Farmakoterapiya vospalitel'nykh zabolevaniy okolonosovykh pazukh

Abstract

Лечение риносинуситов (РС) сейчас является одной из основных проблем оториноларингологии РС - это воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), практически всегда вызываемое застоем секрета и нарушением аэрации ОНП. Пусковым моментом в развитии РС обычно бывает ОРВИ. Основным методом лечения острого и обострения хронического РС является системная антибиотикотерапия, которая базируется на знании основных (типичных) возбудителей или на тестировании чувствительности культуры конкретных микроорганизмов, выделенных из среднего носового хода или из полости самой пазухи. В данной статье мы подробно рассмотрим альтернативные медикаментозные методы лечения этогозаболевания и остановимся на тех препаратах, которые используются в комбинации с антибиотиками либо в качестве монотерапии при легких и неосложненных формах РС.

Full Text

По данным Национального центра по статистике болезней США, в 1994 г. синуситы стали в этой стране самым распространенным хроническим заболеванием. Почти каждый восьмой человек в США болен или когда-то болел синуситом. Поэтому лечение риносинуситов (РС) сейчас является одной из основных проблем оториноларингологии, требующей колоссальных финансовых затрат. В США расходы, связанные с диагностикой, лечением острых и хронических РС, в 1996 г. составили 5,8 млрд долларов, причем из этой суммы 1,8 млрд или 30,6% приходится на детей до 12 лет. РС - это воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), практически всегда вызываемое застоем секрета и нарушением аэрации ОНП. Пусковым моментом в развитии РС обычно бывает ОРВИ. Эпизод острого РС, как правило, разрешается в течение 2-3 нед. Вирусное инфицирование обычно является лишь первой фазой заболевания и "прокладывает путь" бактериальной инфекции. Основными бактериальными возбудителями РС являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, они высеваются из пазух примерно у 70-75% больных РС. Среди прочих возбудителей называют Moraxella catarrhalis, S. pyogenes, S. viridans, Pseudomonas spp. и др. [1]. Золотистый стафилококк не относят к типичным возбудителям РС, так как он обычно заселяет преддверие полости носа и является "путевой" микрофлорой. Однако считается, что S. aureusвызывает наиболее тяжелые и осложненные случаи РС и значительно чаще является возбудителем воспалительного процесса в клиновидной пазухе-до 29% случаев. Анаэробные бактерии выявляются при РС примерно в 7% случаев, и основными из них являются анаэробные стрептококки, Bacteroides иFusobacterium. В условиях нормально функционирующего механизма мукоцилиарного транспорта бактерии не имеют возможности для достаточно длительного контакта с клетками эпителия полости носа и ОНП. Такие условия создаются при вирусной инфекции, когда большие или меньшие поверхности мерцательного эпителия, пораженные вирусом, не функционируют. Это продляет время контакта патогенных бактерий с клетками и делает возможным вторичное бактериальное инфицирование. Таблица 1. Сосудосуживающие препараты (деконгестанты, a-адреномиметики) 1- Адреномиметик 2- Адреномиметики 1+2- Адреномиметики +- Адреномиметик Фенилэфрин Оксиметазолин Псевдоэфедрин Адреналина Ксилометазолин Фенилпропаноламин гидрохлорид Нафазолин Инданазоламин В развитии воспалительного процесса в ОНП помимо нарушения мукоцилиарного транспорта важную роль играют аномалии строения внутриносовых структур и решетчатого лабиринта, нарушающие проходимость естественных отверстий ОНП и, значит, блокирующие механизмы их аэрации и клиренса. В условиях стагнации секрета и снижения парциального давления кислорода в ОНП создаются оптимальные условия для развития бактериальной инфекции. При хроническом воспалении в слизистой оболочке происходит очаговая или диффузная метаплазия многорядного цилиндрического эпителия в многослойный, лишенный ресничек и, следовательно, утративший способность удалять со своей поверхности бактерии и вирусы путем активного мукоцилиарного транспорта. Вирусная инфекция является наиболее частой, но, конечно, не единственной предпосылкой развития бактериального воспаления в слизистой оболочке ОНП. К этому могут приводить дефекты в системе иммунитета (в частности, дефицит IgG2 и IgA), муковисцидоз, синдром неподвижных ресничек, заболевания эндокринной системы и др. Роль аллергии выглядит не менее значительной, особенно в детском возрасте. Основным методом лечения острого и обострения хронического РС является системная антибиотикотерапия, которая базируется на знании основных (типичных) возбудителей или на тестировании чувствительности культуры конкретных микроорганизмов, выделенных из среднего носового хода или из полости самой пазухи. Однако исследования, проведенные в последние годы с использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии, показали, что почти у 90% больных респираторными вирусными инфекциями в ОНП выявляются изменения в виде отека слизистой оболочки и застоя секрета. Это фактически означает, что воспалительный процесс в ОНП, т. е. РС, является одним из типичных проявлений ОРВИ и в подавляющем большинстве случаев имеет вирусную этиологию. Лишь у 0,5-2% таких больных развивается вторичное гнойное воспаление, требующее обычно системной антибиотикотерапии. В данной статье мы подробно рассмотрим альтернативные медикаментозные методы лечения этого заболевания и остановимся на тех препаратах, которые используются в комбинации с антибиотиками либо в качестве монотерапии при легких и неосложненных формах РС. Деконгестанты Препаратами, применение которых всегда необходимо в лечении РС, являются сосудосуживающие средства (деконгестанты), которые могут назначаться как местно в виде капель или аэрозолей, так и перорально. К первой группе относятся эфедрина гидрохлорид, нафазолин, оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин, инданазолин др. Для перорального приема предназначены псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин, причем они практически всегда назначаются в комбинации с антигистаминными препаратами - лоратадином (клариназе), цетиризином (циррус), хлорфенамином (контак 400), карбиноксамином (ринопронт). По механизму действия все деконгестанты являются a-адреномиметиками, причем они могут селективно действовать на 1-или 2-рецепторы либо стимулировать и те и другие. Распределение деконгестантов по механизму фармакологического действия представлено в табл. 1. Назначение деконгестантов абсолютно необходимо при РС, так как эти препараты в кратчайшие сроки устраняют отек слизистой оболочки носа, восстанавливают носовое дыхание и проходимость естественных отверстий ОНП. Однако все сосудосуживающие препараты имеют свои недостатки и побочные эффекты. При длительном местном применении оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и др. вызывают развитие синдрома "рикошета" и так называемого медикаментозного ринита, поэтому использование этих препаратов должно быть ограничено 5-7 днями, не более. В этом плане выгодно отличается от остальных фенилэфрин (входящий в состав препарата "Виброцил"): обладая мягким вазоконстрикторным эффектом за счет агонизма к 1- адренорецепторам, он не вызывает уменьшения кровотока в слизистой оболочке носа и ОНП, и следовательно, в меньшей степени нарушает ее функции. Большое значение имеет форма выпуска препарата. Носовые капли, в форме которых выпускается подавляющее большинство деконгестантов, практически невозможно дозировать, так как большая часть введенного раствора тут же стекает по дну полости носа в глотку. В этом случае не только не достигается необходимый лечебный эффект, но и возникает угроза передозировки препарата. В этом плане намного более выгодным выглядит назначение дозированных аэрозолей, таких как олинт, ксимелин (ксилометазолин) или африн (оксиметазолин). Деконгестанты для перорального приема не вызывают развития медикаментозного ринита, но во время курса лечения ими могут появиться бессонница, тахикардия, повышение артериального давления. Являясь психостимуляторами, эти препараты считаются допингом у спортсменов, они с большой осторожностью должны использоваться у детей и подростков. Антигистаминные препараты Антигистаминные препараты широко применяют при лечении РС, хотя их назначение зачастую бывает необоснованным. В том случае, когда РС развивается на фоне аллергического ринита, назначение антигистаминных средств вызывает блокаду Н1- гистаминовых рецепторов и предупреждает действие гистамина, выделяющегося из тучных клеток в результате IgE-опосредованной реакции. При инфекционном РС назначение этих препаратов также имеет определенный смысл, но только в ранней "вирусной" стадии, когда блокада Н1-рецепторов предупреждает действие гистамина, выделяемого базофилами под воздействием различных вирусов (респираторно- синцитиальный, парамиксовирус). В большинстве случаев при РС нет показаний для применения Н1-блокаторов. Следует помнить также, что антигистаминные препараты II поколения нельзя сочетать с назначением макролидов и противогрибковых антибиотиков из-за возможности развития кардиотоксического эффекта. Мукоактивные препараты Мукоактивные препараты, напротив, очень редко используются в России при лечении РС, хотя к этому есть веские основания. Все мукоактивные средства принято делить на три группы: муколитики, влияющие на реологические свойства (вязкость и эластичность) слизи, - трипсин, химотрипсин, химопсин, террилитин, имозимаза, ацетилцистеин, L-цистеин, месна, гвайфенезин, а также некоторые антибиотики (норфлоксацин) и препараты растительного происхождения (синупрет, геломиртол); мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи, -симпатомиметики, метилксантины, амброксол, ацетилхолин, гистамин; мукорегуляторы, уменьшающие внутриклеточное образование слизи, - карбоцистеин, ипратропиума бромид, индаметацин, фенспирид, глюкокортикоиды, антибиотики- макролиды. В лечении хронического РС могли бы найти место системная гидратация, классические экспекторанты и препараты, стимулирующие продукцию сурфактанта. Как видно из этого короткого обзора, существует большое количество лекарств, способных оказывать воздействие на реологические свойства слизи и мукоцилиарный транспорт в целом, и такое воздействие имеет смысл для достижения скорейшего лечебного эффекта при лечении РС. Однако отсутствие конкретных рекомендаций по применению этих препаратов при различных формах РС, а также сложность исследования параметров мукоцилиарной транспортной системы в клинической практике пока сдерживают использование секретолитиков и секретокинетиков в лечении заболеваний ОНП [2]. Упомянутый в предыдущем разделе фенспирид, обладая мукоактивным действием, является еще и представителем небольшой группы препаратов с антимедиаторным действием. Препарат действует преимущественно на сосудистую фазу воспаления, активизирует механизмы самоочищения ОНП. Он не только обладает антагонистическим действием в отношении Н1-рецепторов, но и снижает продукцию провоспалительных медиаторов - цитокинов, TNFa и производных арахидоновой кислоты, а также свободных радикалов. Эффективность фенспирида при хронических синуситах подтверждена в контролируемых исследованиях [3]. Антимикробные препараты для местного воздействия Антимикробные препараты для местного воздействия на слизистые оболочки могут назначаться в комплексе с системным применением антибиотиков, а в некоторых случаях и как альтернативный метод лечения РС. Остановимся лишь на некоторых из них. Октенисепт обладает исключительно широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, микоплазму, грибки, простейшие, а также вирусы простого герпеса, СПИДа и гепатита В. Действие препарата начинается уже через 1 мин и длится в течение 1 ч, он не оказывает токсического действия и не всасывается через неповрежденную слизистую оболочку. В то же время нативный препарат оказывает выраженное раздражающее действие и угнетает мукоцилиарный транспорт. Мы используем октенисепт в разведении 1:6, распыляя данный раствор в полости при помощи инсуфлятора. Безусловно, главным недостатком данного препарата является то, что он не выпускается в формах, удобных для самостоятельного применения, и его использование в основном ограничено пока практикой специализированных отделений [4]. Ингаляционный антибиотик фюзафюнжин, выпускаемый в форме дозированного аэрозоля, давно используется в лечении РС. Благодаря очень малому размеру аэрозольных частиц фюзафюнжин способен проникать в ОНП. Спектр антимикробной активности фюзафюнжина адаптирован к микроорганизмам, чаще всего являющимся возбудителями инфекций верхних дыхательных путей (ВДП), отличительной чертой является стабильность спектра его действия: за время его применения не отмечено появления новых резистентных к нему штаммов бактерий. Помимо антибактериальных свойств фюзафюнжин обладает собственным противовоспалительным действием, которое было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Он усиливает фагозитоз макрофагов и ингибирует образование медиаторов воспаления. Наши исследования показали, что препарат особенно эффективен в лечении синусита в тех случаях, когда хорошо проходимы соустья пораженных ОНП [5]. Препараты, содержащие лизаты бактерий Одно из направлений в лечении рецидивирующих инфекций ВДП (в частности, РС) представляют препараты, содержащие лизаты бактерий. Назначаемые в виде пероральной или интраназальной вакцины, эти средства способствуют выработке протективного иммунитета и профилактике повторных инфекций. Бронхомунал содержит лиофилизированные экстракты восьми возбудителей: H. influenzae, Diplococcus pneumonia, S. viridans, S. pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, S. aureus, Neisseria (Branhamella) catarrhalis. Он стимулирует В- клетки, повышает уровень IgA и секреторного IgA в слюне и бронхоальвеолярной лаважной жидкости, повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов, включая альвеолярные макрофаги. При назначении бронхо-мунала отмечается повышение уровня сывороточных IgM, IgG и IgA, снижается количество Т- супрессоров (CD8+-клетки), повышается иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8+), повышается функциональная активность Т-клеток в реакции бласттрансформации с ФГА. Применение бронхо-мунала для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, в отношении применения при РС препарат изучен значительно меньше. В состав препарата "Рибомунил" входят рибосомы Kl. pneumonia, S. pneumoniae, pyogenes, H. influenzae и протеогликаны мембраны Kl. pneumoniae. Препарат стимулирует выработку специфических антител IgM, IgG и секреторного IgA, повышает количество CD3+- и CD4+-клеток при изначально сниженных их показателях, активирует функциональную активность Т-клеток и макрофагов, хемотаксис и фагоцитоз. Назначение рибомунила снижает частоту рецидивирующих инфекций ЛОР-органов и потребность в антибактериальной терапии [6]. Фитопрепараты В последнее время свою эффективность в лечении РС доказали фитопрепараты, обладающие противовоспалительным и муколитическим действием. Классическим и наиболее известным представителем данной группы является синупрет. В его состав входят компоненты хорошо известных лекарственных растений: корень горечавки, трава вербены и щавеля, цветы первоцвета и бузины. Синупрет снижает вязкость бронхиального секрета за счет стимуляции секреторных клеток слизистой оболочки бронхов и ОНП. Общими фармакологическими свойствами растений, входящих в состав препарата, являются способность блокировать фазу экссудации и уменьшать проницаемость сосудистой стенки. За счет этого синупрет способен уменьшать выраженность отека слизистой оболочки полости носа и облегчать эвакуацию секрета из ОНП. Другим аспектом его лечебного эффекта является способность цветов первоцвета повышать активность реснитчатого эпителия и ускорять эвакуацию секрета из дыхательных путей, т.е. оказывать не только муколитическое, но и мукокинетическое действие. Эффективность препарата в плане активации механизмов мукоцилиарного клиренса была показана даже в группе детей, страдающих муковисцидозом. Отдельные компоненты синупрета обладают иммуностимулирующей и противовирусной активностью. Известно, что он оказывает действие на иммунную систему, стимулируя высвобождение IL1, IL6 и простагландинов, а также изменяет соотношение CD4/CD8 в сторону увеличения количества Т-хелперов. Входящие в состав препарата цветы первоцвета и трава вербены предотвращают репликацию вирусов гриппа А, парагриппа, а также респираторно-синцитиального вируса. Может быть, наиболее важным моментом в действии синупрета является потенцирование действия антибиотиков, причем этот эффект был доказан в контролируемых исследованиях. Первые подобные исследования, проведенные в Германии еще в 1980 г., подтвердили этот факт. Позднее было показано, что при остром и обострении хронического синусита добавление синупрета к обычной антибиотикотерапии увеличивает эффективность последней примерно на 35% [7]. Использование перечисленных здесь препаратов позволяет сократить сроки лечения острых и хронических РС, а также предотвратить рецидивы заболевания.