общая 25 Рис. 1. Схема исследования PROGRESS. Рис. 2. Влияние терапии периндоприлом на частоту инсультов. И наконец, периндоприл нормализует эластичность сонных артерий. Это было показано в исследовании, в котором участвовал 41 пациент с АГ, находившийся на лечении гидрохлортиазидом в сочетании с амилоридом или периндоприлом в течение 6 мес. В группе больных, лечившихся периндоприлом, было отмечено достоверное, на 16% большее, чем в группе пациентов, получавших гидрохлортиазид и амилорид, повышение растяжимости стенки сонных артерий (L.Van Bortel, 1995). Исследование PROGRESS (Perindopril protection against Recurrent Stroke Study), основной целью которого было определение влияния гипотензивной терапии ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании или без диуретика индапамида на частоту развития инсульта у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анамнезе началось в 1996 г. и было завершено в 2001 г. Вторичные цели исследования - изучение влияния данной терапии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, деменции и инвалидности. В исследование включали лиц старше 45 лет с неинвалидизирующими заболеваниями сосудов головного мозга (преходящим нарушением мозгового кровообращения, ишемическим, геморрагическим мозговым инсультом или мозговым инсультом неизвестной этиологии) в предшествующие 5 лет. Больных с инсультом в острой фазе не включали в исследование. Одним из условий включения в протокол было отсутствие четких показаний или противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ. Следует подчеркнуть, что наличие АГ не являлось условием включения или невключения в исследование. В то же время пациентов с АД более 180/100 мм рт. ст. не включали в исследование, так как у этой категории пациентов баланс между риском и пользой от антигипертензивной терапии склоняется в сторону пользы. Исследуемые препараты назначали в дополнение к уже имеющейся терапии, в том числе гипотензивной (за исключением ингибиторов АПФ). Если пациенты уже принимали ингибитор АПФ, их не включали в исследование. Исследование PROGRESS по дизайну было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым. Перед рандомизацией все пациенты принимали периндоприл в дозе 2 мг в сутки в течение 2 нед, а затем - в дозе 4 мг опять же в течение 2-недельного срока, чтобы исключить больных, которые плохо переносят терапию или плохо привержены к лечению. Затем пациентов разделяли случайным образом на две группы: получающих либо активную терапию периндоприлом в дозе 4 мг в сутки с/без назначением индапамида в дозе 2,5 мг, либо плацебо этих препаратов (рис. 1). Больным назначали только периндоприл, если больной уже принимал диуретик, имел противопоказания к назначению диуретика или высокий риск развития гипотонии. Исследование PROGRESS проводили в 172 центрах 10 стран: Австралии, Новой Зеландии, Китае, Великобритании, Ирландии, Франции, Бельгии, Италии, Швеции, Японии. Было рандомизировано 6105 больных, из них 3051 находились на активном лечении (из них 60% получали периндоприл в сочетании с индапамидом) и 3054 получали плацебо. Группы не различались по возрасту, соотношению полов, исходному уровню АД, структуре цереброваскулярной патологии (табл. 1). В результате активного лечения уровень систолического АД снизился на 9 мм рт. ст., диастолического АД - на 4 мм рт. ст. по сравнению с группой, получавшей плацебо. При этом снижение АД было сходным в группах гипертоников и нормотоников. Главным результатом данного исследования было значительное снижение относительного риска инсульта в группе, находившейся на лечении периндоприлом±индапамидом - 28%. Различие в частоте инсультов между двумя группами возникало уже на первом году наблюдения, в дальнейшем оно еще больше увеличивалось (рис. 2). Было отмечено достоверное снижение мозговых инсультов всех типов и степени тяжести, но в наибольшей степени снижался риск возникновения геморрагического инсульта - на 50% (табл. 2). Достоверное уменьшение риска развития инсульта было отмечено практически во всех группах пациентов, находившихся на активном лечении: гипертоников и нормотоников, с наличием сахарного диабета и без него, у больных с предшествовавшим геморрагическим и ишемическим инсультом (табл. 3). Активная терапия имела успех у пациентов всех возрастов, этнических групп и полов. Следует отметить, что лечение периндоприлом очень хорошо переносилось пациентами, что выражалось в такой же приверженности к лечению, как в группе плацебо (87% к 88% в группе плацебо). "Вторичной" целью исследования PROGRESS была оценка влияния терапии периндоприлом±индапамидом на основные "сосудистые события", включавшие сердечно- сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Относительный риск "сосудистых событий" на фоне активной терапии заметно снижался на 26%. При этом важно отметить, что у больных гипертонией его снижение было более заметным, чем у больных с нормальным уровнем АД - 31% к 21%. При раздельном анализе "конечных точек" оказалось, что лечение периндоприлом±индапамидом значительно снижало относительный риск развития нефатального инфаркта миокарда - на 38% (табл. 4). Активное лечение достоверно снижало риск развития когнитивных нарушений, деменции и нетрудоспособности, связанных с повторным мозговым инсультом (табл. 5). Таким образом, результаты исследования PROGRESS убедительно показали высокую эффективность и абсолютную безопасность терапии периндоприлом, в том числе и в сочетании с индапамидом у пациентов, перенесших мозговой инсульт как с повышенным, так и с нормальным АД. В настоящее время предполагается детальный анализ этого крупномасштабного проекта, но уже очевидно, что результаты этого исследования значительным образом изменят наш подход к терапии этой категории пациентов.