Primenenie ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta pri pervichnykh porazheniyakh pochek i diabeticheskoy nefropatii

Full Text

В последние годы значительно возросло число больных с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), нуждающихся в почечной заместительной терапии - лечении хроническим или перитонеальным диализом, - или в трансплантации почки. Регистр больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) постоянно пополняется больными сахарным диабетом (СД) - патологией, которая является самой частой причиной развития ТПН в США. За последние 15 лет число больных СД, нуждающихся в лечении хроническим гемодиализом, возросло в 4 раза, и сегодня в общем регистре больных ТПН диабет занимает 42%. Высок процент больных эссенциальной артериальной гипертонией (ЭАГ) в Европе и США, которые "дожили" до развития почечной недостаточности и нуждаются в почечной заместительной терапии: это 10-15% всех больных ЭАГ в Европе и 25-30% в США. И наконец, приблизительно 20-30% из всех больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии, составляют больные с первично-почечной патологией или заболеваниями почек в рамках системных заболеваний [1]. Лечение больных с ТПН сопряжено с целым рядом медицинских и социальных проблем: крайне высока себестоимость лечения (потребность в аппарате "искусственная почка", техническое и медикаментозное обеспечение методов почечной заместительной терапии, подбор "донора" почки, операционное обеспечение, стоимость современных методов иммуносупрессии и т.д.). Одновременно ситуацию осложняет резко сниженное качество жизни больных, находящихся на почечной заместительной терапии. Все перечисленное делает очевидным, что одной из основных проблем врача-нефролога является профилактика возникновения почечных заболеваний и осложнений, а при их наличии - предотвращение развития ХПН или максимальное замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности. Эта тактика имеет огромное значение не только для конкретного пациента, но и для всего общества в целом. Эффективность мер, направленных на предупреждение или замедление прогрессирования ХПН, впрямую зависит от целенаправленного воздействия на факторы прогрессирования почечной недостаточности, которые согласно фундаментальным исследованиям клинических патофизиологов связаны с активацией системной и/или локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и повышенной продукцией вазоконстрикторного гормона ангиотензина 2 (А2) [2]. Основными патофизиологическими проявлениями активации системной и локально- почечной РАС являются: системная артериальная гипертензия (АГ); гемодинамические нарушения в почке, проявляющиеся повышенной перфузией почечных клубочков с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации; развитие и/или увеличение уже существующей протеинурии; усиление склеротических процессов в почке за счет стимуляции пролиферативных процессов. Учитывая, что каждое из перечисленных свойств А2 в отдельности и особенно совокупность их ведет к быстрому склерозированию почки и потери ее функций, становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки является фармакологическая блокада А2. На современном этапе ее можно достичь путем использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) либо антагонистов рецепторов А2 (АРА). Механизм нефропротективного действия ИАПФ в первую очередь связывают с блокадой его внутрипочечного синтеза. Основой нефропротективных свойств АРА является индукция невосприимчивости рецепторов к гормону. Таблица 1. Динамика (% в год) показателей функционального состояния почек у больных СД на фоне применения различных антигипертензивных препаратов Препарат Среднее  Протеи  СКФ АД (%) нурия (%) (%) Плацебо -2 +39 -8 Бета- блокаторы/диуретики -10 -20 -9 Дигидропиридиновые антагонисты Са короткого действия (нифедипин) -12 +2 -48 Дигидропиридиновые антагонисты Са продлен ного действия (амлодипин) -16 -27 -8 Недигидропиридиновые антагонисты Са(верапамил, дилтиазем) -16 -42 +2 ИАПФ -17 -48 -1 ИАПФ + верапамил SR -19 -76 +0 Примечание. СКФ - скорость клубочковой фильтрации. Таблица 2. Тактика применения ИАПФ при почечной недостаточности Креатинин крови(мкмоль/л) Доза ИАПФ Мониторирование 120-250 Средняя терапевтическая АД, креатинин и калий сыворотки 250-350 Уменьшена в 2 раза То же 350-500 Отменить (при повышении креатинина крови более 30% от исходного уровня) - " - >500 Средняя терапевтическая (в дни диализа) - " - ИАПФ как средство достижения целевого артериального давления По мнению большинства исследователей, самыми главными из приведенных выше факторов прогрессирования нефропатий, являются системная АГ и протеинурия [3]. Приводятся данные, что АГ встречается приблизительно в 2 раза чаще у лиц с СД типа 2 по сравнению с общей популяцией людей. При этом наличие диабета, осложненного АГ, увеличивает риск развития ТПН в 5-6 раз. Близкими оказались данные и в отношении хронических диффузных заболеваний почек. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) показано, что при увеличении системного АД с уровня 140/90 до 210/ 120 мм рт. ст. риск развития ТПН возрастает приблизительно в 10 раз. Причиной повреждающего воздействия АГ на почки является "трансмиссия" (передача) высокого артериального давления (АД) на почечные капилляры с нарушением в них внутрипочечной гемодинамики и в конечном итоге стимуляцией процессов склерозирования органа. Проведенные многочисленные многоцентровые клинические испытания как при СД (АBCD - Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes, UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study, MICRO-HOPE - Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes и др.), так и при хронических заболеваниях почек (REIN - Ramipril Efficacy in Nephropathy, AIPRI - Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) свидетельствуют о том, что при уровне АД, превышающем 130/85 мм рт. ст., больные СД нуждаются в постоянной антигипертензивной терапии. Целевой уровень АД у них должен быть 130/80 мм рт. ст. При первично-почечной патологии и протеинурии 1 г/сут целевой уровень АД должен быть таким же, как и при СД - 130/80 мм рт. ст., в то время как при протеинурии, превышающей 1 г/сут, целевой уровень АД должен быть ниже - 125/75 мм рт. ст. Детальный анализ проведенных контролируемых исследований и при СД, и при первичной патологии почек, показывает, что достижение целевого давления невозможно в условиях монотерапии, а требует сочетанного применения антигипертензивных препаратов из различных классов. Подавляющее большинство исследователей считают, что количество антигипертензивных препаратов для достижения целевого АД у больных с диабетическим и недиабетическим поражением почек должно составлять в среднем 3,2 препарата. При этом обязательным условием должно быть использование среди них ИАПФ. Такая позиция объясняется тем, что именно этому классу антигипертензивных препаратов свойственно осуществлять "нефропротекцию", т.е. защиту почек от повреждающих воздействий. Действительно, блокада синтеза системного и внутрипочечного А2 под влиянием ИАПФ вызывает снижение системного АД, уменьшает внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию, улучшает реабсорбционную функцию проксимального нефрона, снижает протеинурию, уменьшает гипертрофию почки и снижает интенсивность пролиферативных процессов в ней. Наиболее частым "добавлением" к ИАПФ у больных с нормальной или умеренно сниженной функцией почек являются тиазидовые диуретики, назначаемые в низких дозах (12,5 или 25 мг гипотиазида в сутки). Такая комбинация, с одной стороны, усиливает действие ИАПФ, так как их максимальный эффект проявляется на фоне сниженного поступления натрия в организм или усиленного его выведения, что достигается назначением тиазидов; с другой - дает возможность без ущерба для эффективности действия ИАПФ несколько расширить солевой режим пациента. Эффективным для достижения "целевого давления" считается комбинация ИАПФ + диуретик с блокаторами кальциевых каналов. Антагонисты кальция вносят свой дополнительный вклад в коррекцию АД, а их "побочные воздействия", такие как отеки на лодыжках и гипокалиемия, нейтрализуются за счет одновременного применения ИАПФ. Показано, что подобная комбинация не только успешно корригирует АД, но и значимо снижает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Часто ИАПФ сочетают с назначением бета-блокаторов в связи со свойством последних снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и внезапной смерти. При трудно корригируемой АГ нередко к вышеперечисленным антигипертензивным препаратам добавляют еще и альфа-блокаторы. Препараты последней группы способствуют достижению целевого давления, однако сами по себе они не обладают ни кардиопротективной, ни нефропротективной активностью. Таким образом, практика клиницистов, подтвержденная данными многочисленных контролируемых исследований, свидетельствует, что для достижения целевого АД у больных с недиабетическим и диабетическим поражением почек следует использовать одновременное назначение нескольких антигипертензивных препаратов. Препаратами первой линии выбора являются ИАПФ. В качестве дополнительных антигипертензивных препаратов используют: диуретики, антагонисты кальция, бета-блокаторы, альфа-блокаторы. Другим фактором прогрессирования хронических диффузных заболеваний почек и диабетической нефропатии, равным по значимости АГ, является протеинурия. Протеинурию, как и АГ, рассматривают в качестве независимых факторов прогрессирования почечной патологии. Механизм развития протеинурии сложен, многофакторен и пока окончательно не изучен. Однако участие в развитии протеинурии внутрипочечного А2 является несомненным. Его воздействие может быть прямым и опосредованным. Прямой, непосредственный эффект гормона реализуется через фактор, активирующий тромбоциты (RAF) - липидный медиатор воспаления, продукция которого прямо зависит от активности внутрипочечного А2. Опосредованный протеинурический эффект А2 связывают с эффектами нарушенной внутриклубочковой гемодинамики - с внутриклубочковой гипертензией и гиперфильтрацией. Высокое давление внутри почечного клубочка, с одной стороны, "снимает" отрицательный заряд с почечных капилляров и тем самым способствуют развитию протеинурии, а с другой - увеличивает размер пор базальной мембраны, что способствует усиленному прохождению через них плазменных белков в почечные канальцы. В результате поступления в почечные канальцы повышенного количества белков плазмы в клетках почечных канальцев развиваются метаболические нарушения, активируются различные провоспалительные факторы - хемокины, факторы роста, что в совокупности способствует развитию воспалительной реакции в интерстиции почек и в конечном итоге приводит к тубулоинтерстициальному фиброзу. Представленная цепь патофизиологических реакций в тубулоинтерстициальном пространстве почек при протеинурии является универсальной. Однако тяжесть повреждения почечных структур и темп прогрессирования ХПН зависит не только от наличия протеинурии, но и от ее выраженности. Как свидетельствуют данные проведенных контролируемых исследований GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) и REIN, темп прогрессирования ХПН достигает максимальных значений при уровне протеинурии, превышающем 3 г/сут. В этой связи предупреждение развития протеинурии (при СД) или уменьшение ее выраженности (при хронических заболеваниях почек и диабетической нефропатии) является первостепенной задачей клинициста-нефролога. ИАПФ как средство уменьшения протеинурии Среди препаратов, способных снижать выраженность протеинурии, лидирующее место занимают ИАПФ. Наш собственный опыт показывает, что выраженный антипротеинурический эффект ИАПФ имел место у подавляющего большинства больных хроническими диффузными заболеваниями почек и диабетической нефропатий [4, 5]. У больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) тенденция к снижению протеинурии выявлялась уже к концу 1-го месяца лечения ИАПФ. К 3-му месяцу лечения снижение протеинурии было статистически значимым, в дальнейшем антипротеинурический эффект нарастал и к 6-му месяцу лечения у подавляющего большинства больных степень снижения исходной протеинурии составляла от 40 до 65%. При диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии нормализация экскреции альбумина с мочой под влиянием ИАПФ наблюдалась уже через 1 мес лечения. При протеинурической стадии и в стадии ХПН антипротеинурический эффект препаратов не отличался от такового при ХГН. Проведенный многофакторный анализ показал, что антипротеинурический эффект ИАПФ не был обусловлен его антигипертензивным действием, а является самостоятельным и независимым свойством препарата. Это подтверждается многочисленными сравнительными исследованиями, оценивающими степень снижения протеинурии и динамику скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при одинаковом снижении АД на фоне применения различных гипотензивных препаратов. В табл. 1 представлены данные метанализа, проведенного RG. Bretzel (1997), по сравнению воздействия различных препаратов на функцию почек у больных с диабетической нефропатией. Данные результаты демонстрируют, что при монотерапии максимальной антипротеинурической активностью обладают ИАПФ (-48%). Превышает нефропротективную активность ИАПФ только комбинированная терапия: ИАПФ + недигидропиридиновые антагонисты Са (верапамил SR). Это связано с тем, что обе группы препаратов обладают специфическим воздействием на почечную ткань. ИАПФ как препараты первой линии выбора для торможения прогрессирования почечной недостаточности Нефропротективные свойства ИАПФ, включающие в себя способность корригировать АД, предупреждать развитие или значимо снижать протеинурию, уменьшать выраженность пролиферативных процессов в почках, ведущих к быстрому склерозированию органа, в клинической практике проявляются замедлением темпов прогрессирования почечной недостаточности и отдалением потребности больных в экстракорпоральных методах лечения. В многолетних многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных на больных с хроническими диффузными заболеваниями почек и больных диабетом с микроальбуминурией и диабетической нефропатией (MDRDS, REIN, AIPRI, ACEi- Trial, MICRO-HOPE и др.), было показано, что длительное применение ИАПФ тормозит развитие и прогрессирование ХПН, значимо удлиняя срок жизни больных до диализа. ACEi-Trial (1993) было первым в серии доказательной медицины исследованием, убедительно продемонстрировавшим нефропротективную роль ИАПФ у больных СД типа 1 с выраженной протеинурией и умеренной ХПН (креатинин крови до 221 мкмоль/л). Лечение каптоприлом (в отличие от плацебо) в течение 4 лет привело к двукратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукратному снижению потребности в лечении гемодиализом у больных, получавших каптоприл. В этом исследовании впервые было обращено внимание на то, что нефропротективный эффект каптоприла не зависел от его гипотензивного эффекта, а являлся самостоятельным специфическим действием препарата. Именно это исследование у больных с диабетической нефропатией положило начало гипотезе об “универсальном” нефропротективном действии препаратов из группы ИАПФ. MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes) - другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, являющееся субисследованием крупного испытания HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study). Данное субисследование, включившее в себя более 3,5 тыс. больных СД типа 2 с АГ и микроальбуминурией, показало, что 4,5 года лечения ИАПФ рамиприлом привело к достоверному снижению риска развития протеинурической стадии диабетической нефропатии на 24% вне зависимости от антигипертензивной активности препарата. Торможение прогрессирования ХПН и удлинение жизни больных без диализа было достигнуто при длительном использовании ИАПФ и у больных хроническими диффузными заболеваниями почек. В исследовании AIPRI (исходная СКФ 44,9 мл/мин) у больных, получавших лечение ИАПФ беназеприлом, длительность жизни без диализа была удлинена на 4 года по сравнению с больными, получавшими плацебо. В исследовании REIN (величина СКФ 47,3 мл/мин, исходная протеинурия 5,6 г/сут) у больных, получавших рамиприл, ТПН наступила через 6,65 года, а у получавших плацебо через 3,06 года, т.е. ИАПФ рамиприл вдвое удлинил срок додиализной жизни больных. Принципиально важным свойством ИАПФ является способность “защищать” почки от прогрессирования как при исходно сохранном их функциональном состоянии, так и в условиях умеренной и выраженной почечной недостаточности. Представленный GL.Bakris и MR.Weir в 2000 г. обобщенный post-hoc-анализ 12 рандомизированных исследований по применению ИАПФ при ХПН, включивший в себя 1102 больных с уровнем креатинина крови равным 1,4 мг/дл и более, находившихся под наблюдением 3 года, констатирует, что: торможение прогрессирования ХПН достигается у 55-75% больных с почечной недостаточностью; ренопротективный эффект ИАПФ не зависит от выраженности ХПН, а завит от длительности применения ИАПФ. Вместе с тем авторы обращают внимание на возможность ухудшения функции почек у ряда больных, имеющих выраженную ХПН. Группами риска признаны: больные с ишемической нефропатией (двусторонним стенозом почечной артерии); больные с генерализованным атеросклерозом преимущественно пожилого и старческого возраста; больные с застойной сердечной недостаточностью. Критерием ухудшения почечных функций при назначении ИАПФ больным с ХПН является острое повышение креатинина крови - более чем на 30% от исходного уровня, которое сохраняется в течение 1,5-2 мес, несмотря на снижение дозы препарата вдвое. Подобная ситуация является основанием для отмены ИАПФ. Тактика применения ИАПФ на различных стадиях почечной недостаточности отражена в табл. 2. Принципы применения ИАПФ у больных с хронической патологией почек На основании данных литературы и нашего собственного опыта можно сформулировать следующие принципы применения ИАПФ у больных с хронической патологией почек: Лечение ИАПФ следует начинать при выявлении микроальбуминурии или протеинурии даже при нормальном уровне АД. Начинать терапию с небольшой дозы препарата, постепенно наращивая ее до максимально эффективной. При лечении ИАПФ требуется обязательное соблюдение низкосолевой диеты (не более 5 г соли в сутки). Терапию ИАПФ следует проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН). Соблюдать осторожность в лечении ИАПФ у пожилых больных с распространенным атеросклерозом (учитывая опасность двустороннего стеноза почечных артерий). Таким образом, представленные результаты многоцентровых контролируемых исследований и полученные собственные данные дают основание относить ИАПФ к нефропротекторам и рассматривать их как препараты первой линии выбора в лечении больных хроническими диффузными заболеваниями почек различной этиологии и при диабетической нефропатии. ИАПФ снижают системное давление, значимо уменьшают внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию; уменьшают выраженность протеинурии; блокируют факторы роста (трансформирующий фактор роста b [TGF-b], тромбоцитарный фактор роста и др.), провоцирующие усиленное образование мезангиального матрикса и коллагена, благоприятно воздействуют на функцию почечных канальцев и интерстиция. Совокупность перечисленных свойств ИАПФ приводит к торможению и/или обратному развитию склеротических процессов в почках, сохраняет почечные функции и удлиняет срок до развития ТПН. ИАПФ эффективно тормозят прогрессирование диабетической нефропатии на ее разных стадиях: на стадии микроальбуминурии - предупреждают развитие протеинурии, на стадии протеинурии - предупреждают развитие ХПН, на стадии ХПН - продлевают додиализный период. В результате VI Объединенный национальный конгресс США - JNC VI (1997) и ВОЗ (1999) признали ИАПФ препаратами первого ряда выбора для лечения диабетической нефропатии.

About the authors

I. M Kutyrina

References

Supplementary files