Ezomeprazol - pervyy ingibitor protonnoy pompy parietal'nykh kletok zheludka, sozdannyy kak monoizomer (referat*)

Abstract

*Полный текст статьи опубликован в "Российской журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии" №1, том 12, 2002 г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) представляет актуальную проблему современной гастроэнтерологии. Современные средства лечения ГЭРБ включают различные классы лекарственных препаратов: антациды, алгинаты, прокинетики, H2-блокаторы рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы (ИПП) париетальных клеток.Сейчас общепринятой является тактика назначения ИПП в качестве инициального средства при этом заболевании, особенно при эрозивно-язвенном поражении пищевода.Особый интерес представляет новый ИПП - эзомепразол, который является продуктом особой технологии. Это первый ИПП, созданный как изомер. Эзомепразол (в половинной дозе от стандартной) показал свою эффективность в качестве поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Благодаря эзомепразолу как моноизомеру появилась надежда установить новый стандарт в терапии ГЭРБ как в купировании симптомов, так и в заживлении эзофагита и профилактике рецидивов заболевания.

Full Text

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - заболевание с развитием характерных симптомов и/или воспалительного поражения дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого - представляет актуальную проблему современной гастроэнтерологии. ГЭРБ характеризуется чрезвычайно высокой частотой распространения. В последние годы отмечена тенденция к увеличению ее распространения как в России, так и в США и странах Европы, что позволило назвать ГЭРБ "болезнью XXI века". Лечение больных ГЭРБ проводится для достижения следующих целей: избавить больных от изжоги и других симптомов ГЭРБ и таким образом восстановить качество жизни; вылечить рефлюкс-эзофагит; предотвратить рецидив болезни; предотвратить или вылечить осложнения. Современные средства лечения ГЭРБ включают различные классы лекарственных препаратов: антациды, алгинаты, прокинетики, H2-блокаторы рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы (ИПП) париетальных клеток (рис. 1). Сейчас общепринятой является тактика назначения ИПП в качестве инициального средства при этом заболевании, особенно при эрозивно-язвенном поражении пищевода. Особый интерес представляет новый ИПП - эзомепразол, который является продуктом особой технологии. Это первый ИПП, созданный как изомер. Как известно, стереоизомеры (вещества, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Для описания пары оптических изомеров (являющихся зеркальными изображениями друг друга) существует общепринятая номенклатура, основывающаяся на расположении химических групп вокруг специального атома в молекуле - так называемого хирального центра. Пары оптических изомеров обозначаются как R (от лат. rectus - прямой, или rota dexterior - правое колесо, по часовой стрелке) и S (sinister - левый, или против часовой стрелки). Эзомепразол - это S-изомер омепразола, первый и единственный в настоящее время ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие ИПП являются смесью изомеров, или рацематами. В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Так высоко был оценен их вклад в создание новых технологий разделения оптических изомеров. В обычных условиях возможен синтез только рацематов - смеси оптических изомеров в пропорции 50% и 50%. Задача состояла в разработке асимметричного синтеза, для которого были предложены специальные катализаторы. Рис. 1. Лечение рефлюкс-эзофагита различными классами антисекреторных препаратов (по N.Chiba et al., 1997). Таблица 1. Эзомепразол превосходит лансопразол по эффективности в заживлении рефлюкс-эзофагита (по D.Castell et al., 2001) Препарат, доза Результаты заживления эрозивного эзофагита через 8 нед лечения, % Эзомепразол, 40 мг (р=0,0001) 92,6. Доверительный интервал для вероятности 95% - 91,5-93,6 Лансопразол, 30 мг 88,8. Доверительный интервал для вероятности 95% - 87,5-90,0 Таблица 2. Эзомепразол в качестве поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Число больных в состоянии эндоскопической ремиссии через 6 мес лечения, % Исследование 20 мг эзомепразола Плацебо NB.Vakil et al. 79 29 DA.Johnson et al. 93 29 Рис. 2. Эзомепразол превосходит омепразол по эффективности в заживлении рефлюкс- эзофагита. Представлен процент больных с зажившим эзофагитом, на который группа, получавшая эзомепразол, превосходит группу, получавшую омепразол (терапевтический выйгрыш), по данным PJ.Kahrilas et al. (2000), JE.Richter et al. (2001). Темные столбики - результаты, полученные за 4 нед лечения, белые - за 8 нед. Нобелевские лауреаты явились первооткрывателями совершенно нового направления в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разработок в практику и является эзомепразол - моноизомер омепразола. После перорального приема эзомепразол всасывается в тонкой кишке, попадает в кровоток и транспортируется к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка. Путем диффузии он накапливается в просвете секреторных канальцев. Здесь эзомепразол переходит в активную форму - сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента, что приводит к снижению секреции кислоты в желудок. Итак, механизм действия эзомепразола такой же, как у омепразола и других ИПП. В чем же отличие эзомепразола от других ИПП? Благодаря тому, что эзомеиразол представляет собой моноизомер, он обладает преимуществами метаболизма по сравнению с омепразолом и другими ИПП. После всасывания в тонкой кишке любой ИПП попадает в печень, где совершается так называемый метаболизм "первого прохождения". Метаболизм любого ИПП осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола подвергаются изменению двумя изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4, образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Следует отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно. Фермент и субстрат подходят друг другу, как перчатка и кисть руки. В случае S-изомера омепразола это взаимодействие, вероятно, выглядит следующим образом: фермент - правая перчатка, а все руки - метаболизируемый препарат - только левые. В результате соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%). Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с омепразолом. Другими словами, большая доля (пропорция) каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения". Таким образом повышается количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки желудка. Каким образом была исследована биодоступность эзомепразола? Графическим отображением биодоступности препарата является площадь под кривой зависимости его концентрации в плазме крови от времени после приема. У здоровых добровольцев в первый день приема эзомепразола в дозе 15 мг площадь под кривой зависимости концентрации была в 1,6 раза больше, чем при приеме омепразола 15 мг 1 раз в сутки, и в 2 раза больше на 7-й день приема. У больных ГЭРБ площадь под кривой зависимости концентрации на 5-й день приема эзомепразола в дозе 20 мг/сут была на 80% больше, чем площадь под таковой на фоне омепразола 20 мг. При приеме 40 мг эзомепразола 1 раз в день (эта доза признана стандартной) наблюдалось дальнейшее увеличение изучаемых значений, которые на 5-й день лечения составили 500% по отношению к таковым при приеме 20 мг омепразола (стандартная доза). Доказан более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими ИПП. К.Rohss и соавт. сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг) и омепразола (20 мг), пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ и эзомепразола (40 мг) и лансопразола (30 мг), рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. По результатам этого и других сравнительных исследований, омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол вызывают примерно одинаковый антисекреторный эффект. Превосходит их только эзомепразол. В том числе и процент времени с интрагастральным рН>4 достоверно выше оказался у лиц, получавших эзомепразол, чем у принимавших другие ИПП. Более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими представителями своего класса находит свою реализацию в лечении больных ГЭРБ. С эзомепразолом проведено несколько исследований ГЭРБ, отвечающих уровню медицины, основанной на доказательствах. Так, в двух мультицентровых двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) в купировании симптомов и заживлении рефлюкс-эзофагита. Степень рефлюкс-эзоффагита при вовлечении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации этой патологии. План исследований был сходным, в одно были включены 2425 больных, в другое - 1304. Эзомепразол оказался более эффективным, чем омепразол, и в купировании симптомов, и в заживлении эзофагита. Таким образом, высокий стандарт эффективности омепразола в лечении рефлюкс- эзофагита был впервые превзойден. На рис. 2 представлен терапевтический выигрыш эзомепразола по сравнению с таковым у омепразола - процент больных с зажившим рефлюкс-эзофагитом, превосходящий результаты лечения омепразолом. Принципиальное значение имеет тот факт, что эзомепразол одинаково эффективен в заживлении эзофагита вне зависимости от его степени, зафиксированной в начале лечебного курса. Тяжелая степень эзофагита (В, С и D по Лос-Анджелесской классификации), которая обычно представляет терапевтическую проблему, значительно легче поддавалась терапии эзомепразолом. С утяжелением степени эзофагита увеличивался процент терапевтического выигрыша, полученного при применении моноизомера, чем при назначении омепразола. Недавно опубликованы данные последнего исследования эффективности эзомепразола при рефлюкс-эзофагите в сравнении с эффектом лансопразола (стандартная доза - 30 мг) - EAZEE, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Получены аналогичные результаты: эзомепразол быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ, быстрее и эффективнее заживал рефлюкс-эзофагит. Причем более тяжелая степень эзофагита лучше поддается терапии эзомепразолом (табл. 1). Эзомепразол (в половинной дозе от стандартной) показал свою эффективность в качестве поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Результаты двух исследований, имевших сходный дизайн, приведены в табл. 2. С точки зрения совершенствования тактики поддерживающей терапии принципиальное значение имеют исследования эзомепразола при эндоскопически негативной ГЭРБ в режиме по требованию. Убедительно показано, что этот препарат, принимавшийся больными только в случае необходимости, обеспечивал более комфортный уровень жизни, чем в контрольной группе, получавшей плацебо и имевшей открытый доступ к антацидным препаратам. Установлено, что для адекватного длительного контроля симптоматики эндоскопически негативной ГЭРБ достаточно принимать одну таблетку (20 мг) эзомепразола (половину от его стандартной дозы) один раз в 3 дня и реже. Омепразол, первый ИПП париетальных клеток желудка, и другие представители этого класса лекарственных препаратов сыграли огромную роль в установлении современных стандартов лечения ГЭРБ. Благодаря эзомепразолу как моноизомеру появилась надежда установить новый стандарт в терапии ГЭРБ как в купировании симптомов, так и в заживлении эзофагита и профилактике рецидивов заболевания.