Problema antibakterial'noy terapii infektsiy v otdeleniyakh reanimatsii i intensivnoy terapii s pozitsiy dokazatel'noy meditsiny

Abstract

АБТ является одним из важнейших компонентов лечения пациентов ОРИТ. АБТ применяют для лечения инфекции ведущего патологического процесса и/или нозокомиальной инфекции. В обоих случаях эффективность АБТ оказывает существенное влияние на течение и исход заболевания.С появлением ОРИТ, специализирующихся на лечении больных тяжелыми инфекциями (гнойной хирургии, ожоговых, инфекционных и др.), роль АБТ бактериальных инфекций существенно возросла, так как основной причиной развития жизнеугрожающих состояний становился именно инфекционный процесс. Развитие жизнеугрожающего состояния было тесно связано с этиологией возбудителя, его вирулентностью и способностью макроорганизма адекватно реагировать на агрессию. Поэтому эффективное подавление патогенной бактериальной флоры стало одним из важнейших условий лечения.Естественно, что определенные особенности физиологии ответа макроорганизма на инфекцию, например, закономерные иммунологические нарушения, связанные с возрастом (маленькие дети и пожилые пациенты), также играют важную роль и являются независимым прогностическим фактором исхода заболевания.

Full Text

Введение Наиболее полное представление о роли инфекций в современных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в Европе было представлено в ставшем уже классическим исследовании EPIC [1]. На клиническом материале 10 038 пациентов, находившихся в 1417 отделениях реанимации и интенсивной терапии 17 стран Европы, было показано, что 44,8% имели признаки инфекции, причем 20,6% приобрели эти инфекции уже в ОРИТ, а 1/4 из них имели два очага инфекции и более. Наиболее частым местом локализации инфекций были легкие - 46,9%, органы мочевыводящей системы - 17,6% и сосудистая система - 12%. Инфекциями, которые оказывают достоверное влияние на летальность пациентов ОРИТ, остаются нозокомиальная пневмония, сепсис и ангиогенные инфекции. Наиболее частыми возбудителями инфекций в ОРИТ являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceaе - 34,4%, Staphylococcus aureus - 30,1% (60% - резистентные к метициллину - MRSA), Pseudomonas aeruginosa - 28,7%, коагулазонегативные стафилококки - 19,1% и грибы - 17,1%. Антибактериальную терапию (АБТ) получали 62,3% пациентов ОРИТ, наиболее часто - цефалоспорины (43,6%), 51% пациентов получал комбинацию антибактериальных препаратов. Роль АБТ в ОРИТ АБТ является одним из важнейших компонентов лечения пациентов ОРИТ. АБТ применяют для лечения инфекции ведущего патологического процесса и/или нозокомиальной инфекции. В обоих случаях эффективность АБТ оказывает существенное влияние на течение и исход заболевания. С появлением ОРИТ, специализирующихся на лечении больных тяжелыми инфекциями (гнойной хирургии, ожоговых, инфекционных и др.), роль АБТ бактериальных инфекций существенно возросла, так как основной причиной развития жизнеугрожающих состояний становился именно инфекционный процесс. Развитие жизнеугрожающего состояния было тесно связано с этиологией возбудителя, его вирулентностью и способностью макроорганизма адекватно реагировать на агрессию. Поэтому эффективное подавление патогенной бактериальной флоры стало одним из важнейших условий лечения. Естественно, что определенные особенности физиологии ответа макроорганизма на инфекцию, например, закономерные иммунологические нарушения, связанные с возрастом (маленькие дети и пожилые пациенты), также играют важную роль и являются независимым прогностическим фактором исхода заболевания. Особенности применения АБТ у пациентов с инфекциями, вызванными патогенной флорой Данные о роли АБТ у больных инфекциями, вызванными патогенной микрофлорой, были накоплены в процессе развития инфекционной патологии как клинической дисциплины. Выявление возбудителей всегда являлось важным критерием, подтверждающим клинический диагноз. Поэтому сопоставление клинических и бактериологических данных способствовало формированию феномена этиологической диагностики на основании клинических признаков заболевания с последующим подтверждением диагноза бактериологическими исследованиями. Применение этого подхода в дальнейшем позволило на основании клинических признаков с высокой вероятностью предполагать этиологию возбудителя и, следовательно, адекватно подбирать антибактериальные препараты, приближая эффективность эмпирической терапии инфекции к уровню этиотропной. Необходимо отметить, что внедрение современных технологий микробиологической диагностики у больных с инфекциями, вызванными условно-патогенной флорой, на современном этапе может способствовать развитию аналогичного подхода в других областях медицины. С другой стороны, при некоторых инфекционных заболеваниях применение антибактериальных препаратов малоэффективно и сопровождается риском развития неблагоприятного течения заболевания. Так, у больных острыми кишечными инфекциями в отсутствие инвазивной кишечной инфекции (холера, сальмонеллез) клиническая картина в основном определяется степенью выраженности дегидратации и водно- электролитных расстройств и быстрая регидратация приводит к улучшению состояния и профилактике полиорганной дисфункции. А применение АБТ без соответствующего патогенетического лечения не способно контролировать инфекцию. Проведение этих исследований совпало по времени с внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда и хлорамфеникола. Было показано, что применение этих препаратов может приводить к увеличению пациентов-носителей патогенных бактерий. Эффективность АБТ в лечении анаэробной клостридиальной инфекции также оценивается противоречиво. Несмотря на высокую активность широкого ряда антибактериальных препаратов в отношении клостридиальной флоры, именно проведение хирургической обработки, санации очага и полноценного удаления пораженных тканей является основным в плане прогноза исхода заболевания и купирования клинических признаков заболеваний, например столбняка и газовой гангрены. Несмотря на доказанную чувствительность анаэробов in vitro к ряду антибактериальных препаратов, применением антибиотиков без адекватной санации очага и введения специфических иммунных препаратов (гипериммунная сыворотка, иммуноглобулин) невозможно контролировать распространение инфекции на окружающие ткани. Развитие инфекции преимущественно в нежизнеспособных тканях, которые не перфузируются кровью, а стало быть, лишены главного пути доставки антибактериальных препаратов, становит под сомнение эффективность АБТ, тем более что важнейшим патогенетическим звеном этих инфекций является действие экзотоксинов, а не самих бактерий. В некоторых случаях локализация возбудителей также может оказывать влияние на эффективность АБТ. Так, известна высокая эффективность пенициллинов и макролидов в отношении Corinebacterium diphtheriae. Однако локализация микроорганизмов в толще многослойных фибриновых пленок на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей, в условиях гибели подлежащего эпителия, также является важным фактором ограничения доставки антибактериальных препаратов и малой вероятности создания концентраций антибиотиков, подавляющих рост микроорганизмов. Применение специфической антитоксической сыворотки или иммуноглобулина для связывания экзотоксина и профилактика цитотоксических эффектов, местное применение антисептиков оказывается намного более эффективными средствами лечения по сравнению с системным применением антибиотиков. Таким образом, при ряде инфекционных заболеваний недостаточная эффективность АБТ связана с особенностями патогенеза, локализацией возбудителя или ограниченной возможностью создания бактерицидных концентраций в области локализации очага инфекции. Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в США Возбудитель Количество случаев % Инфекции кровотока Коагулазонегативные стафилококки 8432 33,5 S.aureus 3381 13,4 Энтерококки 3161 12,8 Пневмония P.aeruginosa 8307 17,4 S.aureus 8292 17,4 Enterobacter spp. 5466 11,4 Инфекции мочевых путей E.coli 8119 19,2 Candida albicans 6092 14,4 Энтерококки 5975 14,1 P.aeruginosa 4757 11,2 Особенности применения АБТ у больных генерализованными инфекциями Некоторые инфекции при определенных условиях могут протекать в виде генерализованных форм. К таким заболеваниям относятся сепсис, брюшной тиф, менингококковая инфекция, лептоспироз и другие. Отличительной особенностью этих инфекций является наличие бактериемической фазы, когда возбудители способны попадать и даже размножаться в кровотоке, вызывать генерализованную воспалительную реакцию, поражение сосудистого эндотелия и органную патологию. Необходимость применения АБТ при таких наиболее тяжелых инфекционных заболеваниях не вызывает сомнения, тем более что внутривенное введение антибактериальных препаратов будет создавать в плазме высокие концентрации, способные подавлять рост возбудителей. Однако эффективность АБТ будет зависеть от нескольких факторов: своевременности начала и высокой эффективности эмпирического выбора антибиотика в отношении конкретного возбудителя. Острое начало инфекции и раннее развитие полиорганной недостаточности, иногда возникающее на догоспитальном этапе, могут быть основными факторами недостаточной эффективности лечения вообще и АБТ в частности. Как правило, выбор антибактериальной терапии при генерализованных инфекциях производится на эмпирической основе, что обусловлено тяжестью состояния больных и необходимостью быстрого подавления возбудителя с целью профилактики развития полиорганной недостаточности - основной причины смерти больных. Эффективность эмпирической АБТ у пациентов с внебольничными генерализованными инфекциями в значительной степени может зависеть от того, имеются ли клинические признаки, способные с высокой степенью вероятности указывать на предполагаемую этиологию инфекции и, следовательно, позволяющие подобрать соответствующий по спектру препарат или комбинацию препаратов. При нозокомиальном сепсисе этиологическая структура связана, как правило, с локализацией первичного очага. Данные мониторинга нозокомиальной флоры различных очагов инфекции могут быть очень важной информацией как в плане этиологии, так и в плане резистентности, поэтому предположение об этиологии возбудителя может быть сделано с высокой степенью вероятности, а эффективность АБТ будет значительно зависеть от фенотипа резистентности флоры. В этих случаях результаты мониторинга нозокомиальной флоры могут оказать существенную помощь в адекватном подборе эмпирического режима терапии. Типичным примером первой ситуации (известная этиология и антибиотикорезистентность) является менингококковая инфекция. Наличие типичного анамнеза заболевания, характерной геморрагической сыпи и других клинических симптомов позволяет с высокой вероятностью заподозрить именно менингококковую инфекцию и выбрать подходящий по спектру антибактериальный препарат (например, пенициллин). Однако ранее развитие полиорганной недостаточности (часто на догоспитальном этапе) и смерть более 50% из всех умерших пациентов в течение 8 ч после поступления, ограничивают эффективность АБТ. Современная тенденция увеличения числа пациентов с бактериемией подтверждается значительным количеством исследований. Сравнительно недавно полученные в Европе данные позволяют сделать заключение о высокой вероятности выделения резистентной условно-патогенной микрофлоры и связанной с этой резистентностью недостаточной эффективностью эмпирической антимикробной терапии [2]. Всего пять возбудителей вызывали более 60% всех бактериемий, но этими возбудителями были резистентные к метициллину S.aureus, резистентный к пенициллину и эритромицину S.pneumoniae,Enterococcus faecalis, резистентный к ванкомицину Enterococcus faecium, E.coli. В отношение резистентной грамположительной микрофлоры реальные возможности для проведения эффективной терапии оказываются ограниченными. Еще одной особенностью является применение АБТ у пациентов с острой печеночно- почечной недостаточностью, например, при иктерогеморрагическом лептоспирозе, или с полиорганной недостаточностью при сепсисе. В этой ситуации АБТ проводится на фоне органозаместительной терапии (продленная гемофильтрация, гемодиализ). Характерная клиническая картина и известная чувствительность лептоспир к антибиотикам позволяют проводить эффективную эмпирическую АБТ (пенициллин, ампициллин). При этом дозировка и кратность введения антибиотиков тесно связаны со степенью выраженности почечной недостаточности и характером проведения органозаместительной терапии. В ряде случаев, например при проведении непрерывной гемофильтрации в течение нескольких суток, выбор дозировки препарата представляет определенную проблему из-за отсутствия информации об актуальной концентрации препарата в крови в связи с возможностью его потери из крови через мембрану гемофильтра. Сравнительно недавно сведения о фармакокинетике некоторых антимикробных препаратов (меропенем, левофлоксацин) были получены в клинических и экспериментальных условиях, что позволяет хотя бы ориентировочно принимать решения в отношении доз и режимов введения бета-лактамных и фторхинолоновых препаратов. Отсутствие характерных клинических данных, указывающих на этиологию возбудителя, резко снижает эффективность эмпирической терапии и требует применения комбинации препаратов для максимального расширения спектра антимикробной активности с учетом возможной резистентности микроорганизмов. В случае развития сепсиса выбор АБТ также является достаточно сложным. Это связано с тем, что часто в ОРИТ оказываются пациенты с сепсисом, который является фазой основного инфекционного процесса: абдоминальной инфекции, пиелонефрита, инфекций кожи, мягких тканей и других. В этих случаях клиническая картина основного заболевания, сутью которого является тяжелая инфекция, затрудняет диагностику сепсиса. Полиморфизм сепсиса и ограниченность специфической клинической симптоматики не позволяют с высокой степенью вероятности предположить этиологию заболевания. Тяжесть состояния пациентов, высокая вероятность развития органной недостаточности и септического шока диктуют необходимость эмпирического применения АБТ. Важными факторами, облегчающими выбор антибиотиков, являются данные микробиологического мониторинга этиологической структуры сепсиса в конкретном регионе или стационаре. Основной тенденцией эмпирического выбора препаратов является применение комбинированной терапии (цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды) или монотерапии препаратом с ультрашироким антибактериальным спектром (карбапенемы). Важным фактором выбора именно этих препаратов и комбинаций является широта спектра антибактериальной активности и наличие достоверных данных об их эффективности именно для лечения сепсиса у пациентов ОРИТ. Существенную проблему для выбора АБТ сепсиса, особенно нозокомиального, представляют метициллинрезистентные S.aureus, коагулазонегативные стафилококки и резистентные энтерококки. Особенностью этих возбудителей является наличие резистентности к бета-лактамным антибиотикам, исключающей применение природных и полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. Высокая вероятность развития сепсиса, вызванного именно этими возбудителями, диктует необходимость включения в схему эмпирической терапии ванкомицина или тейкопланина - препаратов выбора для лечения инфекций данной этиологии. В отсутствие бактериологических данных о возбудителе сепсиса эффективность и длительность комбинированной терапии оценивается по клиническим данным, важнейшими из которых являются динамика развития инфекционного очага (например, уменьшение инфильтрации в легких при пневмонии) и снижение интенсивности генерализованной воспалительной реакции (температуры, лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тахикардии, одышки, уровня белков острой фазы). В случае проведения комбинированной терапии развитие резистентности возбудителя в процессе лечения сепсиса маловероятно, поэтому при получении позитивного клинического эффекта переход к применению других антибактериальных препаратов нецелесообразен. После выделения возбудителя сепсиса и определения его антибиотикорезистентности (АБР) АБТ может претерпеть существенные изменения. Основными принципами выбора этиотропной АБТ являются высокая эффективность, возможность перехода на монотерапию, применение препаратов с низкой токсичностью, применение менее дорогостоящих препаратов. При подтверждении высокой эффективности одного из препаратов, выбранных для проведения комбинированной эмпирической терапии, возможен также переход на монотерапию. Последующий плановый переход (связанный с продолжительнымприменением) на другой препарат в процессе АБТ нецелесообразен. Нет убедительных клинических данных, указывающих на необходимость смены антибактериальных препаратов, если эффективность первого препарата не вызывает сомнений по клиническим и лабораторным данным. Однако необходимо постоянно помнить о возможности развития нозокомиальной инфекции (суперинфицирования) и пытаться различать неэффективность применения препарата по поводу первичной инфекции и неэффективности этой схемы терапии для лечения нозокомиальной инфекции (как правило, резистентной к применяемым препаратам - иначе она не смогла бы развиться). Суперинфекция может потребовать принципиального изменения АБТ у больных сепсисом при развитии нозокомиальной инфекции. Особенности применения АБТ у больных гнойными менингитами Пациенты с гнойными менингитами являются одной из наиболее тяжелых категорий пациентов ОРИТ. Это связано с несколькими проблемами: быстрым развитием патологического процесса, значительной продолжительностью догоспитального периода, крайней тяжестью при поступлении, необходимостью поддержания ингибирующей концентрации препарата в субарахноидальном пространстве. Следует отметить, что все пациенты ОРИТ с гнойными менингитами имеют различную степень нарушения сознания, высокую внутричерепную гипертензию, симптомы дислокации структур мозга. Высокая внутричерепная гипертензия связана с несколькими факторами: развитием местной воспалительной реакции, поражением капилляров с формированием интерстициального (вазогенного) отека головного мозга. В последующем может происходить нарушение транскапиллярного обмена, развитие метаболических (гипоксических) нарушений в клетках головного мозга, снижением доставки и пенетрации антибиотиков в область воспаления. Неэффективность АБТ гнойных менингитов приводит к продолжительной персистенции высокой внутричерепной гипертензии и может приводить на ранних стадиях (первые 3-5 сут) к смерти больных вследствие дислокации головного мозга. Современные методы интенсивной терапии - искусственная вентиляция легких и сбалансированная дегидратационно-инфузионная терапия - позволяют в определенной степени влиять на интенсивность отека мозга и дислокационного синдрома. Однако неэффективность АБТ, связанная с резистентностью возбудителей и невозможностью обеспечения высокой концентрации антибиотика в области локализации возбудителя, приводят к персистенции высокой внутричерепной гипертензии, создающей условия органной гипоперфузии (очень высокое периферическое сосудистое сопротивление, синдром низкого сердечного выброса), полиорганной недостаточности - основной причине смерти больных в более поздние сроки (после 5 сут). Определенный вклад в структуру летальности этой категории больных вносят также нозокомиальные инфекции, которые требуют существенного изменения АБТ по сравнению с той, которая проводится по поводу менингита. Этиологическая структура так называемых первичных, гнойных менингитов не сложна. Особую актуальность представляют два возбудителя:Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. В случае возникновения гнойного менингита у пациентов с иммуносупрессией важную роль могут играть Listeria monocytogenes и грибы рода Candida. В случае возникновения менингитов, связанных с нейрохирургическими операциями или вмешательствами на ЛОР-органах, резко возрастает актуальность грамположительной флоры (S.aureus, коагулазонегативные стафилококки,Streptococcus pneumoniae). В соответствии с представлениями о чувствительности менингококков и пневмококков к антибиотикам до недавнего времени выбор эмпирической терапии был прост - применялся бензилпенициллин в высоких дозировках (200-400 тыс. ЕД/кг массы тела). Появление штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину привело к модификации эмпирической терапии гнойных менингитов. Результаты многоцентровых контролируемых исследований показали высокую эффективность эмпирической монотерапии цефалоспоринами III (цефтриаксон и цефотаксим) и IV (цефепим) поколений, карбапенемами (меропенем). Повышение актуальности резистентной грамположительной флоры, в том числе резистентного к пенициллину Streptococcus pneumoniae и MRSA, в схемы АБТ стали включать ванкомицин и рифампицин, активные в отношении указанной флоры. Применение этих препаратов, по-видимому, должно быть обосновано результатами исследования резистентности возбудителей менингита в конкретных регионах. При выявлении возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам возможен последующий переход на монотерапию указанными выше пенициллинами, однако такой переход у пациентов ОРИТ вряд ли целесообразен. Высокий уровень внутричерепной гипертензии, отек мозга, капиллярные повреждения могут способствовать нарушению фармакодинамических свойств препарата (распределения в тканях) и, соответственно, снижать тканевые концентрации препаратов и приводить к неэффективности АБТ. В противном случае очень трудно объяснить клиническую неэффективность (высокую летальность) препарата (например, пенициллина) у пациентов с менингитом, вызванным Streptococcus pneumoniae, чувствительным in vitro к пенициллину. Применение и пенициллинов, и цефалоспоринов, и карбапенемов требует соответственного увеличения дозировок у больных менингитом, что обусловлено особенностями пенетрации препаратов в субарахноидальное пространство. На фоне эффективной АБТ и улучшения состояния пациента доза препарата не может быть уменьшена из-за снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера и должна проводиться в первоначальной дозировке вплоть до отмены препарата. Обычно длительность АБТ менингококкового менингита составляет 7 10 сут, пневмококкового - 10-14 сут. Вопрос о продолжительности применения АБТ, проводимой по поводу менингита у пациентов с длительным коматозным состоянием, должен решаться на основании динамики показателей ликвора. Прекращение АБТ производится при стерильном ликворе, снижении количества лейкоцитов (менее 100 клеток/мкл), нормализации уровня белка и глюкозы в ликворе. В случае вторичных менингитов у нейрохирургических и ЛОР-пациентов эмпирическая АБТ должна учитывать актуальность резистентных пневмококков, метициллинрезистентных S.aureus и коагулазонегативных стафилококков. Поэтому в качестве эмпирической терапии применяется комбинация ванкомицина и цефалоспорина III поколения. Применение ванкомицина для лечения менингита требует дополнительного обсуждения. Это связано с очень низким проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер. Идеальным является исследование концентрации ванкомицина в ликворе в процессе проведения терапии с возможной коррекцией уровня с помощью интратекального введения препарата. Доказанная эффективность применения кортикостероидов в комплексе лечения гнойных менингитов с целью снижения воспаления и последующих неврологических осложнений также способствует снижению пенетрации ванкомицина. В настоящее время в качестве альтернативы ванкомицину с его низкой пенетрацией может обсуждаться применение рифампицина, обладающего высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей вторичного менингита и хорошо проникающего в субарахноидальное пространство. Особого внимания заслуживает вопрос о субарахноидальном, субокципитальном и внутрижелудочковом введении препаратов для лечения бактериального менингита. Если в отношении первичных (менингококковый, пневмококковый) менингитов все, более или менее, понятно, то при этой этиологии менингитов дополнительного эндолюмбального введения антибиотиков не требуется. Несколько другая тенденция отмечается при вторичных менингитах, развивающихся после открытой черепно-мозгозовой травмы или нейрохирургических операций. При наличии менингитов, вызванных резистентной флорой (P.aeruginosa, MRSA), показания к эндолюмбальному введению антибиотиков расширяется. Эндолюмбально вводятся препараты, плохо пенетрирующие в ликвор, но способные повысить активность комбинированной терапии в отношении резистентной флоры - аминогликозиды и ванкомицин. Другие препараты для эндолюмбального введения, как правило, не применяются. Еще одним компонентом комбинированного лечения послеоперационных менингитов является установка катетеров для дренирования и промывания растворами антибиотиков и антисептиков (диоксидина) субарахноидального пространства или локального очага в области операции. Оценка эффективности применения этих методов введения антибиотиков с точки зрения современных представлений о закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков не может быть произведена. Результаты клинических испытаний этих методов не соответствуют современным представлениям доказательной медицины, поэтому эффективность этого метода лечения считается сомнительной и он не может быть рекомендован для рутинного использования. Необходимы дополнительные научные исследования, направленные на поиск доказательств эффективности данного метода. Особенности применения АБТ при нозокомиальных инфекциях Нозокомиальные инфекции оказываются практически неизбежной проблемой длительного лечения пациентов в ОРИТ. Первым этапом этого процесса является колонизация кожи и слизистых госпитальными штаммами микроорганизмов. Одной из важнейших характеристик этих штаммов является АБР, которая может в значительной степени зависит от практики применения антибиотиков в данном отделении или учреждении. Факторами, повышающими вероятность инфицирования, являются: тяжелое состояние пациента, наличие иммуносупрессии, частота и продолжительность применения инвазивных методик диагностики и лечения пациентов, возможность проведения адекватного энтерального питания, профессиональные навыки пенсонала. Факторами, способствующими переходу колонизации в нозокомиальную инфекцию, являются повреждение слизистых оболочек и кожи, длительная катетеризация сосудов и мочевых путей, имплантация инородных тел и протезов и другие. Многочисленными исследованиями, проведенными в различных стационарах, доказана возможность снижения количества нозокомиальных инфекций только на одну треть даже при оптимальной организации лечебного процесса. Применение антибиотиков с целью профилактики нозокомиальных инфекций оказалось неэффективным. Особенностью нозокомиальных инфекций в ОРИТ является то, что они развивается у пациентов, уже страдающих тяжелыми или осложненными соматическими и инфекционными заболеваниями. Даже при наличии тяжелого соматического заболевания, травмы или других причин возможно развитие генерализованного воспаления, которое не связано с инфекцией. Такие реакции описаны у травматологических и ожоговых больных, после тяжелых продолжительных операций, сердечной и дыхательной недостаточности. По данным EPIC, у 70% всех пациентов ОРИТ обнаруживаются признаки генерализованного воспаления. В случаях, когда критическое состояние было связано с развитием тяжелой инфекции (абдоминальная инфекция, пиелонефрит, тяжелая пневмония, инфекция кожи и мягких тканей), присоединение нозокомиальной инфекции не имеет, как правило, яркой манифестной клинической и лабораторной симптоматики и диагностика развития нозокомиальной инфекции оказывается достаточно сложной. Динамика клинических данных (ухудшение общего состояния, развитие или углубление нарушений функции органов, появление изменений в легких и паренхиматозных органах, выпот в полостях - все эти прямые и косвенные вновь возникшие признаки) позволяет диагностировать нозокомиальную инфекцию. Сравнительно недавно было доказано, что применение специальных методов инвазивной бронхоскопической диагностики с количественным посевом флоры позволяет, даже в отсутствие надежных клинических признаков, диагностировать нозокомиальную пневмонию. Поэтому данные микробиологического исследования и антибиотикограммы играют принципиальную роль для подтверждения инфекции и выбора АБТ. При этом необходимо учитывать высокую вероятность выделения микроорганизмов, не играющих этиологической роли в отношении данного вида нозокомиальной инфекции (контаминация). Даже в тех случаях, когда по результатам исследования АБР, эти микроорганизмы могут быть расценены как нозокомиальная флора. Поэтому от правильности проведения забора материала, микробиологического исследования и адекватной клинической интерпретации полученных результатов зависит в целом эффективность лечения нозокомиальной инфекции. Необходимо напомнить, что при ангиогенных инфекциях только повторные высевы коагулазонегативных стафилококков во всех или в подавляющем количестве образцов крови, взятых по крайней мере из двух периферических вен (не из катетеров), могут с высокой достоверностью указывать на этиологическую роль данного возбудителя. Применение количественных методов исследования бронхоальвеолярного лаважа или образцов для посева из трахеи под визуальным контролем с использованием специальных защищенных щеток являются обязательным условием в определении этиологической значимости выделения возбудителя нозокомиальной пневмонии. Получение возбудителя из стерильного, только что введенного в мочевые пути катетера, является подтверждением роли данного микроорганизма в этиологии инфекции. Эти методические приемы должны стать рутинными для проведения забора материала на микробиологическое исследование. Обсуждение роли отдельных микроорганизмов в этиологической структуре нозокомиальных инфекций, их АБР и рекомендации по использованию антибактериальных препаратов могут проводиться только с использованием достоверных данных. Этиология нозокомиальной инфекции, как правило, коррелирует с определенной локализацией процесса. В США получены данные, подтверждающие этот факт (см. таблицу). В отсутствие таких данных выбор эмпирической терапии нозокомиальных инфекций является крайне затруднительным из-за разнообразия потенциальных возбудителей и непредсказуемости АБР. Важнейшей информацией для выбора АБТ могут быть данные мониторного наблюдения нозокомиальной инфекции в конкретном отделении. Тем не менее, существуют определенные стандартные решения, которые являются достаточно эффективными, хотя и не бесспорными с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, токсичности и подавления собственной флоры. Если не обсуждать локализацию нозокомиальной инфекции, то комбинацией "на все случаи жизни" может быть применение цефтазидима (или карбапенемов), флуконазола и ванкомицина до получения данных микробиологического исследования. В том случае, когда устанавливается топический диагноз нозокомиальной инфекции, комбинация препаратов становится более целенаправленной. При нозокомиальных инфекциях кровотока на первый план выступает ванкомицин, при пневмонии - комбинация цефтазидима и ванкомицина, при инфекциях мочевыводящих путей - комбинация цефтазидима и флуконазола. В условиях низкой чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму рекомендуется его замена карбапенемами или другими антибиотиками в соответствии с данными мониторинга резистентности. АБР и клиническая практика АБР имеет глобальное значение. Распространение резистентных штаммов имеет объективные причины, однако в отношении каждого пациента эта проблема должна быть индивидуализирована и решена в рамках конкретного отделения, медицинских и экономических ресурсов. Основными проблемными возбудителями нозокомиальных инфекций с точки зрения АБР являются: грамположительные микроорганизмы: метициллинрезистентные золотистые стафилококки (MRSA), включая штаммы с гетерогенной резистентностью к ванкомицину (HRV MRSA), ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE); грамотрицательные микроорганизмы: Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii. Основными проблемными возбудителями внебольничных инфекций с точки зрения АБР являются: Streptococcus pneumoniae с множественной АБР; Mycobacterium tuberculosis с множественной АБР; Neisseria gonorrhoeae, резистентная к пенициллину, тетрациклинам и хинолонам; Streptococcus pyogenes, резистентный к макролидам и тетрациклину; E. coli с множественной АБР. Причинами развития АБР являются объективные и субъективные факторы: генетические мутации микробов; передача генетической информации, кодирующей механизмы резистентности с помощью транспозонов и плазмид от одной микробной клетке другой; нерациональное использование антибиотиков; применение антибиотиков у животных, в растениеводстве, для обработки объектов окружающей среды. Продолжительное применение антибиотиков в низких дозировках (именно таким образом они используются в животноводстве) увеличивает вероятность АБР. При этом глобальные перемещения населения и различных продуктов способствуют увеличению распространения резистентных штаммов микроорганизмов из одних стран в другие. Различия в восприимчивости к распространяющимся резистентным штаммам микроорганизмов в различных странах мира формируют региональные особенности АБР, которые необходимо учитывать в клинической практике. Для профилактики распространения АБР необходимо представление о причинах ее развития и стратегия предотвращения или ограничения этого явления. Наиболее важной является проблема злоупотребления и нерационального использования антибиотиков. Типичным примером неправильного использования антибиотиков является применение антибиотиков у больных вирусными инфекциями. С учетом того, что респираторные вирусные инфекции характеризуются эпидемическим характером заболеваемости, на фоне развития эпидемий отмечается резкое немотивированное возрастание применения антибиотиков и в первую очередь в амбулаторной практике. Резистентность бактерий к антибиотикам обычно развивается постепенно, от "снижения чувствительности" к развитию "резистентности". Каким образом антибиотики формируют резистентность? Вначале под давлением антибиотиков происходит селекция резистентных микроорганизмов. Одновременно с этим освобождается экологическая ниша в результате гибели нормальной флоры. Появляются условия для увеличения массы резистентной флоры, которая готова и способна к дальнейшей колонизации. Именно такая динамика процесса и наблюдается в ОРИТ - условия для наличия и персистирования резистентной флоры создаются в отделениях годами в результате необходимости применения антибиотиков. Механизмом распространения резистентной флоры являются контакты между персоналом отделений и пациентами, причем наиболее важную роль играет персонал, непосредственно работающий с пациентами. Особенно велика вероятность распространения флоры при перегрузке отделений больными, когда персонал, в силу объективных причин, не в состоянии уделять время, необходимое для мер профилактики распространения инфекций (например, обработки рук) при переходе от одного пациента к другому, в случае возникновения экстренной ситуации или одновременного обслуживания нескольких больных. При использовании для размещения ОРИТ приспособленных помещений не учитываются все условия, необходимые для эффективной профилактики нозокомиальных инфекций. Мировой опыт показывает, что если резистентная флора появляется, то от нее очень трудно избавиться из-за медленной динамики ее естественного снижения. Кроме того, если микроорганизм устойчив хотя бы к одному антибиотику, он стремится передать это свойство другим. Механизмы, с помощью которых бактерии становятся резистентными, очень разнообразны. Антимикробная активность антибиотиков в первую очередь связана с необходимостью попадания препарата во внутреннюю среду микробной клетки. Основным механизмом, препятствующим попаданию антибиотиков в микробную клетку, является уменьшение пенетрации, связанное с модификацией структуры или уменьшением количества белков-поринов во внешней мембране грамотрицательных бактерий. Именно эти белки несут функцию трансмембранных каналов для жизнеобеспечения бактерий. Изменение внешней мембраны может приводить к изменению механизмов захвата антибиотиков. Другим механизмом, препятствующим созданию необходимой концентрации антибиотика внутри микробной клетки, могут быть специальные насосы, так называемые эффлюксные помпы, с помощью которых осуществляется направленный транспорт антибиотиков из внутренней среды клетки наружу, т.е. даже в случае создания высоких концентраций антибиотиков в сыворотке крови и попадания препарата внутрь клетки существуют механизмы удаления антибиотика во внешнюю среду, способствующие выживанию микроорганизма. Еще одним механизмом резистентности, который, к примеру, наблюдается у MRSA, является модификация или повреждение области связывания бета-лактамных антибиотиков - пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). Активность бета-лактамных антибиотиков в значительной степени зависит от их способности связываться с ПСБ, только таким образом они способны нарушать образование пептидогликана - цитоскелета микробной клетки и в последующем приводить к гибели клетки. Модификация области связывания, вызванная с мутацией генов в области, кодирующей структуру этих ПСБ, приводит к тому, что при инфекциях, обусловленных такими микроорганизмами, не могут применяться все бета-лактамные антибиотики - природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. И, наконец, последним, но не менее важным механизмом резистентности бактерий является наличие ферментов, способных инактивировать антибиотики - это различные ферменты, способные разрушать бета-лактамные антибиотики (бета-лактамазы), модифицировать аминогликозиды и другие группы препаратов. Методы, способные ограничить развитие резистентности Рациональное применение антибиотиков является необходимым условием, способным реально снизить вероятность развития резистентности. Понятие рационального применения антибиотиков включает в себя несколько условий. Антибиотики должны применяться только у больных с признаками инфекционного заболевания, вызванного микробной флорой. Антибиотики не способны подавлять рост вирусов, грибов и других микроорганизмов. Однако применение антибиотиков у пациента без бактериальной инфекции может способствовать снижению колонизационной и общей резистентности организма, приводить к суперинфекции. Оптимальное использование антибиотиков (выбор подходящего препарата, дозы и продолжительности лечения) может замедлить или предотвращать появление резистентности. Дозы препарата для лечения одного и того же заболевания, вызванного возбудителями с различной резистентностью (например,P.aeruginosa), могут отличаться: требовать повышения дозы препарата или применения комбинации с другими препаратами. Выбирая антибиотик на основании эмпирических данных, необходимо помнить, что данный препарат может быть не самым эффективным или подходящим. Это скорее рекомендуемый препарат, который был выбран на основании эпидемиологических данных, результатов исследования аналогичных штаммов in vitro, клинических данных и экономической целесообразности. Коррекция адекватной АБТ (целенаправленная АБТ) после выделения возбудителя и определения АБР у больных в критическом состоянии, обусловленном инфекционными причинами, целесообразна только при необходимости снижения токсичности применяемой схемы лечения. Коррекция неадекватной АБТ на основании микробиологических исследований, как показали исследования у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью, оказывается слишком поздней и не способна в полной мере повлиять на исход лечения. Различия в летальности больных, получавших адекватную и неадекватную эмпирическую АБТ, достигают достоверного уровня, при этом летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, не отличается от пациентов, которые по разным причинам не получали антибиотиков вообще. Существуют подходы, способные повлиять на развитие резистентности, достоверность которых пока еще не следует считается доказанной, хотя имеются публикации, указывающие на их перспективность. Такими подходами являются: циклическое применение антибиотиков, исключение из применения антибиотиков, резистентность к которым достигает 25% и более, применение больничных протоколов и формуляров по клиническому использованию антибиотиков, управляемый компьютером выбор антибиотиков. Циклическое применение предусматривает периодическую смену антибиотиков, обладающих одинаковым спектром действия в отношении актуальной флоры для проведения эмпирической терапии. Выбор антибиотиков определяется данными мониторинга возбудителей и их АБР. Основной идеей циклической смены антибиотиков было снижение давления на флору одного или наиболее часто применяемых антибиотиков, включение в цикл антибиотиков с различными механизмами действия. Результаты исследований показали, что циклическое применение антибиотиков действительно приводило к снижению резистентности флоры, однако остались недостаточно исследованными отдаленные результаты циклического применения антибиотиков, особенно при применении повторных циклов одних и тех же схем антибиотикотерапии. Исключение из формуляров антибиотиков, резистентность к которым значительно вырастает по данным мониторинга, является логичным и последовательным. Однако в случае быстрого роста резистентности, список возможных для использования антибиотиков может очень быстро быть исчерпан и потребуется применение препаратов резерва, обладающих высокой токсичностью, имеющих очень высокую стоимость или другие недостатки. В конце концов, может оказаться, что это метод представляет собой вариант циклической смены антибиотиков, которая, однако, проводится не в плановом, а вынужденном порядке. Формулярная система позволяет исключать императивным путем из применения неэффективные антибиотики и ограничить применение антибиотиков в случаях необоснованного расширения показаний к их применению. Формулярная система требует постоянного сбора и анализа, данных микробиологического мониторинга, регулярного пересмотра формуляров. Однако является гибким и научно обоснованным способом применением антибиотиков в конкретном стационаре, способным, по-видимому, определенным способом влиять на рациональный выбор антибиотиков и постепенно оказывать влияние на резистентность флоры. Однако создание и эффективная коррекция формуляров является сложной работой, требующей высокого интеллектуального потенциала и, по-видимому, недоступна для большинства стационаров в настоящее время по причине отсутствия эффективной микробиологической службы и специалистов в области рациональной АБТ. Заключение АБТ является по-своему уникальным методом лечения. Введение антибактериальных препаратов в организм больного пациента преследует цель подавления возбудителей инфекционного заболевания. Т.е. в отличие от большинства медицинских препаратов антибиотики оказывают действие не на организм больного, а на микроорганизм. В этих случаях макроорганизм используется как среда для распространения антибиотиков. Эта среда способна оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические процессы и в целом - на подавление микроорганизмов, особенно у пациентов ОРИТ. Особенностями пациентов с тяжелыми инфекциями, находящимися в ОРИТ, является то, что кроме нарушения функции переноса антибактериальных препаратов (снижение насосной функции сердца, нарушение реологических свойств крови, изменение тонуса сосудов) происходит существенное изменение объема распределения антибиотиков (увеличение или уменьшение) вследствие высокой капиллярной проницаемости или блокады микроциркуляторного русла. В сочетании с глобальным изменением резистентности внебольничной и нозокомиальной флоры, новыми путями распространения флоры в результате применения инвазивных методов диагностики и лечения, на фоне снижение резистентности организма антимикробная терапия приобретает особое значение, а выбор АБТ существенно осложняется. Вот почему соблюдение основополагающих принципов рационального выбора антимикробных препаратов особенно сложен у тяжелых больных - пациентов ОРИТ и должен проводиться на основании самых современных принципов, полученных в результате достоверных клинических исследований. Необходимо помнить, что выбор антибактериального препарата должен осуществляться на основании: предполагаемой этиологии заболевания; предполагаемой резистентности возбудителей; клинических данных, подтверждающих эффективность именно этого препарата или комбинации препаратов для лечения тяжелых инфекций у реанимационных больных. В заключение необходимо отметить, что электрофизиологический и лабораторный мониторинг пациентов ОРИТ играет важную роль для контроля состояния больных, планирования объема необходимого лечения и прогноза заболевания. Важность микробиологического мониторинга пациентов ОРИТ с применением современных методик неизмеримо возрастает при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами с неизвестной АБР. Недостаточное внимания к этой серьезнейшей проблеме специалистов, проводящих комплексное лечение наиболее тяжелых пациентов, может сводить на нет огромные затраты, связанные с оказанием разнообразной специализированной помощи. С другой стороны, внедрение мер по профилактике и оптимизации этиотропной терапии инфекционных заболеваний и осложнений может существенно расширить возможности и повысить эффективность оказания помощи пациентам ОРИТ. Нерациональная АБТ является экономически невыгодной и снижает эффективность как интенсивной терапии, так и всего комплекса лечения тяжелых больных.