Antigipertenzivnaya terapiya i progressirovanie pochechnoy nedostatochnosti

Abstract

Экспериментально многократно установлено, что фармакологическое снижение системного АД способствует уменьшению внутриклубочкового давления и замедлению темпов прогрессирования почечной недостаточности. Однако ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обладают несомненным преимуществом по сравнению с препаратами других групп. Исходя из изложенного, интегральным компонентом лечения пациентов с заболеваниями почек является применение ИАПФ с целью контроля АД и замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности. В настоящее время большинство исследователей сходятся во мнении, что даже после достижения необходимого уровня АД необходимо дальнейшее наращивание дозы ИАПФ, если протеинурию не удалось уменьшить на 35-40% от исходного, так как только такой ответ коррелирует со значимым уменьшением внутриклубочковой гипертензии/гиперфильтрации.

Full Text

Согласно VI отчету Объединенного национального комитета США по предотвращению, определению, изучению и лечению повышенного артериального давления - АД (JNC-VI) в Соединенных Штатах за последние 3 десятилетия произошел впечатляющий сдвиг в структуре смертности у лиц с артериальной гипертензией (АГ). Так, на 60% снизилась смертность от инсульта, на 53% - от коронарной патологии. С другой стороны, в настоящее время во всем мире, в первую очередь в развитых странах, происходит драматический рост числа больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). По данным той же JNC-VI, частота развития терминальной почечной недостаточности у больных с АГ возросла на 30%. В США, где почечную заместительную терапию (диализ и/или трансплантация почки) получают практически все нуждающиеся в ней пациенты, число их составляет около 300 тыс. человек (более 800 на 1 млн населения) и эта цифра имеет тенденцию к росту. Среди них 20-25% составляют больные с АГ (вторая по частоте группа после диабетической нефропатии). При этом имеет место отчетливый рост числа лиц пожилого и старческого возраста. По-видимому, справедливо допущение, что в связи с успехами в профилактике кардиальной смертности, возрастает число пациентов с АГ и сахарным диабетом, доживающих до терминальной почечной недостаточности. Рис. 1. АД и почечная экскреция Na. При повышенном потреблении Na в здоровых почках возникает натрийурез при некотором повышении давления в почечной артерии (до 110 мм рт.ст) - B2; при патологии почек для выведения излишнего Na из организма необходимо повышение давления в почечной артерии до высоких цифр и на более продолжительный период времени - А4; при тяжелой патологии для выведения даже нормального количества поступившего Na необходимо существенное повышение давления в почечной артерии - С5. Рис. 2. Схематическое изображение динамики ЭПП, скорости КФ или гидравлического давления в капиллярах клубочка (PGC) в зависимости от почечного перфузионного давления. В норме (изогнутая линия) при перфузионном давлении 75-150 мм рт.ст. показатели почечной гемодинамики стабильны (плато); при нарушении почечной ауторегуляции (прямая жирная линия) - зависимость приобретает линейный характер. Рис. 3. Эффекты А-II. Рис. 4. Показатели АДср, протеинурии, давления в клубочках и степени повреждения клубочков в зависимости от проводимой антигипертензивной терапии (НЭ - нефрэктомия; трехкомпонентная терапия - гидралазин+резерпин+гидрохлортиазид). Рис. 5. АД, суточная потеря белка и скорость прогрессирования ХПН по величине снижения КФ в год (MDRD). Рис. 6. Принципы антигипертензивной терапии при заболеваниях почек. АГ и почки Связь между Брайтовой болезнью и увеличением размеров сердца известна еще с 1830- х годов. АГ - это и причина, и следствие поражения почек. Развитие почечной недостаточности при АГ обусловлено многими механизмами, включая функциональные нарушения вследствие поражения сосудов и гипертонического нефроангиосклероза. АГ не развивается при наличии здоровых почек, способных адекватно реагировать на изменения системного АД и лишенных "нефизиологичных" факторов, влияющих на канальцевый транспорт натрия. В условиях избыточного поступления натрия в организм в здоровых почках развивается натрийурез и тем самым АД быстро нормализуется. Эта закономерность нарушается при заболеваниях почек, что ведет к развитию АГ (рис. 1). С другой стороны, АГ сама по себе является причиной повреждения почек и, когда она возникает как следствие заболевания почек, то, несомненно, становится важнейшим фактором риска развития и прогрессирования почечной недостаточности. Таким образом, возникает порочный круг, приводящий, с одной стороны, к прогрессивному снижению функции почек, с другой - к возникновению сердечно-сосудистых осложнений. Большое число экспериментальных и клинических исследований показало, что прогрессирование почечной недостаточности в большей степени обусловлено вторичными гемодинамическими и метаболическими факторами, нежели активностью первичного патологического процесса. Идентификация этих механизмов, таких как гипертрофия клубочков, развитие в них гипертензии/гиперфильтрации, чрезвычайно важна для предотвращения их возникновения или минимизации их выраженности путем терапевтических вмешательств. Механизмы повреждения почек при АГ многообразны. При хронических заболеваниях почек вследствие нарушения почечной ауторегуляции повышение системного АД сопровождается возрастанием давления в капиллярах клубочков (рис. 2). В условиях внутриклубочковой гипертензии резко нарастает фильтрация белка через базальную мембрану, повреждая эндотелий, вызывая выброс цитокинов и других растворимых медиаторов, приводя в конечном итоге к замещению нормальной почечной ткани фиброзной. Ключевую роль при этом выполняет ангиотензин-II (А-II) - мощнейший прессорный фактор организма. В присутствии А-II усиливаются клеточная пролиферация, воспалительные процессы и накопление мезангиального матрикса (рис. 3). Экспериментально многократно установлено, что фармакологическое снижение системного АД способствует уменьшению внутриклубочкового давления и замедлению темпов прогрессирования почечной недостаточности. Однако ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обладают несомненным преимуществом по сравнению с препаратами других групп (рис. 4). Этот эффект обусловлен снижением индуцированной А-II резистентности отводящей артериолы поченого клубочка. В результате снижения тонуса эфферентной артериолы увеличивается отток крови из клубочка и уменьшается давление в петлях капилляров клубочков независимо от уровня системного АД. Предполагается, что существенное значение имеет образование локального (тканевого) А-II, так как у многих больных с ХПН уровень циркулирующего А-II нормален или даже понижен. Кроме снижения внутриклубочкового давления эффект ИАПФ обусловлен 4 другими факторами: А-II является фактором роста, и ограничение его продукции предотвращает развитие гипертрофии клубочка и соответствующего увеличения радиуса капилляров, при котором возрастает давление на их стенки; А-II и повышенное давление в клубочке стимулируют образование мезангиального матрикса и коллагена в мезангиальных и канальцевых клетках, приводя к усилению процессов фиброзирования клубочков и интерстиция; ИАПФ подавляют выброс цитокинов (хотя окончательно не установлено, обусловлен ли данный эффект снижением внутриклубочкового давления или же прямым действием на А-II); ИАПФ способны восстанавливать нарушенную проницаемость базальной мембраны клубочка, предотвращая накопление макромолекул в мезангиуме и, следовательно, пролиферацию мезангиального матрикса; ИАПФ также подавляют образование альдостерона, которому в последнее время придается существенное значение в прогрессировании почечной недостаточности. Препараты других групп (такие, как гидралазин, диуретики, -блокаторы) менее эффективны в этой ситуации, так как не оказывают влияния на тонус отводящей артериолы. Гидралазин и нифедипин, к тому же, резко снижают тонус приводящей артериолы, тем самым, усугубляя исходно нарушенный уже при почечной недостаточности механизм ауторегуляции (см. рис. 2). В такой ситуации, казалось бы, положительный результат терапии в виде умеренного снижения АД будет приводить к ухудшению почечной гемодинамики и нарастанию внутриклубочкового давления в клубочке. Клубочки, следовательно, оказываются лишенными защиты от переноса системного АД на петли капилляров. Таким образом, при использовании указанных препаратов необходимо снижение давления в почечной артерии до 110 мм рт.ст., что крайне трудно осуществимо у больных с почечной недостаточностю. Кроме того, индуцированная лекарствами вазодилатация может активизировать ренин- ангиотензиновую систему и даже повысить тонус эфферентной артериолы с еще большим увеличением внутриклубочкового давления. В отличие от нифедипина у негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов - верапамила и дилтиазема - сосудорасширяющие свойства не столь выражены и они способны, подобно ИАПФ, снижать тонус отводящей артериолы. Более того, эти препараты потенцируют действие ИАПФ. Превращение ангиотензина I - не единственный путь образования А-II. Последний образуется также при участии катепсина G, эластазы, активатора тканевого плазминогена, химазы. Следовательно, ИАПФ лишь частично подавляют образование А-II. Вещества, способные селективно ингибировать действия А-II, могли бы полностью блокировать ренин-ангиотензиновую систему. Кроме того, они должны быть лишены побочных эффектов ИАПФ - кашля и ангионевротического отека. К настоящему моменту разработаны два класса препаратов, способных потенциально выполнить данную задачу: ингибиторы ренина и антагонисты А-II рецепторов. С продвижением первых возникли проблемы, связанные с их биодоступностью. Второй класс препаратов успешно внедряется в клиническую практику. Однако до последнего времени не было репрезентативных клинических исследований, доказывающих эффективность данной группы препаратов в замедлении прогрессирования заболеваний почек. Лишь совсем недавно были опубликованы результаты крупных клинических испытаний больных с диабетом типа 2: IRMA2 (Irbesartan, BMS) при микроальбуминурии; IDNT (Irbesartan, BMS) и RENAAL (Losartan, MSD) при диабетической нефропатии. По результатам IRMA2 установлено замедление на 70% прогрессирования микроальбуминурии до развернутой диабетической нефропатии (данный эффект не зависел от снижения АД). При диабетической нефропатии (IDNT, RENAAL) существенно снижается риск развития терминальной почечной недостаточности. Отмечалось также значительное сокращение кардиальных осложнений. АГ, протеинурия и прогрессирование заболеваний почек Экспериментально установлено, что у животных со структурными повреждениями базальной мембраны уровень протеинурии прямо коррелирует с давлением в клубочке. При этом ИАПФ способны уменьшать протеинурию на 35-40% за счет снижения внутриклубочкового давления. Данный эффект наиболее выражен при низкосолевой диете и в сочетании с диуретиками, так как относительная гиповолемия вызывает большую зависимость почечной микроциркуляции от А-II. В крупнейшем клиническом исследовании Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) изучалась связь между выраженностью протеинурии, уровнем АД и темпами снижения клубочковой фильтрации (КФ) (рис. 5). Пациенты были разделены на 2 группы: группа А, где среднее АД (АДср) поддерживалось на уровне 107-113 мм рт.ст. и группа В - с АДср от 92 до 98 мм рт.ст. Больных с инсулинзависимым сахарным диабетом исключали из исследования. Оценивали скорость снижения КФ и изменения величины протеинурии. В обеих группах достижение более низких цифр АДср давало лучшие результаты у лиц с более высокой протеинурией. Темпы снижения КФ были выше у лиц с высокими цифрами АДср, и эта зависимость оказалась существенно выше при большей выраженности протеинурии (см. рис. 5). Примечательно, что в обеих группах низкие цифры АД сопровождались снижением протеинурии в течение 4 мес от начала рандомизации. Это указывает на роль протеинурии как независимого предиктора прогрессирования почечного заболевания. Основные выводы исследования следующие: для пациентов с суточной протеинурией более 1 г необходимо поддержание АДср на уровне менее 92 мм рт.ст. (примерно 125/75). При протеинурии в пределах 0,25-1 г в сутки АДср может быть на уровне менее 98 мм рт.ст (около 130/80). Антипротеинурический эффект ИАПФ несомненен при диабетической нефропатии и доказан многократно экспериментально и клинически. И это сопровождается существенным замедлением темпов прогрессирования ХПН. Более поздние исследования показали, что ИАПФ эффективны и при недиабетических заболеваниях почек. Большинство других гипотензивых препаратов не способны оказывать антипротеинурический эффект, сопоставимый с ИАПФ. Исключение составляют негидропиридиновые кальциевые блокаторы: дилтиазем и верапамил, которые уменьшают протеинурию почти в той же степени, что и ИАПФ, по крайней мере при диабетической нефропатии. Более того, верапамил потенцирует антипротеинурическое действие ИАПФ. Возвращаясь к механизмам уменьшения протеинурии, следует обратить внимание на то, что экскреция белка снижается постепенно, в течение недель, а то и месяцев, в то время как гемодинамический эффект ИАПФ наступает быстро. Введение А-II в острых фармакологических пробах не вызывает нарастания протеинурии, несмотря на повышение тонуса почечных и периферических сосудов, что указывает на существование других механизмов. В первую очередь речь идет об упомянутом выше улучшении проницаемости базальной мембраны, препятствующей проникновению макромолекул в мезангиальное пространство. Другой, не менее интересный феномен заключается в том, что у пациентов с DD (deletion/deletion) полиморфизмом гена АПФ наблюдается более выраженная протеинурия и большая вероятность прогрессирования почечной недостаточности. В то же время у таких лиц отмечается более благоприятный ответ на терапию ИАПФ (в том числе антипротеинурический), по сравнению с лицами с ID (insertion/deletion) или II (insertion/ insertion) полиморфизмом гена. Тем не менее в одном из таких исследований было показано, что рамиприл оказывает одинаковый ренопротективный эффект при любом генотипе у женщин. Высказывается предположение, что препарат реализует свое действие в большей степени на тканевом уровне. Принципы антигипертензивной терапии при заболеваниях почек Исходя из изложенного, интегральным компонентом лечения пациентов с заболеваниями почек является применение ИАПФ с целью контроля АД и замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности (рис. 6). У лиц с суточной протеинурией в пределах 1-2 г оптимальным диастолическим давлением должно быть 80 мм рт.ст. (АДср 98 мм рт.ст. при отсутствии систолической гипертензии). У пациентов с суточной протеинурией более 2-3 г необходимо поддержание АДср на уровне 92 мм рт.ст. (диастолическое АД 75 мм рт.ст и нормальное ситолическое давление). Часто возникающий вопрос о возможности применения блокаторов А-II рецепторов пока не имеет окончательного ответа, так как до конца не установлена роль кининов в механизме действия ИАПФ. Но тем не менее, учитывая данные экспериментальных исследований и достоверное уменьшение протеинурии у людей, замена ими ИАПФ в случае возникновения ятрогенных осложнений (кашель, отек) вполне правомочна. По нашим наблюдениям, комбинация ИАПФ с блокаторами А-II-рецепторов приводит к кумулятивному антипротеинурическому эффекту. Другие гипотензивные препараты могут быть присоединены для достижения необходимого уровня АД. При диабетической нефропатии предпочтение должно быть отдано верапамилу и дилтиазему, обладающим выраженным антипротеинурически эффектом. Применение диуретиков также может усилить антипротеинурический эффект ИАПФ среди пациентов с неадекватным уменьшением протеинурии вследствие несоблюдения ими малосолевой диеты. В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время большинство исследователей сходятся во мнении, что даже после достижения необходимого уровня АД необходимо дальнейшее наращивание дозы ИАПФ, если протеинурию не удалось уменьшить на 35-40% от исходного, так как только такой ответ коррелирует со значимым уменьшением внутриклубочковой гипертензии/гиперфильтрации.