Sakharnyy diabet i ishemicheskaya bolezn' serdtsa: nerazgadannaya tayna sul'fanilamidov

Full Text

Стремительный рост числа больных сахарным диабетом, преобладание среди них пациентов с заболеванием типа 2, большинство из которых погибает от сердечно- сосудистых осложнений, - все это превращает проблему коронарного атеросклероза у больных диабетом в одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения (И.И.Дедов, 1998; ADA, 1999). Ожидается, что в ближайшем будущем сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета будет встречаться значительно чаще, чем в настоящее время. Этому способствуют многие факторы: рост числа пожилых людей в индустриально развитых обществах с их высоким риском развития сахарного диабета и ИБС; увеличение продолжительности жизни больных сахарным диабетом типа 1, у которых риск развития ИБС возрастает с каждым дополнительным годом жизни; рост доли женского населения, среди которого сочетание сахарного диабета и ИБС встречается особенно часто; изменение среди населения развитых стран процентного содержания выходцев из Азии, особенно склонных к развитию сахарного диабета, и внедрение в медицинскую практику новых, более чувствительных критериев диагностики сахарного диабета, которые приведут к большей выявляемости этого заболевания. Все эти факторы приведут к абсолютному увеличению числа больных, которым потребуются медицинские вмешательства для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета (ADA, 1999). При стенокардии и инфаркте миокарда смертность больных сахарным диабетом типа 2 в 2-4 раза превышает соответствующий показатель у лиц общей популяции. Особенно часто летальный исход наступает при явлениях застойной сердечной недостаточности. Не менее 35-75% сосудистых осложнений при сахарном диабете провоцируется присоединением артериальной гипертонии. В настоящее время известно, что борьба с артериальной гипертонией является одним из наиболее эффективных средств снижения осложнений ИБС у больных сахарным диабетом. Агрессивное течение клинически манифестированной ИБС у больных сахарным диабетом заставляет с особым вниманием относится к возможностям первичной профилактики ИБС, к попыткам предотвратить или по крайней мере задержать ее развитие. Особое значение при этом приобретает борьба с факторами, определяющими риск развития ИБС у больных сахарным диабетом типа 2. При одном и том же количестве традиционных факторов риска смертность от ИБС у больных сахарным диабетом значительно выше. Большое значение в развитии раннего коронарного склероза имеют специфические нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2, которые носят название "диабетической дислипидемии". Атерогенное действие дислипидемии драматически усиливается при присоединении диабетических нарушений углеводного обмена. Влияние повышения уровня глюкозы в крови на риск развития ИБС обнаружено во многих проспективных исследованиях. Их результаты показали, что у лиц с высоким уровнем тощаковой и постнагрузочной глюкозы отмечается достоверно более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (Fuller и соавт., 1983; Balkou и соавт., Butler и соавт., 1985). Убедительные эпидемиологические данные свидетельствуют о существовании достоверной связи между уровнем гликозилированного гемоглобина Alc и риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Kuusisto и соавт., 1994; Klien и соавт., 1995). При увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1% риск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает на 10% (E.Barret-Connor, 1997). Длительное наблюдение за влиянием интенсивной антидиабетической терапии на частоту развития сосудистых осложнений у больных диабетом типа 2 привело исследователей Великобритании к заключению, что ни один из способов коррекции углеводного обмена (инсулин, сульфаниламиды или бигуаниды) не обладает достоверным преимуществом перед другими. При их адекватном использовании частота возникновения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 снижалась в среднем на 16%, p=0,052 (UKPDS, 1998). Ни при одном из видов лечения не наблюдалось ухудшения сердечно-сосудистого прогноза. Это заключение исследователей относится и к применению препаратов сульфанилмочевины, относительно сердечно-сосудистых эффектов которых мнения предыдущих исследователей были весьма неоднозначны. В то же время эту группу препаратов получают не менее 50% всех больных сахарным диабетом типа 2, принимающих пероральные гипогликемические средства. Поэтому ответ на вопрос об их воздействии на сердечно-сосудистый прогноз больных диабетом влечет за собой огромные медицинские и социально-экономические последствия. Безопасность применения сульфаниламидов у больных сахарным диабетом стала обсуждаться с начала 1970-x годов, после публикации результатов исследования, проведенного в 12 университетских центрах США (UGDP) и посвященного оценке эффективности пероральных гипогликемических средств в предотвращении сосудистых осложнений сахарного диабета Целью исследования, которое продолжалось с 1961 по 1969 г., являлась оценка возможного влияния сахароснижающей терапии инсулином и таблетированными препаратами на сосудистые осложнения при лечении сахарного диабета типа 2. В исследование вошли 823 пациента, которые были распределены по четырем группам: плацебо (монодиетотерапия); толбутамид (препарат сульфанилмочевины) в дозе 1,5 г в сутки+диета; традиционная инсулинотерапия (10-16 ед. в сутки)+диета; интенсифицированная инсулинотерапия+диета. Пациенты находились под наблюдением в среднем 5,5 лет (от 3 до 8 лет). Исследователи обнаружили, что через 5-8 лет применения толбутамида у больных увеличилась смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с теми, кто лечился только диетой. При этом кривые общей смертности у лиц, леченных толбутамидом и получавших плацебо, неблагоприятно отличались друг от друга, хотя эти различия и не достигали статистической значимости. Не было найдено каких-либо достоверных различий между группами в отношении нефатальных осложнений диабета. Группы не различались по общему количеству инфарктов миокарда. Однако в группе пациентов, принимавших толбутамид, отмечена более высокая смертность в результате инфаркта миокарда, чем в группе больных, получавших плацебо (50 и 18% соответственно). Было признано не этичным продолжать в этих условиях дальнейшее исследование, оно было прекращено комитетом наблюдателей. Преждевременное окончание работы не дало возможности сделать однозначный вывод об увеличении общей смертности при приеме толбутамида. В 1975 г. Международный комитет по оценке биометрических аспектов контролируемых исследований сахароснижающих препаратов, проверяя истинность выводов UGPD, прибег к методу статистической корректировки различий, исходно имевшихся в сравниваемых группах. Заключение Комитета тем не менее совпало с выводами UGPD о том, что использование толбутамида влечет за собой увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Обнаружилось также, что количество сердечно-сосудистых смертей было наибольшим среди тех пациентов, которые точно и сознательно придерживались предписанного лечения. Результаты нескольких других ретроспективных исследований обнаружили отчетливо негативное или возможно негативное влияние и других средств сульфанилмочевины на сердечно-сосудистый прогноз больных сахарным диабетом (A.Harriwer, B.Clarke, 1976; N.Soler и соавт., 1975; G.Ulvenstam и соавт., 1985). До сих пор на упаковочных вкладышах всех препаратов сульфанилмочевины печатается предостережение о возможном повышении риска смерти от сердечно- сосудистых заболеваний при их применении (R.Engler, D.Yellon, 1996). Возможные причины влияния препаратов сульфанилмочевины на сердечно- сосудистый прогноз больных диабетом стали прояснятся в начале 90-х годов. Сахароснижающие свойства препаратов сульфанилмочевины связаны с тем, что они блокируют калиевые, АТФ-зависимые каналы в мембране бета-клеток поджелудочной железы, угнетая поступление калия в клетку. Угнетение калиевых АТФ-каналов вызывает деполяризацию мембраны и приток кальция через вольтаж-зависимые каналы в мембране бета-клетки. Кальций, связываясь с кальмодулином и действуя как второй посредник, запускает выход инсулина из бета-клетки (A.Boyd и соавт., 1996). АТФ-зависимые калиевые каналы были открыты в 1983 г., тогда же было обнаружено свойство препаратов сульфанилмочевины по их блокированию (F.Aschcroft, F.Gribble, 1999). Эти каналы были обнаружены во многих тканях организма, включая сердце и сосуды. Как оказалось, эти каналы играют значительную роль в физиологии сердечно-сосудистой системы. Обнаружено, что активизация, открытие этих каналов в миокарде предохраняет сердечную мышцу от развития некроза при повторных ишемических атаках (D.Escande, I.Cavero, 1992) и уменьшает негативные последствия стенокардии (J.Frampton, и соавт., 1992; H.Purcell, K.Fox, 1993). В гладкомышечных клетках сосудов открытие АТФ- зависимых калиевых каналов снижает сосудистый тонус. Активация этих каналов ведет к увеличению коронарного кровотока (G.Gross, 1991), уменьшает пред- и постнагрузку и увеличивает сердечный индекс, способствуя ликвидации недостаточности кровообращения (A.Baumbach и соавт., 1995; N.Galie, 1990).] При активации АТФ- зависимых калиевых каналов наблюдается снижение системного артериального давления (R.Buoninconti и соавт., 1993). В 1986 г. был описан феномен метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии (C.Murry и соавт., 1986). Этот феномен, названный термином "прекондиционирование", представляет собой защитный механизм метаболической адаптации миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих приступов. Через несколько лет стало ясно, что ключевым моментом в метаболической адаптации миокарда к ишемии является активация АТФ-зависимых калиевых каналов (C.Nichols, W.Leberer, 1991). Исследования последних лет установили, что АТФ-зависимые калиевые каналы состоят из четырех комплексов, каждый из которых состоит из двух различных белковых субъединиц. Одна субъединица формирует поры (Kir6,2), вторая является регуляторной, обладающей способностью связываться с препаратами сульфанилмочевины (SUR) (I.Clement и соавт., 1997; S.Tucker и соавт., 1997). АТФ-зависимые калиевые каналы в различных тканях имеют обычно одинаковые субъединицы Kir6.2 и различные типы субъединиц SUR. Калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы состоят из Kir6.2 и SUR1, каналы в миоцитах - из Kir6.2 и SUR2A, каналы в гладкомышечных клетках сосудов - из Kir6.2 и SUR2B (F.Ashcroft, F.Gribble, 1999). Все препараты сульфанилмочевины обладают способностью связываться с SUR1- субединицей бета-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые препараты сульфанилмочевины могут связываться также и с SUR2-субъединицами сердечно- сосудистой системы. К таким препаратам относится и глибенкламид - "золотой стандарт" препаратов сульфанилмочевины (A.Ashcroft, F.Gribble, 1999). Благодаря своему строению глибенкламид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в миокарде, что заставляет опасаться его потенциально неблагоприятного воздействия на процессы метаболической адаптации миокарда к ишемии. Экспериментальные исследования подтвердили, что прием этого препарата снижает метаболические возможности ограничения зоны инфаркта миокарда (C.Toombs, 1993; G.Gross и соавт., 1992). Обнаружено, что высокие дозы глибенкламида, введенные интракоронарно, могут снижать коронарный кровоток (Y.Immamura и соавт., 1992). Однако достоверное уменьшение возможностей миокарда к метаболической адаптации к ишемии под действием глибенкламида (J.Auchampach и соавт., 1992) в большей степени связано с его воздействием на калиевые каналы миокарда, чем со снижением компенсаторного коллатерального кровообращения (G.Gross и соавт., 1992; R.Schulz и соавт., 1993). Клинически значимыми представляются данные о том, что при внутривенном или внутрикоронарном введении глибенкламида провоцируемая ишемия миокарда не находит адекватного отражения на ЭКГ (I.Kubota и соавт., 1993; T.Kondo и соавт., 1996). Обнаружены и благоприятные эффекты глибенкламида в отношении сердечно- сосудистой системы. Глибенкламид оказывает антиаритмическое действие, способствуя снижению внезапной смерти. Антиаритмический эффект глибенкламида хорошо объясняется блокированием калиевых каналов миокарда, препятствующим укорочению потенциала действия в миокардиальной клетке, возникающего при открытых калиевых каналах (A.Lomuscio и соавт., 1994; P.Kantor и соавт., 1990; G.Billman, 1993). Концепция о том, что современные препараты сульфанилмочевины могут быть потенциально опасны, подтверждается данными, основанными на сравнении отдаленных результатов коронарного шунтирования и чрескожной коронарной ангиопластики у больных сахарным диабетом (J.O'Keefe и соавт., 1998; BARI, 1996). В этих исследованиях выживаемость больных после шунтирования была выше, чем после ангиопластики. Особенно отчетливо неблагоприятный эффект ангиопластики был заметен в группе лиц, леченных препаратами сульфанилмочевины. Фактически двумя важнейшими факторами, независимо связанными с плохим исходом ангиопластики, были неполноценная реваскуляризация миокарда и прием препаратов сульфанилмочевины. Во время проведения исследования UGDP (1970) не было ничего известно о АТФ- зависимых калиевых каналах ни в бета-клетках поджелудочной железы, ни в клетках миокарда и сосудов. Открытие существования этих каналов (A.Noma, 1983), выяснение их роли в гипогликемическом эффекте препаратов сульфанилмочевины и появление представлений о значении этих каналов в механизмах метаболической адаптации миокарда к ишемии - все это вновь подхлестнуло интерес к данным UGPD. Теперь эти результаты не кажутся случайными, относящимися только к одному толбутамиду. Это заставляет проводить поиск наиболее "безопасных" сульфаниламидов. Интенсивные работы привели к тому, что теперь врачи располагают препаратами сульфанилмочевины, избирательно связывающимися с АТФ-зависимыми каналами бета-клеток поджелудочной железы и не влияющими на активность подобных каналов в клетках миокарда. В первую очередь к таким препаратам относится гликлазид. Уже сейчас показано, что препарат оказывает благоприятное воздействие на многие факторы, связанные с риском развития и смерти от ИБС. Гликлазид в отличие от глибенкламида снижает агрегацию тромбоцитов (P.Jennings и соавт., 1992), повышает активность тканевого активатора плазминогена и прекаликреина (J.Gram и соавт., 1989), препятствуя повышенному тромбообразованию у больных сахарным диабетом. Снижение под его влиянием окислительного стресса (P.Jennings и соавт., 1992), уменьшение выработки молекул адгезии, уменьшение выработки проатерогенного -фактора некроза опухоли (A.Desfais и соавт., 1998) - все это способствует стабилизации атерогенных "бляшек-убийц" в сосудистой стенке и снижает риск развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения у больных сахарным диабетом. Недавно опубликованные данные проспективного изучения диабета (UKPDS 33, 1998) в Великобритании безусловно, уменьшили опасения относительно возможных нежелательных эффектов используемых в практике препаратов сульфанилмочевины. В нем не было обнаружено различий в результатах лечения при применении инсулина, сульфаниламидов или бигуанидов. Однако небольшое количество зафиксированных макрососудистых осложнений и весьма умеренное снижение уровня гликозилированного гемоглобина ограничивало реальные возможности обнаружения различий при отдельных видах лечения. В то же время выявить влияние различных видов лечения можно в первую очередь у больных с клинически манифестированной ИБС (G.Wikstrom и соавт., 1999). Возможной причиной того, что UKPDS не выявило негативного воздействия производных сульфанилмочевины на сердечно-сосудистую систему, явилось то, что соматически тяжелые и пожилые пациенты не были включены в данное исследование. Кроме того, необходимо отметить, что раздельного анализа влияния глибенкламида на больных с ИБС и без ИБС проведено не было. Ответ на вопрос о роли препаратов сульфанилмочевины в профилактике макро- и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2, как ожидается, будет получен в результате проведения исследования ADVANCE, которое окончится в 2004- 2005 гг. Это исследование охватит 10 000 больных сахарным диабетом, которые будут подвергнуты интенсивному лечению гликлазидом и интенсивной гипотензивной терапии. Исследование продлится в среднем 4,5 года, его результаты внесут значительный вклад в последующую клиническую практику диабетологов и кардиологов. На основе сегодняшних знаний можно считать, что производные сульфанилмочевины могут свободно использоваться в лечении больных сахарным диабетом типа 2, не вызывая серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. (Б.У.Освольд и соавт., 2000). Имеются обоснованные данные о том, что у лиц с наличием ИБС, особенно при ее осложненном течении, предпочтительнее применять препараты сульфанилмочевины с минимальными кардиальными эффектами.

About the authors

A. A Aleksandrov

References

Supplementary files