Problemy etiotropnoy terapii vnebol'nichnykh infektsiy dykhatel'nykh putey

Abstract

Внебольничные инфекции дыхательных путей (ИДП) встречаются в повседневной практике врачей большинства специальностей и являются наиболее частым показанием для назначения антибактериальной терапии. Несмотря на очевидность и простоту теоретических рекомендаций по назначению антибактериальной терапии, их реализация на практике связана со значительными трудностями. Предлагаемая работа посвящена рассмотрению двух проблем: новых подходов к сравнительной оценке и прогнозированию клинической эффективности антибиотиков, а также современных тенденций в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей ИДП и клинической значимости этого явления.

Full Text

Внебольничные инфекции дыхательных путей (ИДП) встречаются в повседневной практике врачей большинства специальностей и являются наиболее частым показанием для назначения антибактериальной терапии. Исходя из общих принципов антибактериальной терапии, выбор антибиотиков для лечения ИДП должен основываться на учете следующих факторов: уровень природной активности антибиотиков в отношении наиболее вероятных возбудителей и распространение среди них приобретенной устойчивости; фармакокинетические, фармакодинамические и токсикологические свойства препаратов; наличие у антибиотиков подтвержденной клинической эффективности; стоимость лечения; возможное влияние широкого применения антибиотика на распространение резистентности. Несмотря на очевидность и простоту теоретических рекомендаций, их реализация на практике связана со значительными трудностями. Периодическое поступление на рынок новых препаратов, недостаточно четкие формулировки показаний для назначения отдельных антибиотиков в некоторых руководствах и инструкциях, меняющиеся представления об этиологии инфекций и механизмах действия антибиотиков, а также распространение антибиотикорезистентности среди патогенов затрудняют выбор адекватного препарата. Предлагаемая работа посвящена рассмотрению двух проблем: новых подходов к сравнительной оценке и прогнозированию клинической эффективности антибиотиков, а также современных тенденций в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей ИДП и клинической значимости этого явления. Сравнительная оценка и прогнозирование клинической эффективности антибиотиков Современные представления об этиологии основных нозологических форм ИДП суммированы в табл. 1. Суммируя данные по этиологии ИДП, можно определить ведущие патогены, на которые должна быть направлена этиотропная терапия отдельных нозологических форм. Четыре из ведущих патогенов являются типичными бактериями (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), два относятся к "атипичным" микроорганизмам (Mycoplasma pneumomae, Chlamydia pneumoniae). М.pneumoniae относится к мембранотропным патогенам, паразитирующим на цитоплазматической мембране клеток эпителия дыхательных путей, C.pneumoniae - к облигатным внутриклеточным патогенам, культивирование этого микроорганизма на искусственных питательных средах невозможно. Основными группами антибиотиков, которые используются для лечения ИДП, вызываемых перечисленными возбудителями, являются бета-лактамы, макролиды и фторированные хинолоны. Практическое значение таких препаратов, как тетрациклины и ко-тримоксазол, постепенно уменьшается. Задачей настоящей работы является рассмотрение проблем антибактериальной терапии инфекций, вызываемых типичными бактериями, поскольку эти заболевания являются наиболее тяжелыми. Следует подчеркнуть, что при всех внебольничных ИДП ведущим патогеном является S.pneumoniae. В этом плане определенный интерес представляют данные исследования материала, полученного путем трансторакальной аспирации у пациентов с пневмонией неизвестной этиологии (отрицательные результаты традиционных методов исследования). Пневмококковая этиология была установлена у 65% таких пациентов, что подтверждает ведущую роль S.pneumoniae в этиологии пневмоний [1]. Традиционно изучение сравнительной характеристики и прогнозирование клинической эффективности антибиотиков включают ряд этапов: последовательная оценка микробиологической активности препаратов in vitro, их эффективности in vivo при экспериментальных инфекциях, изучение фармакокинетики в эксперименте и у добровольцев, а также последовательное проведение нескольких фаз клинических испытаний. Последний этап (клинические испытания) является наиболее важным. Практически все антибиотики, применяемые в настоящее время, прошли жесткий отбор, и их клиническая эффективность является твердо доказанной. Однако получаемые в ходе таких исследований результаты во многих случаях не позволяют ответить на крайне важный для практики вопрос: "Какой из препаратов будет наиболее эффективен в клинике?" Результатом большинства сравнительных рандомизированных клинических испытаний с двойным слепым контролем, как правило, является подтверждение наличия у нового препарата клинической эффективности, равной эффективности эталонного средства. Есть все основания утверждать, что клинические испытания, проводимые по существующим стандартам, обладают недостаточной разрешающей способностью. Для получения статистически достоверных различий в эффективности сравниваемых препаратов необходимы группы пациентов, включающие несколько сотен человек. Организация таких испытаний практически невозможна из-за крайне высокой стоимости и длительности проведения. Особо сложной является оценка сравнительной эффективности антибиотиков при инфекционных болезнях, склонных к спонтанному разрешению, без терапевтических воздействий. Именно к таким относятся легкие и среднетяжелые ИДП. При остром синусите, как свидетельствуют результаты метанализа данных 27 клинических испытаний антибиотиков, клиническая симптоматика исчезает без лечения в 69% случаев. При этом ни в одном из исследований не было выявлено преимуществ современных антибиотиков (цефалоспоринов, макролидов, хинолонов) перед амоксициллином или ко-тримоксазолом [2]. При остром среднем отите спонтанное выздоровление наблюдают также достаточно часто (в 60-80% случаев) [3]. Осознание перечисленных фактов потребовало проведения более детальных экспериментальных и клинических исследований, направленных на выявление тонких различий в эффективности антибиотиков. Поскольку критерий клинической эффективности (исчезновение симптомов) при легких и среднетяжелых ИДП, как уже было отмечено, недостаточно информативен, основное внимание уделялось оценке бактериологической эффективности лечения - элиминации возбудителя из очага инфекции. Перед рассмотрением результатов этих исследований необходимо определить некоторые термины. Фармакокинетика препарата - комплекс параметров, характеризующих всасывание, распределение и выведение препарата из организма. Перечисленные процессы определяют динамику концентраций препарата в плазме крови, других тканях и жидкостях организма. Фармакодинамика препарата - комплекс параметров, характеризующих динамику и выраженность антибактериального эффекта препарата в отношении возбудителя в очаге инфекции (скорость отмирания или торможения пролиферации возбудителя). Начало исследованиям в области фармакодинамики антибиотиков было положено в конце 40-х - начале 50-х годов. работами Eagle, экспериментально обосновавшего оптимальные режимы дозирования пенициллина [Д-1]. Затем, до конца 70-х годов исследования в этом направлении практически не проводились, после чего интерес к фармакодинамике вновь возрос, и к настоящему времени этот раздел химиотерапии является одним из наиболее бурно развивающихся. Практически наиболее важным результатом было выявление фармакокинетических параметров, достоверно предсказывающих бактериологическую эффективность (эрадикацию возбудителя более чем в 80% случаев) этиотропной терапии. Для антибиотиков разных групп эти параметры оказались различными. Бета-лактамы и макролиды (кроме азитромицина) Концентрация антибиотика в очаге инфекции должна превышать его МПК в отношении возбудителя в течение более 40% времени от интервала между введениями препарата (Т>МПК). Азитромицин и фторхинолоны Отношение площади под фармакокинетической кривой (area under the curve - AUC) к величине МПК должно быть больше 25 (AUC/МПК). Для фторхинолонов при тяжелых инфекциях это значение должно превышать 125. Несколько меньшую прогностическую ценность представляет отношение максимальной концентрации в сыворотке крови к МПК. Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях [4]. Выявление параметров, предсказывающих клиническую эффективность антибиотиков, позволило пересмотреть некоторые общепринятые критерии чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам и предложить фармакодинамически обоснованные. Для определения критериев чувствительности к бета-лактамным и макролидным антибиотикам предлагается на основании данных фармакокинетики рассчитывать концентрацию, которая сохраняется в сыворотке крови более чем в течение 40% времени от интервала дозирования. Рассчитанную концентрацию предлагается принимать за критерий чувствительности микроорганизмов. Для фторхинолонов и азитромицина предлагается делить величину AUC на 25, полученное значение принимается за критерий чувствительности. Описанные представления позволили по-новому подойти к выбору антибиотиков для лечения ИДП и оценить данные о распространении антибиотикорезистентности. Современные тенденции распространения антибиотикоустойчивости возбудителей ИДП S.pyogenes. Высоким уровнем активности в отношении S.pyogenes и подтвержденной клинической эффективностью обладают: бета-лактамы, макролидные и линкозамидные антибиотики. Активность фторхинолонов в отношении S.pyogenes варьирует от незначительной и клинически не подтвержденной у "старых" препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин) до высокой у "новых" (спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин), однако клиническая эффективность последних при стрептококковых фарингитах изучена недостаточно. Ко-тримоксазол и тетрациклины проявляют в отношении S.pyogenes активность in vitro, однако их клиническая эффективность при стрептококковом фарингите недостаточна. Аминогликозиды лишены значимой антистрептококковой активности. В настоящее время основу этиотропной терапии стрептококковых фарингитов составляют бета-лактамные антибиотики: феноксиметилпенициллин, бензатинпенициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, оральные цефалоспорины. Несмотря на отсутствие у S.pyogenes приобретенной устойчивости к бета-лактамам, некоторые авторы сообщают о высокой частоте неудач (до 30%) при лечении тонзиллофарингитов этими антибиотиками [5, б]. В качестве возможных причин обычно называют следующие [7, 8]: наличие в тканях миндалин микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы и разрушающих природные и аминопенициллины; толерантность S.pyogenes к пенициллину (под толерантностью понимают чувствительность микроорганизма к ингибирующему действию препарата, но устойчивость к бактерицидному); реинфекция после выздоровления; недостаточная исполнительность пациентов в процессе терапии. Предполагается также, что определенную роль в неудачах лечения стрептококковых фарингитов бета-лактамами играет внутриклеточная локализация микроорганизмов, поскольку эти антибиотики не способны эффективно проникать внутрь клеток макроорганизма. Проникновению микроорганизмов в клетки эпителия миндалин и персистенции способствует наличие у некоторых штаммов стрептококков фибронектинсвязывающих белков. Сравнительно недавно было показано, что фибронектинсвязывающие белки продуцировали 92% штаммов S.pyogenes, выделенных от носителей, и только 30% штаммов успешно элиминированных в процессе лечения [9]. Если для бета-лактамов проблемы резистентности S.pyogenes не существует, то для макролидов и линкозамидов такая проблема является весьма актуальной. Известны два механизма устойчивости стрептококков к макролидным антибиотикам. При устойчивости стрептококков, опосредованной метилированием участка связывания антибиотиков с рибосомами, наблюдают полную перекрестную резистентность между всеми макролидами, линкозамидами и стрептограмином В (MLSB-фенотип). Вторым механизмом является активное выведение антибиотиков из бактериальной клетки (efflux). В последнем случае наблюдают устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при сохранении чувствительности к 16-членным и линкозамидам (М-фенотип). Частота устойчивости к макролидам варьирует в различных географических регионах. Ее распространение непосредственным образом связано с частотой применения этих антибиотиков. В Японии в 70-80-х годах наблюдали выраженное снижение частоты резистентности стрептококков к эритромицину (от 61,8 до 1-3%) после сокращения потребления антибиотика от 170 до 65-85 т в год [10]. В Финляндии наблюдали увеличение частоты резистентности к макролидам среди стрептококков группы А от 5% в 1988-1989 гг. до 13% в 1990 г. Обнаруженный феномен связывали с увеличением в 80-х годах потребления макролидных антибиотиков более чем в 3 раза. В результате реализации национальной программы по сокращению потребления макролидов частота резистентности снизилась до 8,6% [11]. Данные о частоте устойчивости S. pyogenes к макролидным антибиотикам на территории РФ ограничены. Имеется сообщение об устойчивости S.pyogenesк макролидам в Смоленском регионе - 9,7% резистентных штаммов [12]. По нашим данным, в Москве частота устойчивости к макролидам среди пиогенных стрептококков достигает 18,2%. В 100% случаев штаммы, устойчивые к эритромицину, сохраняли чувствительность к клиндамицину. Величина МПК эритромицина не превышала 16 мкг/мл. Таким образом, все устойчивые штаммы демонстрировали М- фенотип. Известно, что при устойчивости стрептококков к макролидам, обусловленной активным выведением, все препараты этой группы сохраняют клиническую эффективность. Отсутствие данных о многолетней динамике распространения устойчивости среди пиогенных стрептококков не позволяет делать каких-либо прогнозов. Тем не менее можно сформулировать определенные практические выводы, которые следует учитывать при составлении различного рода формуляров, списков жизненно важных и отпускаемых по льготным рецептам антибиотиков. Увеличение объема потребления макролидов, наблюдаемое в последние годы в России, происходящее в основном за счет новых препаратов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина, характеризующихся низкой частотой побочных реакций и удобством в применении), создает реальную угрозу быстрого нарастания устойчивости среди S. pyogenes. Несмотря на наличие потенциальной угрозы нарастания устойчивости среди пиогенных стрептококков к макролидам, в настоящее время препараты этой группы, вероятно, сохраняют полную клиническую эффективность. Широкое применение макролидов для лечения тонзиллофарингита может способствовать росту устойчивости к этим антибиотикам среди других микроорганизмов, вызывающих ИДП, прежде всего S.pneumoniae. Учитывая международный опыт, следует крайне осторожно относиться к расширению показаний по применению макролидов для лечения тонзиллофарингитов. Препаратами первого ряда должны оставаться бета-лактамы. Макролиды и линкозамиды следует резервировать для пациентов с аллергией к пенициллинам и для случаев неудач лечения. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis Микроорганизмы группы S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis имеют в сравнении с S.pyogenes большее этиологическое значение при ИДП, поскольку могут быть возбудителями всех нозологических форм этих инфекций. Как будет более детально рассмотрено, перечисленные микроорганизмы характеризуются достаточно высокой чувствительностью к антибиотикам многих групп. В различных географических регионах проводятся многочисленные исследования распространения устойчивости среди перечисленных микроорганизмов к антибиотикам. Наибольшую ценность представляют результаты, получаемые в ходе многолетних динамических наблюдений, осуществляемых по единой стандартной методике, поскольку они позволяют выявить наиболее существенные тенденции в динамике антибиотикорезистентности. К таким исследованиям относится "Alexander Project". В рамках этого проекта, начиная с 1992 г., в 24 странах проводится контроль за распространением устойчивости среди возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis) к 16 антибиотикам, применяемым для лечения этой патологии. Перечень антибиотиков включает пенициллин, ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефаклор, цефиксим, цефуроксим, цефтриаксон, ко-тримоксазол, доксициклин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, офлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин. S.pneumoniae. Пневмококки характеризуются высоким уровнем природной чувствительности к антибиотикам многих групп. Микробиологической активностью и подтвержденной клинической эффективностью при пневмококковых инфекциях обладают препараты следующих групп: бета-лактамы, макролиды и линкозамиды, тетрациклины, ко-тримоксазол. Активность фторхинолонов в отношении S.pneumoniae варьирует (так же как и в отношении S.pyogenes). Такие препараты, как норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, лишены активности, активность ципрофлоксацина и офлоксацина незначительна. Высокую антипневмококковую активность проявляют "новые" фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и др.). Аминогликозиды не обладают значимой антипневмококковой активностью. S.pneumoniae обладает разнообразными механизмами резистентности к антибиотикам практически всех групп. Устойчивость не известна лишь в отношении гликопептидов и некоторых новых соединений. Данные по динамике распространения устойчивости среди пневмококков в европейских странах, полученные в ходе осуществления "Alexander Project", приведены в табл. 2 [13]. Основным практически важным выводом из полученных результатов является четкая тенденция нарастания устойчивости пневмококков ко всем антибиотикам, в первую очередь к наиболее значимым из них - бета-лактамам и макролидам. При этом между отдельными географическими регионами наблюдали выраженные различия в частоте устойчивости. Наибольшую частоту резистентности ко всем антибиотикам отмечали в Испании, Франции и Словакии, наименьшую - в Чехии, Германии, Нидерландах, Швейцарии и Австрии. Устойчивость пневмококков к бета-лактамам. При анализе данных таблицы следует добавить, что чувствительность пневмококков к ампициллину, цефаклору и цефиксиму полностью коррелировала с чувствительностью к пенициллину. В 2000 г. произошли существенные изменения в представлениях о клиническом значении устойчивости пневмококков к некоторым бета-лактамам. Основываясь на данных фармакодинамических исследований и клинических наблюдений, NCCLS пересмотрел критерии чувствительности пневмококков к амоксициллину. В 2001 г. специалисты центра по контролю за заболеваемостью США (CDC) предложили пересмотреть и критерии чувствительности к пенициллину при лечении пневмоний. Критерии чувствительности пневмококков к бета-лактамам представлены в табл. 3. Четко выявляемый микробиологический феномен устойчивости пневмококков к беталактамным антибиотикам не имеет на сегодняшний день однозначного клинического толкования. Наиболее распространенной точкой зрения является признание того факта, что клиническая эффективность бета-лактамов в отношении устойчивых штаммов может быть разной при различных инфекциях. При пневмококковых менингитах, вызванных устойчивыми к пенициллину штаммами, отмечают клиническую неэффективность этого антибиотика [14], известны также случаи неудачи лечения пневмококковых менингитов цефалоспоринами III поколения при устойчивости возбудителя к этим антибиотикам. При пневмониях, вызванных устойчивыми штаммами, бета-лактамные антибиотики в большинстве случаев сохраняют клиническую эффективность [15, 1б, 17]. При инфекциях верхних дыхательных путей (отитах и синуситах), вызванных устойчивыми пневмококками, бета-лактамы в целом также сохраняют свою клиническую эффективность. Наиболее эффективными при этом являются амоксициллин/клавуланат, цефуроксим и цефпрозил; цефаклор и цефиксим характеризовались меньшей эффективностью [18]. Полученные клинические данные полностью совпадают с расчетами W.Craig и D.Andes [19], показавших, что при инфекциях, вызываемых умеренно устойчивыми пневмококками, только амоксициллин сохраняет в полости среднего уха концентрацию выше МПК в течение более 40% времени от интервала между дозами. Цефуроксим и цефпрозил могут в некоторых случаях сохранять такие концентрации в течение 23 и 28% времени от интервала между дозами, для других оральных бета-лактамов этот показатель равен 0. При сравнении бактериологической эффективности при остром отите амоксициллина и цефаклора было установлено, что в случае чувствительности возбудителя к пенициллину частота неудач для указанных антибиотиков составила 0 и 19% соответственно, а в случае устойчивости - 29 и 65% [20]. Для терапии рецидивирующих отитов, на фоне неудач лечения другими антибиотиками в качестве наиболее перспективного препарата рассматривают цефтриаксон [21], целесообразно также применение повышенных доз амоксициллина (у детей до 80 мг/кг). Устойчивость пневмококков к макролидам. Детального рассмотрения заслуживает также проблема устойчивости S.pneumoniae к макролидным антибиотикам. Устойчивость пневмококков к макролидам (так же как и пиогенных стрептококков) может быть обусловлена либо ферментативной модификацией мишени действия (метилированием рибосомальной РНК), либо активным выведением препаратов из микробной клетки. При первом механизме наблюдают полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами, при втором - пневмококки проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, при чувствительности к 16-членным. Между всеми включенными в "Alexander Project" макролидами наблюдали полную перекрестную резистентность. Вторым практически важным фактом является наличие ассоциации между устойчивостью к пенициллину и макролидам. Это наблюдение находит полное подтверждение во всех исследованиях, посвященных антибиотикорезистентности пневмококков. Тревожным фактом является также стабильный рост устойчивости к макролидам (в некоторых европейских странах устойчивость к макролидам выше, чем к пенициллину). Причем нарастание устойчивости коррелирует с увеличением потребления современных макролидов с пролонгированной фармакокинетикой (азитромицина и кларитромицина) [25]. Для макролидов традиционные и фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности совпадают. Такие макролиды, как эритромицин и кларитромицин, сохраняются в сыворотке крови в течение более 40% времени от интервала между дозами. Для азитромицина отношение AUC/МПК составляет 80. Следовательно, есть все основания предполагать наличие у этих антибиотиков высокой бактериологической эффективности при пневмококковых инфекциях, вызванных чувствительными штаммами. Имеющиеся клинические данные находятся в полном соответствии с этим предположением. Так, азитромицин обеспечивает при остром отите эрадикацию 100% чувствительных пневмококков, но при высоком уровне устойчивости микроорганизмов к антибиотику в 100% случаев наблюдают бактериологическую неэффективность [20]. В то же время нерешенным является вопрос о клинической эффективности 14- и 15- членных макролидов при инфекциях, вызываемых пневмококками с устойчивостью, обусловленной активным выведением. Ряд наблюдений свидетельствует о том, что при пневмониях, вызываемых такими микроорганизмами, клиническая эффективность 14- и 15-членных макролидов сохраняется. Обсуждаются предложения о пересмотре критериев чувствительности пневмококков к макролидам (увеличение значения пограничной МПК эритромицина от 1 до 8 или 16 мкг/мл. Таким образом, как для бета-лактамов, так и для макролидов микробиологическая устойчивость далеко не всегда означает неудачу лечения. Устойчивость пневмококков к антибиотикам разных групп. Тетрациклины и ко- тримоксазол на сегодняшний день нельзя рассматривать как препараты выбора для лечения пневмококковых инфекций не только из-за высокой частоты распространения к ним устойчивости, но в связи с наличием относительно высокой частоты нежелательных реакций. Такие широко распространенные на сегодняшний день фторхинолоны, как ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, обладающие низкой антипневмококковой активностью, также нельзя рассматривать как препараты выбора для лечения пневмококковых инфекций. Вместе с низкой активностью, для них свойствен еще один недостаток - на фоне их применения достаточно быстро происходит селекция устойчивых штаммов. "Новые" фторхинолоны, такие как левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин, не только обладают существенно большей антипневмококковой активностью, но и не способствуют селекции устойчивых штаммов. Несмотря на всю сложность интерпретации микробиологических данных, результаты локальных исследований антибиотикочувствительности имеют достаточно существенное значение. Данные о динамике устойчивости пневмококков в Москве с 1998 по 2001 г. представлены в табл. 4. Оценивая в целом ситуацию с распространением устойчивости среди пневмококков в Москве, следует сделать ряд выводов. Прежде всего такие антибактериальные препараты, как тетрациклины и ко-тримоксазол, в силу высокой частоты устойчивости микроорганизмов, не могут применяться для лечения ИДП. Частота устойчивости к пенициллину за период наблюдения колебалась в широких пределах, что не позволяет сформулировать долгосрочный прогноз. Наблюдающаяся частота распространения умеренно устойчивых штаммов не может оказывать влияние на клиническую эффективность бета-лактамов. Частота устойчивости к макролидам вызывает опасения, однако, поскольку большинство штаммов (70%) относятся к М-фенотипу, на клиническую эффективность этот показатель, скорее всего, не влияет. Наибольшее беспокойство вызывает стабильный уровень умеренной устойчивости к офлоксацину, что отражает существующую тактику неоправданного назначения “старых” фторхинолонов при ИДП. Таким образом, существующая частота распространения устойчивости среди пневмококков, вероятно, не оказывает отрицательного влияния на клиническую эффективность основных групп антибактериальных препаратов, применяющихся для лечения ИДП. Тем не менее превентивные меры, направленные на предотвращение распространения устойчивости, необходимы. К таким мерам прежде всего должно относиться ограничение применения антибиотиков при легких инфекциях. Н.influenzae. К препаратам с доказанной клинической эффективностью при ИДП, вызываемых Н.influenzae, относятся: бета-лактамы (кроме природных пенициллинов); макролиды; фторхинолоны; ко-тримоксазол; хлорамфеникол; тетрациклины. Результаты изучения распространения в Европе устойчивости Н.influenzae к антибиотикам приведены в табл. 5. Устойчивость Н.influenzae к бета-лактамам. Эффективность бета-лактамных антибиотиков, являющихся средствами выбора при лечении инфекций, вызываемых H.influenzae, ограничивается продукцией этим микроорганизмом фермента бета-лактамазы, которая разрушает природные и полусинтетические пенициллины, а также частично цефалоспорины I поколения и цефаклор. Этот фермент полностью подавляется ингибиторами - клавулановой кислотой и сульбактамом. Детекция бета- лактамазы является достаточно информативным тестом, позволяющим в ряде случаев заменить оценку чувствительности отдельных бета-лактамных антибиотиков. При инфекциях, вызываемых штаммами, не продуцирующими бета-лактамазу, высокой и доказанной клинической эффективностью обладают аминопенициллины, которые можно рассматривать в качестве средств выбора. Высокоэффективны также другие полусинтетические пенициллины (в том числе защищенные), цефалоспорины (кроме I поколения) и карбапенемы, однако все они не имеют преимуществ перед ампициллином и амоксициллином. В отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, полусинтетические пенициллины не активны, высокой активностью обладают защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II поколения и другие более современные бета- лактамы. Однако при легких и среднетяжелых ИДП применение цефалоспоринов III-IV поколений и карбапенемов вряд ли можно считать оправданным. По существу, выбор должен происходить между аминопенициллинами, с одной стороны, и защищенными аминопенициллинами, а также цефалоспоринами II поколения - с другой. Учитывая достаточно высокую частоту продукции бета-лактамазы (в среднем по Европе - 14,5%), явными преимуществами обладают защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения. Таблица. 1. Этиология ИДП Остры й бронх ит Тонзиллофарин гит Синусит Отит Пневмония Обострение хроническогобронхита Вирус ы Вирусы S.pneumoni ae S.pneumoni ae S.pneumoniae Н.influenzae S.pyogenes М.catarrhal is Н.influenza e Н.influenzae S.pneumoniae Н.influenza e М.catarrhal is М.pneumoniae Грамотрицательныебакт ерии С.pneumoniae Грамотрицательн ые бактерии Legionella spp. S.aureus К сожалению, в России нет представительных и надежных данных о частоте продукции бета-лактамазы штаммами Н.influenzae. Устойчивость Н.influenzae к макролидам. В табл. 2 не приведены данные о частоте устойчивости Н.influenzae к макролидным антибиотикам. Это связано с тем, что роль макролидов при лечении соответствующих инфекций в настоящее время пересматривается. С микробиологической точки зрения все штаммы Н.influenzae следует считать чувствительными к макролидным антибиотикам. Истинной приобретенной устойчивости к этим препаратам у микроорганизма не выявлено. В то же время предлагаемые NCCLS критерии чувствительности к азитромицину и кларитромицину вряд ли можно считать адекватными, к основному макролидному антибиотику - эритромицину - критерии чувствительности вообще не обоснованы. Определенная ясность в понимание проблемы взаимодействия макролидных антибиотиков и Н.influenzae была внесена при изучении фармакодинамических свойств этих препаратов. Детальный анализ данных литературы, проведенный W.Craig [19], показал, что концентрации макролидных антибиотиков в сыворотке крови и жидкости среднего уха не достигают значений их МПК в отношении Н.influenzae. Таким образом, параметр (Т>МПК) равен 0, AUC/МПК для азитромицина - менее 25, что не позволяет рассчитывать на эрадикацию возбудителя. Теоретически полученные выводы нашли полное подтверждение при клинических исследованиях, показавших, что макролидные антибиотики не обеспечивают при остром среднем отите эрадикацию возбудителя из полости среднего уха [26]. Фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности для макролидных антибиотиков оказываются намного ниже, чем предлагаемые NCCLS. Для азитромицина такой критерий равен 0,12 мкг/мл (рекомендуемый NCCLS - 4,0 мкг/мл), для кларитромицина - 0,25 мкг/мл (рекомендуемый NCCLS - 8,0 мкг/мл). При использовании фармакодинамически обоснованных критериев оказывается, что 100% штаммов H.influenzae устойчивы к макролидам [24]. Таблица 2. Динамика распространения устойчивости среди S.pneumoniae к основным антибиотикам (%) Антибиотик Категория 1992 г. 1993 г. 1994 г. 1995 г. 1996 г. в среднем диапазон Пенициллин S 76,1 75,4 67,9 65,1 79,4 63,8- 100 - I 14,2 10,5 12,1 11,0 10,2 0-24,4 - R 9,7 14,1 20,0 23,9 10,4 0-32,1 Макролиды R 9,9 15,9 22,8 22,9 23,4 2,7- 40,6 Доксициклин R 15,7 12,9 29,1 23,4 20,5 0-29,4 Хлорамфеникол R 12,3 15,2 19,5 18,4 13,8 0-30,1 Ко-тримоксазол R 27,4 30,7 42,5 39,7 34,0 8-56,6 Офлоксацин R 6,4 2,7 7,0 4,3 3,6 1,3-5,5 Таблица 3. Критерии чувствительности пневмококков к бета-лактамам NCCLS до 2000 г. NCCLS с 2000 г. Предложения CDC, 2001 г. Пенициллин Пенициллин Пенициллин -S < = 0,06 мкг/мл -S < = 0,06 мкг/мл -S < = 1 мкг/мл -R > = 2 мкг/мл -R > = 2 мкг/мл -R > = 4 мкг/мл Амоксициллин, Амоксициллин, -S < = 0,5 мкг/мл -S <= 2,0 мкг/мл -R > = 2 мкг/мл -R >= 8,0 мкг/мл Цефотаксим. цефтриаксон Цефотаксим. цефтриаксон -S < = 0,5 мкг/мл -S < = 0,5 мкг/мл -R > = 2 мкг/мл -R > = 2 мкг/мл Таблица 4. Частота устойчивости (% устойчивых и промежуточных штаммов) к антибиотикам среди пневмококков в Москве Период, годы Антибиотики П Ц Э К О Л Х Т КТР 1998- 1999 23,7 3,2 12,1 9,5 7,3 NA 12,6 42,6 35,6 2000- 2001 10,0 0 8.4 1,8 9,6 0,4 8,8 35,8 22,0 П - пенициллин, Ц - цефотаксим, Э - эритромицин, К - клиндамицин, О - офлоксацин , Л - левофлоксацин, Х - хлорамфеникол, Т - тетрациклин, КТР - котримоксазол, NA - оценка не проводилась. Таблица 5. Динамика распространения устойчивости среди Н.influenzae к основным антибиотикам (%) Антибиотик Категория 1992 г. 1993 г. 1994 г. 1995 г. 1996 г. в среднем диапазон Продукция бета-лактамазы + 12,3 14,4 15,5 16,8 14,5 1,8- 26,0 Хлорамфеникол R 4,1 2,5 2,5 2,1 2,6 0,8-6,7 Ко-тримоксазол R 13,5 8,6 20,5 18,9 13,3 5,7- 34,5 Офлоксацин R 0,1 0 0,1 0,3 0,3 - Оценивая роль макролидных антибиотиков в лечении инфекций, вызванных Н.influenzae, следует признать, что фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности на сегодняшний день не являются общепринятыми, однако накопленных данных достаточно для исключения макролидных антибиотиков из терапии острого отита и синусита, при которых Н.influenzae является одним из ведущих патогенов. Устойчивость Н.influenzae к другим антибиотикам. Ко-тримоксазол и тетрациклины (по данным "Alexander Project", частота устойчивости к доксициклину менее 1%) на сегодняшний день как препараты первого ряда для лечения ИДП, вызванных Н.influenzae (несмотря на низкий уровень резистентности к ним), рассматривать нельзя. Причиной этого является либо относительно высокая частота нежелательных явлений (ко- тримоксазол), либо возрастные ограничения на применение (тетрациклины). Хлорамфеникол также не следует применять для лечения ИДП; этот антибиотик сохраняет свое значение для лечения менингита, вызванного Н.influenzae. Очевидна высокая активность фторированных хинолонов в отношении Н.influenzae, а также низкая частота устойчивости микроорганизма к этим антибиотикам. Однако, поскольку они не обладают очевидными преимуществами в сравнении с защищенными аминопенициллинами и цефалоспоринами II поколения, то их применение в качестве средств первого ряда также не целесообразно. М.catarrhalis. Лечение инфекций, вызываемых М.catarrhalis, не связано со значительными проблемами. Микроорганизм проявляет высокий уровень природной чувствительности к большинству антибиотиков, к тому же его этиологическая значимость при ИДП незначительна. М.catarrhalis высокочувствительна к тетрациклинам, ко- тримоксазолу, хлорамфениколу, офлоксацину и макролидам, причем приобретенная устойчивость к перечисленным антибиотикам (по результатам "Alexander Project") либо не встречается, либо встречается в 2-3% случаев (к ко-тримоксазолу). Микроорганизм также высоко чувствителен к большинству бета-лактамных антибиотиков, однако эффективность полусинтетических пенициллинов ограничена бета-лактамазой, которую продуцируют более 90% штаммов. Фермент эффективно подавляется известными ингибиторами и не способен разрушать цефалоспорины, что и определяет практически 100% чувствительность штаммов, изученных в рамках "Alexander Project", к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам.