Metodika primeneniya kombinirovannykh protivotuberkuleznykh preparatov u bol'nykh tuberkulezom legkikh

Full Text

Введение Комбинированные противотуберкулезные препараты (ПТП) с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин - комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид - комплекс стрептомицин + салюзид). За последние 8 лет в России зарегистрированы и используются комбинированные двух-, трех- и четырехкомпонентные ПТП как зарубежного, так и отечественного производства: двухкомпонентные, трехкомпонентные и четырехкомпонентные. Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку они исключают монотерапию, неточность дозирования; комбинированные препараты удобны для больных и медицинского персонала, являясь надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить число таблеток на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств. Один из четырехкомпонентных препаратов - “Майрин-п” - подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова. Майрин-п представляет собой комбинированный ПТП, в состав которого входят 4 компонента: Этамбутол HCl USP 225 мг Рифампицин USP 120 мг Изониазид USP 60 мг Пиразинамид USP 300 мг Показания к применению комбинированных ПТП с фиксированными дозами в терапии туберкулеза впервые выявленные больные с ограниченными формами туберкулеза легких (с наличием или отсутствием бактериовыделения); впервые выявленные больные с распространенными формами туберкулеза (с наличием или отсутствием бактериовыделения); впервые выявленные больные туберкулезом легких с умеренной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза (МБТ). Майрин-п противопоказан: лицам с гиперчувствительностью к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу; беременным и кормящим женщинам; лицам с заболеваниями печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе; лицам с заболеваниями центральной нервной системы (эпилепсия и другие заболевания со склонностью к судорожным припадкам), органов зрения. Описание методики применения комбинированных ПТП с фиксированными дозами Продолжительность лечения майрином-п - 4-6 мес. Препарат дозируется по рифампицину из расчета 10 мг на 1 кг массы тела, но не более 5 таблеток. Прием препарата производится однократно в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначают на 2-3 мес стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида добавляют еще 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида соответствует 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности МБТ применяют одновременно с майрином-п протионамид 12,5 мг/кг на 3 приема и канамицин 16 мг/кг 1 раз в сутки. На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на 2 приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства. Методы динамического контроля клинический осмотр (ежедневный); рентгенологический (до начала и каждые 2 мес); определение МБТ в мокроте методами люминесцентной микроскопии и посева (до лечения и ежемесячно); лабораторные исследования: анализ крови, мочи, пигментной, ферментативной и белково-синтетической функций печени (до начала и ежемесячно); электрокардиография, консультация офтальмолога (до начала и в процессе лечения); бронхоскопия по показаниям. ПТП, применяемые в комплексе с майрином-п, зарегистрированные в России Препарат Суточная доза, мг/кг Майрин-п Дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг Изониазид 5 Протионамид 12,5 Стрептомицин 16 Канамицин 16 Витамин В6 1 Критерии оценки эффективности лечения Значительное улучшение (отсутствие клинических признаков болезни, негативация мокроты, закрытие полостей распада); улучшение (отсутствие клинических признаков болезни, негативация мокроты, сохранение полостей распада); отсутствие эффекта (состояние без перемен); ухудшение. Учитывается переносимость майрина-п (нежелательные явления). Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких в сравнении со 197 больными, которые получали препараты, входящие в майрин-п, в свободных лекарственных формах. Возраст пациентов был от 18 до 50 лет. Большинство больных, получавших майрин-п - 226 (81,6%) - имели распространенный туберкулез: у 34 (15%) был двусторонний процесс, у 41 (18,2%) - поражение всего легкого, у 151 (66,8%) - доли легкого. У 167 (73,9%) из них в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19(8,4%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 - к 10 мкг/мл стрептомицина, у 13 - к 40 мкг/мл рифампицина и у 14 - к 10-25 мкг/мл изониазида). Множественную лекарственную устойчивость наблюдали в 11 (57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявлен у 51 (18,4%) больного. Из них 20 (39,2%) выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11 (21,6%) обнаружены мелкие единичные полости распада. Группы сравнения составили 197 пациентов. Они получали лечение ПТП в свободных лекарственных формах. Распространенный туберкулез имели 179 (90,9%) пациентов. Из них поражение доли легкого наблюдалось у 95 (53,1%) человек, у 51 (28,5%) - поражение всего легкого, у 33 (18,5%) - двух легких. Все больные распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 87 (48,6%) в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ (у 42 к 10 мкг/мл стрептомицина, у 32 к 10-25 мкг/мл изониазида и у 24 к 40-50 мг рифампицина). Множественную лекарственную устойчивость наблюдали в 43 (49,4%) случаях. Ограниченный процесс (с поражением до 2 сегментов) имели 18 (9,2%) больных. Из них 7 (38,9%) выделяли МБТ, чувствительные ко всем ПТП, у 4 (22,2%) обнаружены единичные полости распада. Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1, 2. Таблица 1. Режимы лечения майрином-п в зависимости от характера туберкулезного процесса в легких Туберкулезный процесс Лекарственный режим Распространенный лекарст- венно-чувствительный, МБТ(±) Майрин-п + изониазид (Н)* + стрептомицин(S) Ограниченный лекарственно- чувствительный, МБТ(±) Майрин-п Лекарственно-резистентный, МБТ(+) Майрин-п + протионамид (Pr) + канамицин (K) * Доза изониазида 5 мг/кг в сутки. Таблица 2. Режимы лечения ПТП в свободных лекарственных формах в зависимости от характера туберкулезного процесса в легких Туберкулезный процесс Лекарственный режим Распространенный лекарственно- чувствительный, МБТ(±) Изониазид (Н)** + рифампицин (R) + пиразинамид(Z) + этам- бутол (Е) + стрептомицин (S) Ограниченный лекарственно- чувствительный, МБТ(±) Изониазид (Н) + рифампицин (R) + пиразинамид (Z) + этамбутол (E) Лекарственно- резистентный, МБТ(+)( Изониазид (Н) + рифампицин R) + пиразинамид (Z) + этам- бутол (E) + протионамид (Pr) + канамицин (K) ** Доза изониазида 10 мг/кг в сутки. Результаты лечения больных туберкулезом легких с использованием майрин-п и ПТП, входящих в него в свободных лекарственных формах Эффективность терапии в сравниваемых группах оценивалась по 3 параметрам: динамике исчезновения симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада. В зависимости от распространенности туберкулезного процесса в легких и чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам были сформированы 3 пары сравниваемых групп: больные распространенным лекарственно- чувствительным туберкулезом легких (группы 1 и 2), больные распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом (группы 3 и 4) и больные ограниченным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких (группы 5 и 6). Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит массы тела) среди больных распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 172 (83,1%) из 207 человек опытной группы и у 81 (88,0%) из 92 человек группы сравнения. У больных распространенным лекарственно- резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) из 19 больных опытной группы и у 80 (91,6%) из 87 больных группы сравнения. При ограниченном туберкулезе симптомы интоксикации наблюдались у 35 (68,6%) из 51 больных основной группы и у 12 (66,7%) из 18 больных группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп представлена в табл. 3. Как видно из табл. 3, применение майрин-п у больных распространенным лекарственно- чувствительным туберкулезом легких позволяет за 2 мес ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. Этот показатель несколько выше, чем в группе сравнения - 64,3%. К окончанию активной фазы химиотерапии интоксикация исчезла у 93,5% больных опытной группы и 82,7% больных группы сравнения (p>0,05). Клинические признаки интоксикации у больных лекарственно-резистентным туберкулезом при применении майрин-п исчезали к 4-му месяцу терапии у 70,5%. В группе больных, лечившихся препаратами в свободных лекарственных формах этот показатель достоверно ниже - 60,7% (p<0,05). У больных ограниченным туберкулезом легких в контрольной группе интоксикация исчезла уже к 3-му месяцу лечения в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к 4-му месяцу (p>0,05). В табл. 4 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных исследуемых групп. Таблица 3. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных исследуемых групп Туберкулезный процесс(лечебный режим) Всего больных Из них с интоксика- цией абс. (%) Ликвидация симптомов интоксикации, мес, % 1 2 3 4 1. Распространенный, лекарственно-чувстви- тельный (майрин- п+Н+S) 207 172 (83,1) 25,0 72,5 81,8 93,5 2. Группа сравнения; 92 81 (88,6) 20,9 64,3 72,8 82,7 распространенный лекарственно-чувстви- тельный (Н+R+Z+E+S) 3. Распространенный 19 17 (90,8) 5,8 17,6 35,2 70,5 лекарственно-резистентный (майрин- п+Pr+K) (Н+R+Z+E+Pr+K) 87 80 (91,6%) 3,4 12,5 29,7 60,7 5. Ограниченный(майрин- п) 51 35 (68,6) 47,1 98,0 100 100 6. Группа сравнения; ограниченный (Н+R+Z+E) 18 12 (66,7) 41,6 75,0 91,7 100 Примечание. p 1-2>0,05; p 3-4<0,05; p 5-6>0,05. Таблица 4. Сроки и частота прекращения бактериовыделения у больных исследуемых групп Туберкулезный процесс (лечебный режим) Всего больных Из них с МБТ(+) абс. (%) Прекращение бактериовыделения, мес, % 1 2 3 4 1. Распространенный лекарственно- чувствительный (майрин-п+Н+S) 207 207 (100,0) 32,2 74,5 91,4 93,5 2. Группа сравнения; распростра- ненный лекарственно- чувстви- тельный (Н+R+Z+E+S) 92 92 (100,0) 26,3 67,3 81,5 86,9 3. Распространенный лекарственно- резистентный (майрин-п+Pr+K) 19 19 (100,0) 10,5 31,6 63,2 79,3 4. Группа сравнения распростра- ненный лекарственно- резистен- тный (Н+R+Z+E+Pr+K) 87 87 (100,0) 14,9 29,8 57,5 65,5 5. Ограниченный (майрин-п) 51 20 (39,2) 40,0 95,0 100 100 6. Группа сравнения: ограниченный (Н+R+Z+E) 18 7 (38,9) 42,8 85,6 100 100 Примечание. p 1-2>0,05; p 3-4>0,05; p 5-6>0,05. Как видно из табл. 4, прекращение бактериовыделения у больных распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при применении майрина-п за 4 мес достигалось в 93,5%. В группе сравнения негативацию мокроты за этот же срок наблюдали у 86,9% больных (p>0,05). При лекарственно-резистентном туберкулезе динамика негативации мокроты медленнее: за 4 мес лечения прекращение бактериовыделения имело место у 79,3% больных опытной группы и у 65,5% больных группы сравнения (p>0,05). Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен выраженным синергизмом изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и протионамида при одновременном приеме. При ограниченном туберкулезе прекращение бактериовыделения имело место у 100% больных обеих групп уже к 3-му месяцу лечения. Закрытие каверн за 4 мес лечения у больных с распространенным лекарственно- чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдали в 44,5% случаев, что можно считать достаточно эффективным, учитывая большую протяженность процесса у них. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения к 4 мес лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89%, при распространенном туберкулезе - в 38,0% случаев за те же сроки лечения. Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных опытной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но этот показатель оказался несколько выше, чем в группе сравнения -16,2% (p>0,05), где применялись ПТП в свободных лекарственных формах. Комбинация майрина-п с протионамидом и канамицином позволила за 4 мес подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать. Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных. Наиболее часто встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита - у 17 пациентов, реже - анемия и аллергические реакции: в 6 и 5 случаях соответственно. У 13 (4,7%) больных с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта и печени препарат был отменен. Анемия и аллергические реакции ликвидированы без отмены майрина-п, при дополнительном назначении антигистаминной терапии, фолиевой кислоты и витамина В12. При стандартной химиотерапии нежелательные явления встречались значительно чаще - у 44 (40,2%) больных и более чем в половине случаев - 26 (59,1%) - они носили неустранимый характер и требовали изменения режима терапии. Эффективность использования метода Клиническое 4-месячное исследование противотуберкулезного многокомпонентного препарата "Майрин-п" у впервые диагностированных больных туберкулезом легких свидетельствует об эффективности и хорошей его переносимости. Показатели эффективности лечения (ликвидация симптомов интоксикации, частота и сроки негативации мокроты и закрытия полостей распада), при использовании режимов лечения с майрином-п и стандартных режимов химиотерапии достоверно не отличаются. Достоинством майрина-п является научно обоснованный подбор наиболее эффективных ПТП, что позволяет упростить схему лечения, избежать монотерапии и проводить контролируемую терапию как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. При лекарственно-резистентном туберкулезе легких необходимо добавление к майрин-п препаратов второй линии (протионамид, канамицин). Стоимость лечения майрином-п (4- месячный курс) по сравнению с приемом препаратов, входящих в него, но в свободных лекарственных формах выше в 1,1 раза.

About the authors

G. B Sokolova

A. D Kunichan

O. V Semenova

I. V Bogadel'nikova

References

Supplementary files