Kriticheskiy analiz antibakterial'nykh preparatov dlya lecheniya infektsiy v statsionare

Abstract

В связи с появлением в последние годы в клинической практике антибактериальных препаратов новых групп с расширенным спектром антимикробной активности существенно улучшились наши возможности по адекватному лечению внутрибольничных инфекций. Однако реального прогресса в результатах лечения инфекций в стационаре за последние 10 лет не достигнуто. Это связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (часто вследствие бесконтрольного или широкого профилактического их применения), с другой стороны, в результате нерационального назначения препаратов при эмпирической терапии внутрибольничных инфекций. В этой связи актуальной задачей является стандартизация использования антибиотиков в стационаре, т. е. определение их места при эмпирической и этиотропной терапии внутрибольничных инфекций.

Full Text

В связи с появлением в последние годы в клинической практике антибактериальных препаратов новых групп с расширенным спектром антимикробной активности существенно улучшились наши возможности по адекватному лечению внутрибольничных инфекций. Однако реального прогресса в результатах лечения инфекций в стационаре за последние 10 лет не достигнуто. Это связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (часто вследствие бесконтрольного или широкого профилактического их применения), с другой стороны, в результате нерационального назначения препаратов при эмпирической терапии внутрибольничных инфекций. В этой связи актуальной задачей является стандартизация использования антибиотиков в стационаре, т. е. определение их места при эмпирической и этиотропной терапии внутрибольничных инфекций. В настоящее время при внутрибольничных инфекциях некоторые группы антибактериальных препаратов сохраняют только историческое значение (природные пенициллины, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды). При планировании антибиотикотерапии в стационаре наибольшее значение имеют следующие антибактериальные средства: полусинтетические пенициллины, в том числе ингибитор- защищенные, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды. Пенициллины Классификация полусинтетических пенициллинов представлена в табл. 1. Пенициллиназостабильные пенициллины Спектр антимикробной активности оксациллина близок к природным пенициллинам (грамположительные бактерии), однако уровень активности против стрептококков и пневмококков в несколько раз ниже; не действует на энтерококки, гонококки и анаэробные бактерии. Основным отличием оксациллина от природных и других полусинтетических пенициллинов является устойчивость к стафилококковым бета- лактамазам - ферментам, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов. Оксациллин является высокоактивным средством в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков, однако не действует на стафилококки с другим механизмом устойчивости - так называемые метициллин-(или оксациллин) резистентные стафилококки. Основное показания для оксациллина - инфекции, вызванные стафилококками, чувствительными к оксациллину, а также при предполагаемой стафилококковой этиологии (острый артрит, острый остеомиелит, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, эндокардит трикуспидального клапана). Адекватный режим дозирования оксациллина при госпитальных стафилококковых инфекциях - 2 г внутривенно с интервалом 4-6 ч. При пероральном приеме оксациллин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин. Аминопенициллины обладают более широким спектром активности по сравнению с природными пенициллинами за счет некоторых грамотрицательных бактерий - E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae (преимущественно внебольничные штаммы); препараты проявляют также активность в отношении анаэробных микроорганизмов, но уровень резистентности к ним высокий. В то же время аминопенициллины гидролизуются бета-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий, поэтому не имеют в настоящее время существенного значения при лечении внутрибольничных инфекций. Ампициллин применяется парентерально (при пероральном приеме низкая биодоступность) при внебольничной пневмонии, инфекционном эндокардите, менингите. Амоксициллин применяется при нетяжелых внебольничных респираторных инфекциях, а также может назначаться для замены ампициллина при ступенчатой терапии. Ингибиторзащищенные аминопенициллины не разрушаются большинством бета- лактамаз грамотрицательных бактерий, в результате чего их спектр антимикробной активности по сравнению с незащищенными препаратами более широкий в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus) и анаэробов (Bacteroides fragilis). Основное показание для применения ингибиторзащищенных пенициллинов в стационаре интраоперационная профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений. С этой целью препарат вводится в однократной дозе за 30-60 мин до операции (амоксициллин/клавуланат 1,2 г, ампициллин/сульбактам 3 г). Ингибиторзащищенные пенициллины высокоэффективны при абсцедирующей пневмонии и нетяжелых инфекциях малого таза. Амоксициллин/клавуланат также является базовым средством для лечения госпитализированных больных с внебольничной пневмонией средне-тяжелого течения или обострением хронического бронхита. При госпитальных инфекциях (пневмония, перитонит, кожи и мягких тканей) значение этих препаратов невелико из-за существенного уровня резистентности основных возбудителей. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины Эти препараты обычно объединяют одним названием - антипсевдомонадные пенициллины. Они обладают более широким спектром активности по сравнению с аминопенициллинами (чувствительны большинство бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa), однако эти препараты разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков, поэтому применение их в настоящее время ограничено. Основное показание - псевдомонадные инфекции, однако следует учитывать возросший уровень устойчивости P.aeruginosa к карбокси- и уреидопенициллинам. При назначении этих препаратов при псевдомонадной инфекции (при установленной чувствительности!) следует их комбинировать с аминогликозидами, использовать адекватные дозировки: карбенициллин внутривенно 4-5 г с интервалом 4 ч, пиперациллин внутривенно 2-4 г с интервалом 6-8 ч. При использовании антипсевдомонадных пенициллинов (особенно карбоксипенициллинов!) необходимо контролировать электролиты в крови и показатели свертываемости крови. Защищенные антипсевдомонадные пенициллины Имеют более широкие показания при внутрибольничных инфекциях, однако следует также учитывать увеличившуюся в последние годы устойчивость грамотрицательных бактерий к этим препаратам. Тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам применяются в основном при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях - интраабдоминальные и гинекологические инфекции, легочные нагноения. Целесообразно сочетание этих препаратов с аминогликозидами, особенно при тяжелых инфекциях. Режим дозирования тикарциллин/клавуланата составляет 3,2 г внутривенно с интервалом 6-8 ч, пиперациллин/тазобактама - 2,5-4,5 г с интервалом 8 ч. Цефалоспорины В эту группу входят препараты с различным спектром антимикробной активности, поэтому в зависимости от спектра их разделяют на поколения (табл. 2). Общим для всех цефалоспоринов (кроме цефоперазон/сульбактама) является слабая активность в отношении анаэробных микроорганизмов (поэтому при смешанных инфекциях их следует комбинировать с метронидазолом или линкозамидами). Все цефалоспорины не активны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков, листерий и атипичных микроорганизмов (легионелла, хламидии, микоплазма). Сравнительная активность цефалоспоринов представлена в табл. 3. Цефалоспорины I поколения. Обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых грамотрицательных - E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis. Однако в связи с широким распространением приобретенной устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, клиническое значение цефалоспоринов I поколения при этих инфекциях невелико. Основная область клинического применения цефазолина в стационаре - предполагаемая или установленная стафилококковая инфекция различной локализации. Цефазолин также является стандартом интраоперационной профилактики при многих операциях. Цефалоспорины II поколения, обладающие более широким спектром активности против грамотрицательных бактерий, находят более широкое применение при внутрибольничных инфекциях, однако в большинстве случаев их целесообразно сочетать с аминогликозидами. Цефуроксим также является стандартным препаратом для интраоперационной профилактики и эффективен при неосложненной внебольничной пневмонии. Цефалоспорины III поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий, причем цефотаксим и цефтриаксон превосходят цефтазидим и цефоперазон. Принципиальное различие между этими препаратами заключается в действии на синегнойную палочку: цефотаксим и цефтриаксон не обладают значимой активностью против P.aeruginosa (их целесообразно выделить в подгруппу IIIа), цефтазидим и цефоперазон активны в отношении P.aeruginosa (цефтазидим несколько превосходит цефопаразон) - подгруппа IIIб. Соответственно различается и место этих цефалоспоринов при внутрибольничных инфекциях. Цефтазидим и цефоперазон являются базовыми препаратами при лечении установленных псевдомонадных инфекций или заболеваний с высоким риском наличия P.aeruginosa. Цефоперазон, в высоких концентрациях проникающий в желчь, также показан для лечения инфекций желчевыводящих путей. Цефотаксим и цефтриаксон являются в настоящее время базовыми препаратами при лечении различных госпитальных инфекций. Уровень активности у этих цефалоспоринов одинаков, различия между ними связаны со скоростью элиминации: период полувыведения цефтриаксона составляет около 8 ч, поэтому препарат назначается в дозе 2 г с интервалом 24 ч, цефотаксим выводится быстрее, поэтому обычно дозируется 2 г с интервалом 6-8 ч. Цефалоспорины IV поколения. Представлены в настоящее время одним препаратом - цефепимом, обладающим наиболее широким и сбалансированным спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Клинически важно, что цефепим может сохранять активность в отношении некоторых штаммов Enterobacteriaceae (прежде всего, Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, C.freundii, являющихся гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз класса С), резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим также проявляет активность в отношении некоторых штаммов Klebsiella spp., продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, однако ряд штаммов устойчив. Основная область применения цефепима в клинике - тяжелые внутрибольничные инфекции, особенно в случае резистентных к цефалоспоринам III поколения энтеробактерий. Цефепим может применяться в клинике в схемах ротации, т. е. для временной замены в схемах эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в случае высокой к ним резистентности. Показано, что периодическая ротация цефалоспоринов III поколения на цефепим в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) позволяет ограничить рост устойчивых штаммов микроорганизмов и даже восстановить чувствительность микробов к цефалоспоринам III поколения. Ингибиторзащищенные цефалоспорины Комбинация антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз сульбактама - цефоперазон/сульбактам - обладает более широким спектром действия, чем цефалоспорины III поколения, за счет сохранения активности против энтеробактерий и анаэробов, продуцирующих бета-лактамазы, в том числе расширенного спектра (ESBL), и разрушающих другие цефалоспорины. Препарат применяется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, причем при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях может применяться в режиме монотерапии. Таблица 1. Классификация полусинтетических пенициллинов Группы Преимущественный спектр активности Препараты основные с ингибитором бета- лактамаз Пенициллиназо- стабильные или антистафилококковые Стафилококки, стрептококки, пневмококки Оксациллин Клоксациллин Диклоксацилли н Аминопенициллины Пневмококки, стрептококки, энтерококки, нейссерии, грамотрицательные энтеро- бактерии Амоксициллин Ампициллин Амоксициллин/клавулана т Ампициллин/сульбактам (внебольничные), H.influenzae, анаэробы Карбоксипенициллин ы Преимущественно грамотрицательные Карбенициллин Тикарциллин Тикарциллин/клавуланат Уреидопенициллины энтеробактерии иP.aeruginosa,анаэроб ы Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин Пиперациллин/тазобакта м Таблица 2. Антимикробная активность и клиническое применение парентеральных цефалоспоринов Поколения Препараты Спектр активности Клиническое применение I Цефазолин Грамположительные: стафилококки, стрептококки, пневмококки Интраоперационная профилактика Стафилококковые инфекции (альтернатива оксациллину) Острый гематогенный остеомиелит Острый бактериальный артрит II Цефуроксим Грамположительные: = ЦС I Интраоперационная профилактика Цефамандол Грамотрицательные:H.influenzae, Вторичный перитонит (+ аминогликозид, ± метронидазол) E.coli, P.mirabilis, Klebsiella spp.1, Послеоперационная раневая инфекция без сепсиса P.vulgaris1, C.diversus1 (+ аминогликозид) Инфекции мочевыводящих путей без сепсиса Нетяжелая внебольничная пневмония IIIа Цефотаксим Грамотрицательные: Enterobacteriaceae Госпитальная пневмония, не связанная с ИВЛ Цефтриаксон Грамположительные: пневмококки, стрептококки (>ЦС I-II); стафилококки (<ЦС I-II) Гнойный менингит Осложненные инфекции мочевыводящих путей (± сепсис) Интраабдоминальные инфекции (+ метронидазол или линкомицин) Воспалительные заболевания малого таза (+ доксициклин) Тяжелая внебольничная пневмония (+ макролид) Инфекционный эндокардит (± гентамицин) IIIб Цефтазидим Грамотрицательные: Enterobacteriaceae Госпитальная пневмония на ИВЛ (± амикацин) Цефоперазон (< ЦС IIIа) +P.aeruginosa Грамположительные: <ЦС IIIа Послеоперационный менингит (цефтазидим ± ванкомицин) Инфекции желчевыводящих путей (цефоперазон) Интраабдоминальные инфекции (+ метронидазол) Инфекции, вызванныеP.aeruginosa (+ аминогликозид) Инфекции в онкогематологии (± аминогликозид) Цефоперазон/ сульбактам Тот же, + анаэробы иEnterobacteriaceae(Klebsiella, Proteus, E.coli), устойчивые к ЦС IIIа и IIIб Тяжелые госпитальные инфекции Интраабдоминальные инфекции Панкреонекроз Инфекции в онкогематологии IV Цефепим Грамотрицательные: Enterobacteriaceae(= ЦС IIIа),P.aeruginosa (=ЦС IIIб) Грамположительные: пневмококки, стрептококки (=ЦС IIIа); стафилококки (=ЦС I-II) Инфекции в ОРИТ, в том числе пневмония на ИВЛ Интраабдоминальные инфекции (+ метронидазол) Инфекции, вызванныеP.aeruginosa (+ аминогликозид) Инфекции в онкогематологии Госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III поколения Примечание. ЦС - цефалоспорин; ОРИТ - отделения реанимации и интенсивной терапии; ИВЛ - искусственная вентиляция легких. 1 Высокий уровень приобретенной устойчивости лимитирует клиническое применение при этих инфекциях. Таблица 3. Антимикробная активность цефалоспоринов in vitro (МПК90, мкг/мл) Микроорганизм ы Цефазоли н Цефурокси м Цефотакси м Цефтриаксо н Цефтазиди м Цефепи м Грамположительные Staphylococcus aureus 1 4 8 8 16 4 Streptococcus pyogenes 0,1 0,06 0,06 0,03 0,25 0,04 Streptococcus pneumoniae 0,12 0,12 0,06 0,06 0,5 0,06 Грамотрицательные Haemophilus influenzae 8 2 0,06 0,01 0,12 0,12 Escherichia coli 16 8 0,12 0,25 0,25 0,06 Klebsiella pneumoniae 4 4 0,12 0,25 0,5 0,25 Proteus mirabilis <2 <2 0,12 0,25 0,25 0,1 Enterobacter cloacae R R >32 >32 >16 2 Enterobacter aerogenes R R 32 16 >32 0,5 Citrobacter freundii R R 0,5 64 >16 8 Morganella morganii R R 8 1 4 0,05 Pseudomonas aeruginosa R R R R 8 8 Таблица 4. Антимикробная активность карбапенемов in vitro (МПК90, мкг/мл) Микроорганизмы Имипенем Меропенем Грамположительные Staphylococcus aureus 0,03 0,3 Staphylococci CN 0,1 1 Streptococcus pyogenes 0,03 0,1 Streptococcus pneumoniae 0,02 0,03 Streptococcus agalactiae 0,03 0,1 Enterococcus faecalis 2 8 Enterococcus faecium R R Listeria monocytogenes 0,3 0,3 Грамотрицательные Neisseria meningitides 0,1 0,01 Haemophilus influenzae 2 0,1 Escherichia coli 0,1 0,03 Klebsiella pneumoniae 0,3 0,1 Proteus spp. 4 0,1 Enterobacter spp. 1 0,1 Citrobacter freundii 1 0,1 Citrobacter diversus 0,5 0,02 Serratia marcescens 4 0,1 Acinetobacter anitratus 0,5 1 Pseudomonas aeruginosa 4 2 Stenotrophomonas maltophilia R R Burkholderia cepacia 16 32 Анаэробные Bacteroides fragilis 2 1 Prevotella melaninogenicus 0,1 0,1 Clostridium perfringens 0,1 0,02 Peptostreptococcus spp. 0,5 0,3 Таблица 5. Сравнительная характеристика карбапенемов Имипенем Меропенем Инактивируется в почках дегидропептидазой I и применяется в фиксированной комбинации с циластатином Стабилен к дегидропептидазе I и применяется без ингибитора Более активен in vitro в отношении стафилококков и энтерококков Более активен in vitro в отношенииEnterobacteriaceae и P.aeruginosa Имеются лекарственные формы для внутривенного и внутримышечного введения Применяется только внутривенно Не применяется при менингите Не обладает противосудорожной активностью; применяется при менингите Дозирование: внутривенно по 0,5 г каждые 8 ч, внутримышечно по 0,5 г каждые 12 ч; Дозирование: внутривенно по 0,5 г каждые 8 ч;P.aeruginosa - внутривенно по 1 г каждые 8 ч; менингит - внутривенно по 2 г каждые 8 ч aeruginosa - внутривенно по 1 г каждые 8 ч В контролируемых сравнительных клинических исследованиях показана одинаковая эффективность имипенема и меропенема в равных суточных дозах. Таблица 6. Антимикробная активность аминогликозидов in vitro (МПК90, мкг/мл) Микроорганизмы Канамицин Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Амикацин Грамположительные Staphylococcus aureus 1 0,25 0,25 0,25 1 Staphylococci CN 0,5 0,03 0,03 0,03 0,25 Streptococcus pyogenes 32 4 16 4 32 Streptococcus pneumoniae 64 4 16 8 64 Enterococcus faecalis 64 16 16 8 128 Clostridium perfringens R R R R R Mycobacterium tuberculosis 8 >64 >64 >64 1 Грамотрицательные Haemophilus influenzae 1 0,5 1 0,5 1 Escherichia coli 4 0,5 1 0,5 2 Klebsiella spp. 2 0,5 0,5 0,5 2 Enterobacter spp. 2 0,5 0,5 0,5 2 Proteus mirabilis 4 1 1 1 4 Proteus vulgaris 1 0,5 0,5 0,5 2 Providencia stuartii 2 8 8 8 2 Serratia marcescens 1 0,25 1 0,5 1 Pseudomonas aeruginosa 64 2 0,5 4 4 Stenotrophomonas maltophilia 128 1 2 8 8 Bacteroides spp. R R R R R Таблица 7. Факторы, влияющие на нефротоксичность аминогликозидов Увеличение Уменьшение нефротоксичности нефротоксичности Факторы пациента: Факторы пациента: пожилой возраст заболевания почек печеночная недостаточность гипотензия сердечная недостаточность гиповолемия молодой возраст нормальная функция почек отсутствие заболеваний печени Факторы препарата: Факторы препарата: большие дозы длительность лечения свыше 5 дней недавнее применение аминогликозидов отсутствие предшествующей терапии аминогликозидами коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина однократное дозирование Сопутствующие лекарства: Сопутствующие лекарства: Ванкомицин амфотерицин В фуросемид этакриновая кислота фоскарнет внутривенные рентгеноконтрастные средства средства, улучшающие почечный кровоток коррекция гиповолемии Таблица 8. Классификация фторхинолонов Ранние фторхинолоны - 1980-е годы(I поколение) Новые фторхинолоны - 1990-е годы(II поколение) Ципрофлоксацин * Левофлоксацин * Офлоксацин * Спарфлоксацин * Пефлоксацин * Моксифлоксацин * Ломефлоксацин * Гатифлоксацин Норфлоксацин * Гемифлоксацин Ситафлоксацин * Препараты, зарегистрированные в РФ. Таблица 9. Антимикробная активность фторхинолонов in vitro (МПК90, мкг/мл) Микроорганизмы Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Левофлоксацин Грамотрицательные Haemophilus influenzae <0,06 <0,06 0,06 0,06 Escherichia coli <0,06 0,12 0,12 0,05 Proteus mirabilis 0,06 0,5 0,25 0,06-0,25 Proteus vulgaris 0,06 0,25 0,25 0,2-0,5 Klebsiella spp. 0,12 0,25 2 0,1-3 Enterobacter cloacae 0,12 0,25 0,5 0,12 Enterobacter aerogenes 0,06 0,25 0,25 0,06-0,25 Citrobacter spp. 0,12 0,5 0,4-1 0,12-6 Morganella morganii 0,06 0,25 0,25-4 0,12-6 Serratia marcescens 0,25 1 1 0,12-12,5 Acinetobacter spp. 0,25-2 0,25-1 1-8 0,4-16 Pseudomonas aeruginosa 0,5 2 2 2 Burkholderia cepacia 2 3,1 - 2-8 Stenotrophomonas maltophilia 2 3,1 4 2-25 Грамположительные Staphylococcus aureus 0,5 0,5 0,5 0,5 Staphylococci CN 0,5 1 1 0,2 Streptococcus pneumoniae 2-4 2-4 12 1 Streptococcus pyogenes 1 2 8 0,5-2 Streptococcus agalactiae 2 2 32 1-2 Enterococcus faecalis 2 4 4-8 1-3 Анаэробы Bacteroides fragilis 4-R 2-12 16 4-6 Bacteroides spp. 1-32 2-32 R 0,5-64 Fusobacterium spp. 2-8 2-16 32 1 Clostridium perfringens 0,5-8 0,5-8 8 0,25 Clostridium spp. 1-16 1-8 1 0,12-4 Peptostreptococcus spp. 2-6 2-8 16 1-8 Другие Chlamydophila pneumoniae 1-2 1 - 0,5 Chlamydia trachomatis 1-3 0,5-1,6 - 0,5 Mycoplasma pneumoniae 2-8 1-2 4 0,5-1 Legionella spp. <0,12 <0,06 0,12 0,03-0,25 Mycobacterium tuberculosis 1 0,8-1,3 8 0,5-1 Таблица 10. Сравнительная характеристика ранних фторхинолонов Характеристика Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Антимикробная активность Наиболее высокая в отношении грамотрицательных бактерий Наиболее высокая в отношении стафилококков Немного уступает ципрофлоксацину и офлоксацину in vitro Активность в отношенииP.aeru ginosa Высокая; возможность применения Умеренная; возможность применения в комбинации Слабая; применение не целесообразно Биодоступность при приеме внутрь Средняя (60-70%); доза внутрь должна быть увеличена (200 мг внутривенно - 500 мг внутрь, 400 мг внутривенно = 750 мг внутрь) Высокая (около 100%); доза внутрь внутривенно одинаковая и Высокая (около 100%); доза внутрь ивнутривенно одинаковая Период полувыведения 3-5 ч; дозируется с интервалом 12 ч 5-7 ч; дозируется с интервалом 12 ч 7-10 ч; дозируется с интервалом 12 ч, но может назначаться однократно Выведение Двойной путь выведения - почки и печень; можно некорректировать дозу при умеренной почечной илипеченочной недостаточности С мочой; требуется коррекция дозы при почечнойнедостато чности Метаболизирует в печени; при почечной недостаточности, дажетерминальной, применяется в обычных дозах Взаимодействие Повышает концентрации теофиллина в крови Не влияет на уровень теофиллина в крови Не влияет на уровень теофиллина в крови Проникновение в ЦНС Плохо Плохо Хорошо при воспалении Область применения в стационаре Различные госпитальныеинфекции (альтернативацефалосп оринам III поколения) Инфекции в ОРИТИнфекции, вызванные P.aeruginosa Различные госпитальные инфекции в отделениях общего профиля(альтернат ива цефалоспоринам IIIпоколения) Менингит, вызванныйграмотрицате льными бактериями Холангит, холецистит Инфекции у больных с почечной недостаточностью Таблица 11. Антимикробная активность in vitro (МПК 90, мг/л) ванкомицина и тейкопланина в отношении грамположительных бактерий Микроорганизмы Ванкомицин Тейкопланин Staphylococcus aureus MS 2 0,5 Staphylococcus aureus MR 2 0,5 Staphylococcus spp. CN 1-4 0,25-32 Streptococcus viridans 1 0,25 Streptococcus pyogenes 1 0,12 Streptococcus pneumoniae 0,5 0,125 Streptococcus agalactiae 0,5 0,125 Enterococcus faecalis 4 0.5 Enterococcus faecium 4 1 Listeria monocytogenes 0,5 0,25 Peptostreptococcus spp. 0,12-0,5 0,12-0,25 Corynebacterium jeikeium 0,5-2 0,5-1 Clostridium perfringens 0,12-0,5 0,03-0,12 Clostridium difficile 0,06-1 0,03-0,25 Примечание. MS - метициллинчувствительные штаммы; MR - метициллинрезистентные штаммы; CN - коагулазонегативные стефилококки (S. pidermidis, S. haemolyticus, S. saprophyticus). Таблица 12. Антимикробная активность линезолида in vitro Микроорганизмы МПК50, мкг/мл МПК90, мкг/мл Грамположительные аэробные Staphylococcus aureus MS 2 2 Staphylococcus aureus MR 2 2 Staphylococcus epidermidis MS 1 1 Staphylococcus epidermidis MR 1 2 Staphylococcus haemolyticus MS 1 1 Staphylococcus haemolyticus MR 1 1 Staphylococci CN 1 1 Streptococcus pneumoniae PS 0,5 1 Streptococcus pneumoniae PR 0,5 1 Streptococcus pneumoniae ER 0,5 1 Streptococcus pyogenes 1 2 Streptococcus pyogenes ER 1 2 Streptococcus spp. 1 2 Enterococcus faecalis VS 1 2 Enterococcus faecalis VR 2 4 Enterococcus faecium VS 2 2 Enterococcus faecium VR - VanA 2 2 Enterococcus faecium VR VanB 2 4 Enterococcus gallinarum 0,5 1 Enterococcus spp. 0,5 1 Грамположительные анаэробные Peptostreptococcus spp. 1 2 Propionobacterium acnes 0,25 0,5 Clostridium perfringens 2 2 Clostridium difficile 1 2 Clostridium spp. 1 2 Грамотрицательные анаэробные Bacteroides fragilis 4 4 Fusobacterium nucleatum 0,5 0,5 Fusobacterium spp. 0,5 4 Prevotella spp. 2 2 Примечание. MS - метициллинчувствительные; MR - метициллинрезистентные; CN - коагулазонегативные; PS - пенициллинчувствительные; PR - пенициллинрезистентные; ER - эритромицинрезистентные; VS - ванкомицинчувствительные; VR - ванкомицинрезистентные; VanA, VanB - фенотипы устойчивости к гликопептидам. Карбапенемы Представлены двумя антибиотиками - имипенемом и меропенемом. Характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех бета-лактамных антибиотиков - грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, анаэробы (табл. 4). Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к карбапенемам проявляют только три микроорганизма: Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, а также метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus spp. Клинически важно, что вторичная устойчивость госпитальных штаммов микроорганизмов к карбапенемам развивается крайне редко (исключение - P.aeruginosa): по данным многоцентровых исследований, проведенных в России в 1998-1999 гг., чувствительность наиболее значимых возбудителей госпитальных инфекций к карбапенемам наиболее высокая среди всех антибиотиков (95-100%). Резистентность P.aeruginosa к карбапенемам выше и в ОРИТ может достигать 15-20%. Карбапенемы сохраняют активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, резистентных к цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам. Имепенем характеризуется несколько более высокой активностью in vitro в отношении грамположительных микроорганизмов, меропенем проявляется более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (клинически эти различия вероятно не значимы); активность препаратов против анаэробов одинакова и превосходит таковую у метронидазола и линкозамидов. Сравнительная характеристика карбапенемов представлена в табл. 5. Карбапенемы применяются для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой, прежде всего, при неэффективности препаратов первого ряда - цефалоспоринов или фторхинолонов. В контролируемых клинических исследованиях показано, что карбапенемы равноэффективны или превосходят стандартные комбинированные режимы антибактериальной терапии на основе цефалоспоринов (или полусинтетических пенициллинов) и аминогликозидов. Основные показания для карбапенемов: интраабдоминальные инфекции, послеоперационные раневые инфекции, внутрибольничная пневмония, в том числе связанная с ИВЛ, легочные нагноения (абсцесс, эмпиема), инфекции органов малого таза, осложненные инфекции мочевыводящих путей с сепсисом, остеомиелит, менингит (только меропенем). Следует подчеркнуть, что при жизнеугрожающих инфекциях карбапенемы следует рассматривать не как резервные средства, а как антибиотики первого ряда, так как прогноз у тяжелых больных может быть улучшен только в случае возможно более раннего назначения адекватной антибактериальной терапии. К таким ситуациях, прежде всего, следует отнести инфекционные осложнения у больных в ОРИТ, находящихся на ИВЛ (особенно при APACHE II > 20), инфекции, вызванные P.aeruginosa и Acinetobacter spp., грамотрицательными бактериями (прежде всего, Klebsiella spp., P.vulgaris), продуцирующищими бета-лактамазы расширенного спектра, инфекции у больных с иммунодефицитом (фебрильная нейтропения), гнойный послеоперационный менингит, вызванный грамотрицательными бактериями или P.aeruginosa. В ближайшее время в клинической практике ожидается появление нового карбапенема - эртапенема, который характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами и назначается 1 раз в сутки. Аминогликозиды Выделяют препараты трех поколений. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящее время применяются исключительно во фтизиатрии. Аминогликозиды II поколения (гентамицин, тобрамицин) и III поколения (нетилмицин, амикацин) широко применяются в клинической практике. Аминогликозиды обладают широким спектром природной антимикробной активности, однако препараты слабо действуют на стрептококки и пневмококки и не активны в отношении анаэробных бактерий (табл. 6). Наиболее высокие значения МПК in vitro против грамотрицательных бактерий отмечаются у амикацина, однако это компенсируется более высокими дозами амикацина по сравнению с другими аминогликозидами и соответственно более высокими сывороточными концентрациями. Уровень приобретенной резистентности грамотрицательных бактерий существенно варьирует и различается между различными аминогликозидами. Устойчивость к аминогликозидам нарастает в следующем порядке: амикацин < нетилмицин < гентамицин = тобрамицин, т.е. штаммы грамотрицательных бактерий, резистентные к амикацину; будут также резистентны к другим аминогликозидам, штаммы, резистентные к нетилмицину, могут сохранять чувствительность к амикацину, но всегда будут устойчивы к гентамицину и тобрамицину. В настоящее время в Российской Федерации отмечается высокий уровень резистентности грамотрицательных бактерий к гентамицину, особенно среди штаммов, выделенных у больных в ОРИТ. В отношении стафилококков эталонным аминогликозидом является гентамицин: при устойчивости стафилококков к гентамицину другие аминогликозиды также будут не активны. К недостаткам аминогликозидов, ограничивающим их применение, следует отнести токсичность (нейротоксичность, ототоксичность, нефротоксичность), плохое проникновение в ткани бронхолегочной системы, снижение активности при гнойных процессах. С целью уменьшения нефротоксических эффектов целесообразно однократное введение суточной дозы аминогликозидов (данный подход не применяется при инфекционном эндокардите, нейтропении, у новорожденных). Факторы, влияющие на нефротоксичность аминогликозидов представлены в табл. 7. С целью профилактики токсического действия дозу аминогликозидов следует корректировать с учетом функции почек в соответствии с расчетным значением клиренса креатинина: (140 - возраст) . масса тела в кг Clcr = ------------------------------------------ Креатинин крови в мг/дл . 72 Для женщин значение клиренса креатинина следует умножить на 0,85. Учитывая указанные недостатки, аминогликозиды при внутрибольничных инфекциях следует применять только в комбинации с другими антибиотиками. В стационаре оптимально использовать два аминогликозида - гентамицин и амикацин. Первый рациональнее применять в отделениях общего профиля; амикацин, из-за невысокого к нему уровня резистентности - в ОРИТ, а также при псевдомонадных инфекциях. Нетилмицин не имеет существенных преимуществ по сравнению с амикацином, но стоимость его выше. Аминогликозиды применяются также в базовых схемах этиотропной терапии некоторых инфекций: Enterococcus faecalis: гентамицин + ампициллин (бензилпенициллин); Enterococcus faecium: гентамицин + ванкомицин (тейкопланин); Streptococcus viridans (эндокардит): гентамицин + бензилпенициллин (цефтриаксон); Pseudomonas aeruginosa: амикацин (гентамицин) + цефтазидим (цефоперазон, цефепим). Фторхинолоны Обладают широким спектром антимикробной активности. Наиболее высокую активность проявляют в отношении грамотрицательных бактерий, включаяP.aeruginosa. Активность в отношении стафилококков менее выражена, в отношении стрептококков и пневмококков слабая. В последние годы появились фторхинолоны с повышенной активностью против грамположительных бактерий, что позволило отнести их к препаратам II поколения (табл. 8). Антимикробная активность фторхинолонов представлена в табл. 9. Фторхинолоны характеризуются невысокой природной активностью в отношении анаэробов, поэтому при смешанных инфекциях целесообразна их комбинация с линкозамидами (линкомицин или клиндамицин) или метронидазолом. В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к фторхинолонам, прежде всего у P.aeruginosa. Уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к ранним фторхинолонам условно можно расположить в следующей последовательности: ципрофлоксацин < офлоксацин = пефлоксацин < ломефлоксацин. Сравнительная характеристика ранних фторхинолонов представлена в табл. 10. Фторхинолоны в настоящее время рассматриваются как препараты второго ряда (после цефалоспоринов) при лечении различных госпитальных инфекция. В некоторых ситуациях фторхинолоны могут использоваться в качестве средств первого ряда, например, при высоком уровне устойчивости в стационаре грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам. Гликопептиды К гликопептидам относятся природные антибиотики - ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин - с середины 80- х. В последние годы возрос интерес к гликопептидам в связи с увеличением частоты госпитальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, а также энтерококками, резистентными к ампициллину. В качестве средств эмпирической терапии гликопептиды применяются при катетерассоциированном сепсисе и у больных с фебрильной нейтропенией (на втором этапе терапии). Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий, ингибируя второй этап образования пептидогликана. Гликопептиды обладают бактерицидным действием, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков они действуют бактериостатически. Гликопептиды обладают активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов (табл. 11): стафилококков (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, пневмококков (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). В отношении грамотрицательных микроорганизмов гликопептиды не активны, так как не проникают через их клеточную стенку. Спектр антимикробной активности ванкомицина и тейкопланина сходен, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин проявляет in vitro более высокую активность в отношении золотистого стафилококка (в том числе штаммов, резистентных к метициллину), различных видов стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В отношении анаэробных кокков и клостридий активность препаратов одинаковая. Приобретенная резистентность к гликопептидам у грамположительных бактерий развивается редко. Несмотря на 40-летнее применение, не отмечено появления штаммов стафилококков, устойчивых к ванкомицину. В то же время в процессе применения тейкопланина может отмечаться снижение чувствительности к нему стафилококков и даже развитие резистентности. Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в отделениях интенсивной терапии больниц в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10%. Ванкомицин и тейкопланин практически не всасываются при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при внутримышечном введении составляет около 90%. Объем распределения обоих препаратов составляет 0,5-0,9 л/кг. Наибольшие различия в фармакокинетике двух препаратов наблюдаются в степени связывания с белками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин практически полностью (на 90-97%) связывается с белками плазмы, в то время как ванкомицин - в среднем на 55%. Период полувыведения ванкомицина составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 до 120 ч в зависимости от метода его определения. Большой период полувыведения объясняет возможность назначения тейкопланина однократно в сутки. Ванкомицин и тейкопланин выводятся почками путем гломерулярной фильтрации, поэтому у больных с почечной недостаточностью требуется коррекция их режима дозирования. Препараты не удаляются при гемодиализе. Диапазон терапевтических концентраций гликопептидов в крови: ванкомицин - максимальные (через 0,5 ч) - 20-50 мг/л, минимальные (перед очередным введением) - 5-10 мг/л; тейкопланин - максимальные - 20-40 мг/л, минимальные - 5-15 мг/л. Побочные эффекты гликопептидов Нефротоксичность: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 5% и более случаев; частота зависит от дозы и длительности применения препарата, возраста больных; риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами или петлевыми диуретиками и при превышении концентраций ванкомицина в крови свыше 10 мг/л. При применении тейкопланина нарушение функции почек отмечается реже. Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения (у больных с нарушенной функцией почек). Нейротоксичность: головокружение, головная боль. Реакции при внутривенном введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда - гипотензия в результате высвобождения гистамина из базофилов тучных клеток, наблюдающееся при быстром внутривенном введении ванкомицина. На фоне применения тейкопланина эти реакции практически не наблюдаются. Возможны также другие нежелательные реакции: флебиты, боль, жжение в месте введения, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, транзиторное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы. Ванкомицин и тейкопланин зарегистрированы в РФ, но последний практически не применяется. Наиболее хорошо изученным и широко применяемым является ванкомицин. Ванкомицин применяется в следующих случаях: Документированная инфекция различной локализации, вызванная метициллинрезистентными стафилококками (пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, костей и суставов, перитонит, инфекционный эндокардит, сепсис). Стафилококковые инфекции различной локализации при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам. Тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Corynebacterium jejkeium. Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S.bovis (при аллергии к бета-лактамным антибиотикам), E.faecalis (в комбинации с гентамицином). Менингит, вызванный пенициллинрезистентными штаммами S.pneumoniae. В качестве средства эмпирической терапии жизнеопасных инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию: инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином); катетерассоциированный сепсис; посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами); перитонит при перитонеальном диализе; фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии). Ванкомицин назначается также внутрь при антибиотикассоциированной диарее, вызванной Clostridium difficile. Ванкомицин назначается только внутривенно в виде медленной инфузии в течении 60- 120 мин. У взрослых ванкомицин назначают по 1 г с интервалом 12 ч. У больных с нарушенной функцией почек дозу ванкомицина корректируют с учетом клиренса креатинина. При терминальной почечной недостаточности препарат вводят в дозе 1 г с интервалом 7-10 дней. При лечении псевдомембранозного колита, вызванного C.difficile, ванкомицин назначают внутрь в дозе 0,125 г каждые 6 ч (для приготовления раствора препарата порошок разводят в 30 мл воды; возможно использование сиропов или других добавок для улучшения вкусовых качеств). Оксазолидиноны Линезолид (PNU-100766) - первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств - оксазолидинонов. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтеза белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол). Линезолид проявляет высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стрептококков (группы А, В, С, группы Viridans), анаэробных кокков и клостридий, а также некоторых других микробов (табл. 12). Грамотрицательные аэробные микроорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella spp., к которым отмечается умеренная активность препарата (МПК90 от 4 мкг/мл и выше). Линезолид проявляет хорошую активность в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков со значениями МПК90 1-2 мкг/мл. К настоящему времени все выделенные клинические штаммы стафилококков чувствительны к линезолиду (МПК < 4 мкг/мл). Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S.pneumoniae, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E.faecalis, E.faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мкг/мл. Очень важное свойство линезолида - это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B). Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов - Clostridium perfringens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroides fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсолютная биодоступность препарата 100%. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы - 31%, период полувыведения - 4,5- 5,5 ч. Линезолид хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки и ЦНС и умеренно - в синовиальную жидкость, кости, желчь. В большинстве органов концентрации линезолида составляют 60-70% от величины сывороточных концентраций. Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. Около 30% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетические параметры линезолида существенно не изменяются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и циррозом печени. При клиренсе креатинина > 10 мл/мин не требуется коррекция режима дозирования препарата. Линезолид частично диализирует, поэтому после сеанса гемодиализа требуется дополнительная доза 200 мг. Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококками, пневмококками, энтерококками): неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике; осложненные инфекции кожи и мягких тканей; тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония; осложненные инфекции мочевыводящих путей; бактериемия или сепсис; интраабдоминальные инфекции; инфекционный эндокардит. Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении последних следует к лечению присоединить цефалоспорин III-IV поколения или фторхинолон. В качестве средства эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях - остеомиелите, эндокардите трикуспидального клапана или протезированного клапана, катетерассоциированной бактериемии или сепсисе, перитоните у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. У больных с нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии. В стационарах с высокой частотой MRSA линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных (ОРИТ, пневмония на ИВЛ, гемодиализ, ожоговая травма). Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются: инфекции любой локализации, вызванные MRSA; инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину; инфекции, вызванные E.faecium, устойчивым к ванкомицину; тяжелые инфекции, вызванные S.pneumoniae, устойчивым к пенициллину и цефалоспоринам III поколения, прежде всего, менингит и сепсис. Линезолид применяется в виде медленной внутривенной инфузии и внутрь, дозы составляют 600 мг с интервалом 12 ч.