Etiotropnaya terapiya gribkovykh meningitov

Abstract

Грибковые менингиты - группа заболеваний, характерной чертой которых является воспаление мозговых оболочек с медленным прогредиентным течением, обычно возникающее у лиц с иммунологическими нарушениями, приводящее в отсутствие лечения к тяжелым неврологическим нарушениям и смерти. Представлены обобщенные рекомендации по лечению грибковых менингитов.

Full Text

Грибковые менингиты - группа заболеваний, характерной чертой которых является воспаление мозговых оболочек с медленным прогредиентным течением, обычно возникающее у лиц с иммунологическими нарушениями, приводящее в отсутствие лечения к тяжелым неврологическим нарушениям и смерти. Этиология и эпидемиология грибковых менингитов Наиболее частыми возбудителями грибковых менингитов являются Cryptococcus neoformans, грибы рода Candida и Coccidioides immitis, хотя эти микроорганизмы не исчерпывают всего многообразия возбудителей (табл. 1). Обычно C.neoformans распространяется с испражнениями птиц, обнаруживается на фруктах, овощах, в молоке и почве [1]. C.neoformans является наиболее частой причиной грибковых менингитов у пациентов с иммунологическими нарушениями (ретикулоэндотелиальные опухоли, саркоидоз, системные васкулиты, сахарный диабет, хроническая почечная и печеночная недостаточность, трансплантация органов, лечение кортикостероидными препаратами). Имеются описания менингита данной этиологии, возникшего у практически здоровых лиц. Наиболее высокий риск менингита, вызванного C.neoformans, имеют больные СПИДом - он возникает примерно у 6-13% пациентов. Несмотря на лечение, ранняя летальность от менингита достигает 15%. Имеются данные CDC о 3022 пациентах с внелегочным криптококкозом, 81% из которых были больны менингитом, их средняя продолжительность жизни составила 8,4 мес [2]. Грибы рода Candida являются нормальной микрофлорой человека. Инвазивные инфекции, вызванные этими грибами, возникают также на фоне заболеваний, приводящих к снижению естественной резистентности: онкологических, гранулематозных, нейтропении, сахарного диабета, ожоговой травмы, на фоне применения кортикостероидов и антибиотиков [3]. Менингиты, вызванные Candida spp, составляют около 15% всех поражений ЦНС, вызванных этими грибами [4-6], причем наиболее частым возбудителем является C.albicans. Coccidioides immitis является эндемичным возбудителем инфекции в различных регионах мира, где количество инфицированных может достигать трети всей популяции. Однако менее чем у 1% инфицированных развивается диссеминированный процесс. Примерно у одной трети пациентов с диссеминацией процесса поражаются мозговые оболочки [6-7]. Обычно диссеминация процесса возникает у пожилых женщин, темнокожих, беременных или лиц с иммунными нарушениями (прием кортикостероидных препаратов, трансплантация органов, инфекция ВИЧ). Таблица 1. Этиология грибковых менингитов Cryptococcus neoformans Candia spp. Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Aspergillus spp. Blastomycesdermatitidis Sporothrix schenckii Paracoccidiodes brasiliensis Pseudallacheria boydii Cidosporium spp. Zygomycetes spp. Клинические проявления и диагностика Течение криптококковых менингитов различно у больных СПИДом и остальных пациентов. У больных СПИДом криптококковый менингит может протекать бессимптомно или с минимальной клинической сиптоматикой (головная боль, повышение температуры тела, сонливость). Менингеального синдрома может не быть. Количество лейкоцитов ликвора нормальное, концентрация белка - высокая, концентрация глюкозы нормальная или несколько сниженная. У 60-75% пациентов в ликворе могут быть обнаружены возбудители. У больных без ВИЧ инфекции обычно менингит развивается подостро в течение нескольких недель: появляются головная боль, температура, менингеальный синдром и сонливость. У половины больных могут возникать заторможенность, раздражительность, психические нарушения в результате развития энцефалита. Признаки внутричерепной гипертензии могут быть выявлены у 40% пациентов. В ликворе появляется преимущественно лимфоцитарный плеоцитоз (<500 кл/мкл), у большинства пациентов из ликвора выделяют возбудителя. Появление симптоматики при развитии кандидозного менингита может быть острым или постепенным [4-6]. Обычно возникают лихорадка, головная боль, менингеальный синдром. Может нарушиться сознание, появиться беспокойство, парез черепно-мозговых нервов, очаговая неврологическая симптоматика. При люмбальной пункции в ликворе обнаруживают нейтрофильно-лимфоцитарный плеоцитоз (около 600 кл/мкл). При микроскопии мазка возбудителя выявляют примерно в 50% случаев, часто удается выделить культуру, иногда производят исследование ликвора на наличие d-арабинитола. Инфекции, вызванные C.immitis, могут развиваться остро или подостро [7, 8], они сопровождаются лихорадкой, головной болью, уменьшением массы тела и у 50% пациентов - энцефалопатией. Более половины больных дезориентированы и сонливы. Менингеальный синдром отсутствует или крайне слабо выражен. Могут наблюдаться тошнота и рвота, очаговая неврологическая симптоматика и судороги. В ликворе - плеоцитоз (50-200 кл/мкл), иногда достигающий тысячи клеток на поздней стадии болезни, могут появляться эозинофилы, повышен уровень белка и снижен уровень глюкозы [8-10]. В 25-50% случаев из ликвора удается выделить возбудителя. Имеется достоверный серологический метод подтверждения диагноза - обнаружение специфических антител в реакции связывания комплемента, примерно у 70% пациентов в начальной стадии заболевания и практически у всех на более поздних этапах. Радиоиммунный метод позволяет повысить эффективность выявления специфических антител до 100%. Иммуноферментный анализ выявляет комбинацию антигенов кокцидий, при исследовании ликвора чувствительность и специфичность метода приближается к 100% [11]. Фактически уровень антител повышается в процессе заболевания с увеличением плеоцитоза, содержания белка и снижения глюкозы. Однако у больных с иммунологическими нарушениями может быть нарушено образование специфических антител, поэтому серологическая диагностика, основанная на динамике антител, может быть бесполезной. Таблица 2. Принципы этиотропной терапия грибковых менинигитов Возбудитель Основные препараты Альтернативные препараты Cryptococcus neoformans Амфотерицин В Флюкозназол, интраконазол Candida spp. Амфотерицин В Флюкозназол Coccidioides immitis Амфотерицин В Флюкозназол Таблица 3. Рекомендации по лечению грибковых менингитов Пациенты Основной режим Альтернативный режим Candida spp. и Coccidioides immitis Взрослые Флюкозназол 400-800 мг/сут внутрь [24, 25] Амфотерицин В 0,6-1 (1,5) мг/кг/сут внутривенно 7 сут, затем 0,8 мг/кг/сут + 0,1-0,3 (0,5) мг/сут интратекально (в желудочки мозга) 2 раза в неделю [24] до нормализации ликвора (несколько месяцев) [26, 27]. С целью контроля - люмбальные пункции, но для решения о прекращении лечениянеобходимо исследовать и состав ликвора в желудочках Дети Флюкозназол 6 мг/кг/сут внутрь Cryptococcus neoformans [28 - с изменениями и дополнениями] Без СПИДа Амфотерицин В 0,5-0,8 мг/кг/сут внутривенно + флуцитозин 37,5 (20) мг/кг через 6 ч 6 нед. Затем флюконазол 200 мг/сут внутрь Флюконазол 400 мг/сут внутрь 8-10 нед (для менее тяжелых пациентов). Может быть назначен прием до 2 лет при высокой вероятности рецидива ВИЧ/СПИД Амфотерицин В 0,7-1 мг/кг/сут внутривенно + флуцитозин 25 мг/кг через 6 ч 2 нед. Затемфлюконазол 400 мг/сут внутрь 10 нед. Затем флюконазол 200 мг/сут внутрь - продолжительность неизвестна Флюконазол 400 мг/сут внутрь 6-10 нед или липосомальныйамфотерицин В 5 мг/кг/сут 2 нед внутривенно. Затемфлюконазол 400 мг/сут внутрь 6-10 нед или амфотерицин Влипидный комплекс 5 мг/кг/сут 2 нед внутривенно, затем 3 разав неделю 4 нед Этиотропная терапия грибковых менингитов Основные принципы применения антигрибковых препаратов представлены в табл. 2. Cryptococcus neoformans. До внедрения в клиническую практику амфотерицина В почти все криптококковые менингиты заканчивались смертью больных. После внедрения амфотерицина В ситуация существенно изменилась в лучшую сторону, несмотря на то что летальность пациентов с иммунологическими нарушениями остается высокой - около 50% после первого курса лечения. После того, как in vitro был показан синергичный эффект амфотерицина В и 5-флуцитозина, было проведено испытание комбинации амфотерицина В (0,3 мг/кг/сут) и 5-флуцитозина (150 мг/кг/сут) в течение 6 нед по сравнению с монотерапией амфотерицином В (0,4 мг/кг/сут) в течение 10 нед. Результааты показали, что комбинация препаратов оказалась более эффективной, приводила к более быстрой санации ликвора, оказалась менее нефротоксичной, выздоровление или улучшение отмечалось у 67% против 41% в группе больных с монотерапией. Однако летальность в обеих группах оказалась одинаковой [12]. В последующем исследовании было доказано, что применение данной комбинации в течение 4 нед может быть эффективным только у больных без неврологических нарушений, сопутствующих заболеваний, вне проведения иммуносупрессивной терапии, если в начале лечения плеоцитоз ликвора не превышал 20 кл/мкл, уровень криптококкового антигена в сыворотке крови был ниже 1:32, в ликворе не обнаруживались криптококки при микроскопировании и титр антигена в ликворе был ниже 1:8. У пациентов, получавших комбинированную терапию, в 38% случаев обнаруживались гематологические признаки токсического действия 5-флуцитозина [13]. При ретроспективном исследовании комбинации амфотерицина В и 5-флуцитозина у больных СПИДом был также продемонстрирован токсический эффект флуцитозина, который требовал отмены препарата [14]. Проведенные исследования указывают, что добавление 5-флуцитозина к амфотерицину В не привело к существенному улучшению результатов лечения, но повышало токсичность комбинации, поэтому для обоснованного применения такой комбинации необходимы дальнейшие исследования. С флюконазолом вновь появились надежды на повышение эффективности лечения менингитов, вызванных C.neoformans. Благодаря высокой биодоступности, медленному снижению сывороточной концентрации (период полувыведения около 30 ч) и высокой пенетрации в ликвор (70-80% сывороточной концентрации), теоретически, он подходил для лечения менингитов. В первом сравнительном исследовании эффективности флюконазола (400 мг/сут) и амфотерицина В (0,7 мг/кг/сут) + 5-флуцитозин (150 мг/кг/сут) [15] флюконазол был эффективен у 8 (57%) из 14 пациентов и у всех 8 пациентов, получавших комбинированную терапию. В другом исследовании у больных СПИДом с криптококковым менингитом сравнивали флюконазол (400 мг/сут с переходом на 200 мг/сут) и амфотерицин В (0,3 мг/кг/сут и более), различий в эффективности препаратов не было обнаружено [16]. По-видимому, оптимальный режим лечения больных криптококковым менингитом пока не найден. Поэтому считается, что после установления диагноза менингита у больных СПИДом лечение нужно начинать амфотерицином В в течение 2 нед, а затем продолжать флюконазолом (400 мг/сут) в течение 8 нед. У больных без СПИДа криптококковый менингит необходимо лечить комбинацией амфотерицина В и 5-флуцитозина. Еще одной проблемой криптококкового менингита у больных ВИЧ является рецидив заболевания после отмены противогрибкового лечения [17, 18]. Было показано, что только продолжительное применение кетоконазола или амфотерицина В способно снизить летальность [14]. Имеется опыт применения флюконазола для профилактики рецидива криптококкового менингита: при применении флюконазола частота рецидивов оказалась существенно ниже плацебо (3 и 37% соответственно)[19] и амфотерицина В (2 и 18% соответственно) [20]. Эти данные указывают, что флюконазол (200 мг/сут) является препаратом выбора для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, однако необходимая продолжительность применения препарата не установлена. Имеется позитивный опыт применения высоких доз флюконазола (800 мг/сут и более) у больных СПИДом, у которых обычная терапия менингита оказалась неэффективной или развился рецидив [21]. Candida spp. Основным препаратом для лечения менингитов, вызванных кандидами, является амфотерицин В или его комбинация с 5-флуцитозином [4, 5]. Хотя данных для окончательного заключения о более высокой эффективности комбинированной терапии недостаточно, многие исследователи рекомендуют именно комбинированную терапию с целью быстрой санации ликвора и профилактики тяжелых неврологических осложнений у новорожденных. Эффективность амфотерицина В достигает 67-89% у взрослых и 71- 100% у новорожденных. Тем не менее, около 56% выздоровевших новорожденных имеет задержку развития, у 50% - развивается гидроцефалия [4-5]. Повышение летальности у взрослых связывают с поздним назначением амфотерицина В - через 2 нед и более после появления клинических признаков заболевания, развития внутричерепной гипертензии и тяжелых неврологических нарушений. Несмотря на исторически обоснованное применение амфотерицина В для лечения менингитов вызванных кандидами продолжаются исследования посвященные эффективности других препаратов, в первую очередь флюконазола. Это связано со значительным опытом применения этого препарата для лечения инвазивных микозов. Привлекательными качествами препарата является возможность его применения парентерально и внутрь, неизмеримо низкое по сравнению с амфотерицином В количество побочных эффектов. Кроме того, важным свойством препарата является его высокая активность in vitro в отношении большинства кандид, за исключением C.glabrata и C. krusei. Современные фармакодинамические исследования флюконазоли показывают, что в отношении кандид он подобнл бета-лактамным антибиотикам в отношении бактериальной флоры, характеризуется зависимым от времени подавлением возбудителей [58]. Было показано, что при достижении в промежуток между введениями препарата концентрации превышающей в 1-2 раза минимальную ингибирующую (МПК), происходит подавление 99% колониеобразующих единиц чувствительных кандид. Однако при достижении концентрации менее 0,5 МПК - эффекта от препарата не было. При превышении 2 МПК - фунгистатический эффект не увеличивался. Эти данные явились основой для применения повышенных дозировок флюконазола для лечения менингитов. Кроме того, были показана синергичная активность макрофагов и флюконазола в отношении кандид, которая позволяет объяснить активность этого препарата, несмотря на наличие in vitro только фунгистатической активности [100, 103, 104]. Более того, при одновременном применении колониестимулируюзих факторов (гранулоцит- и гранулоцит/макрофаг колониестимулирующей фактор), которые усиливали макрофагальную активность, в клинических условиях было показано повышение эффективности флюконазола. Объяснением этому феномену было получено в исследованиях in vitro показавшим бактерицидную активность препарата после добавления макрофагов активированных с помощью гранулоцит- колониестимулирующего фактора [105]. Необходимо отметить, что эндогенный уровень колониестимулирующих факторов у больных менингитами, как правило, оказывается повышенным, как и уровень других цитокинов. Поэтому у больных менингитами вызванными кандидами, в свете современных данных, применение амфотерицина В рекомендуется в случаях развития жизнеугрожающих состояний, а применение флюконазола - для всех остальных пациентов и детей. Coccidioides immitis. До получения данных, подтверждающих высокую эффективность флуконазола, для лечения менингитов данной этиологии следует применять амфотерицин В, который необходимо вводить внутривенно и интратекально. Интратекальное введение препарата может производиться путем люмбального, цистернального или вентрикулярного введения [7-8]. Обычно применяется по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 3 мес. Несмотря на лечение, летальность может достигать 50%, хотя имеются данные о существенно более высокой выживаемости (91%) при применении высоких доз (1-1,5 мг) интратекально вводимого препарата [22]. Противогрибковая терапия прекращается, если ликвор остается нормальным в течение 1 года при интратекальном введении амфотерицина В 1 раз в 6 нед. Интратекальное введение препарата тяжело переносится и часто осложняется арахноидитом. Получены внушающие оптимизм данные по применению флюконазола [23]. У пятнадцати пациентов с менингитом (9 пациентов инфицированы ВИЧ), вызванным C.immitis, применение флюконазола (400 мг/сут) в течение 4 лет был получен хороший эффект. Из 47 пациентов у 37 (79%) была получена положительная динамика менингита в течение 4-8 мес после начала лечения. Однако у 24% пациентов оставался плеоцитоз при отсутствии клинических проявлений менингита. У пациентов без эффекта от лечения, по-видимому, требуется увеличение дозы или интратекальное применение амфотерицина В. Обобщенные рекомендации по лечению грибковых менингитов могут быть представлены следующим образом (табл. 3).