Ostryy virusnyy gepatit B

Abstract

Full Text

Этиология Вирус гепатита В (HBV) представляет собой покрытый оболочкой ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм, относящийся к группе гепаднавирусов. Геном вируса представлен частично двуспиральной циркулярной ДНК, состоящей из (+)-цепи и (-)-цепи. Длина (-)- цепи составляет приблизительно 3,2 нуклеотида. Репликация ДНК осуществляется при помощи фермента ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы). В геноме различают гены S, С, Р и Х, кодирующие соответствующие вирусные белки. Липопротеидная оболочка содержит поверхностный HBsAg, открытый Бламбергом в 1965 г. (старое название - австралийский антиген). В частицах HBsAg различают три протеина (пре-S1, пре-S2, S), липидный и углеводный компоненты, а также рецептор для полимеризованного альбумина; предполагают, что последний служит для проникновения вируса в клетку. В структуру нуклеокапсида входят ядерный антиген HВcAg и его секретируемая часть HВeAg. Последний образуется в процессе превращения белка precore в структурный белок core (ядерный) и выделяется за пределы клетки, выступая в роли маркера репликации вируса. Биологическая функция HВxAg до настоящего времени точно не установлена; по- видимому, ему принадлежит определенная роль в репликации вируса. Накоплены данные о значении HВxAg в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. Эпидемиология и факторы риска Инфицированность HBV колеблется от 0,1-0,8% в Северной и Западной Европе до 15- 30% в Южной и Западной Африке и Юго-Восточной Азии. Среди внутривенных наркоманов средняя распространенность HBV составляет 2-6%. Общее количество носителей HBV в мире достигает, по некоторым данным, 350 млн человек. Пути передачи HBV: парентеральный (переливание крови, инвазивные исследования, гемодиализ); нарушение целостности кожи и слизистых (татуировки, пирсинг, акупунктура, общие зубные щетки); половой; вертикальный. В группу риска входят внутривенные наркоманы, проститутки, гомосексуалисты, пациенты отделений гемодиализа, больные, нуждающиеся в повторных переливаниях крови и ее компонентов, медицинские работники, члены семьи носителя HBV, пациенты с хроническими заболеваниями кожи. При развитии острого вирусного гепатита (ОВГ) в I и II триместрах беременности вероятность инфицирования плода небольшая, в III триместре заражение почти закономерно, особенно при наличии HВeAg у матери. Для заражения достаточно минимального количества крови или других биологических жидкостей, содержащих HBV. Вирус высокоустойчив во внешней среде, в том числе к высушиванию и замораживанию. Патогенез HBV не обладает цитопатогенными свойствами, в связи с чем “ответственность” за повреждение печени лежит на иммунных реакциях, направленных против инфицированных гепатоцитов и внеклеточного вируса. Мощный клеточный и гуморальный иммунный ответ ведет к выздоровлению от острого гепатита В, что наблюдается более чем в 90% случаев. В то время как антитела снижают вирусную нагрузку и предотвращают поражение новых гепатоцитов, цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ; СD8+) и Т-хелперы (CD4+) вызывают гибель инфицированных клеток путем некроза или апоптоза. В роли иммунодоминантной мишени для ЦТЛ и Т-хелперов выступает HBc/HBeAg. Несколько лет назад появились работы, в которых было продемонстрировано значение цитокинов Т-хелперов 1-го типа (Тх1), в первую очередь ИФН-g, и индуктора Тх1 ИЛ-12 в дистанционной активации апоптоза клеток-мишеней и в подавлении репликации HBV на уровне посттранскрипционных событий путем разрушения РНК в ядре и предупреждения сборки вирусного нуклеокапсида в цитоплазме. Хронизация HBV-инфекции характеризуется, в первую очередь слабым Т-клеточным ответом, проявляющимся транзиторным появлением клонов вирусспецифических ЦТЛ и Т-хелперов. Более того, в цитокиновом профиле доминируют цитокины Тх2 (ИЛ-4, -5, -10, -13), обладающие способностью поддерживать хроническое воспаление. Репликация HBV осуществляется не только в гепатоцитах, но и в клетках внепеченочного происхождения: периферических мононуклеарных фагоцитах, клетках селезенки, костного мозга, тимуса, лимфатических узлов, почек, поджелудочной железы и т.д. Клиническая картина Продолжительность инкубационного периода составляет 25-180 дней (чаще 50-90 дней), что определяется: 1) путем передачи вируса; 2) количеством проникших в организм вирусных частиц; 3) иммунным статусом пациента. Продромальный период длится от нескольких дней до 2 и даже 4 нед. Продромальные симптомы весьма разнообразны: общая слабость, артралгии, миалгии, расстройства вкуса, диспепсические и катаральные явления. Их выраженность нарастает постепенно, достигая максимума к моменту появления желтухи. На этой стадии определение этиологической принадлежности гепатита по клиническим проявлениям невозможно, в связи с чем диагностика осуществима только по серологическим маркерам, к которым относятся HВsAg (в продромальном периоде отсутствует в сыворотке у 5% больных), HВeAg, анти- HBc IgM, HBV ДНК. В клиническом анализе крови определяется тенденция к лейкопении с относительным лимфоцитозом и моноцитозом. Появление уробилиногена в моче предшествует желтухе. Продолжительность желтушной фазы составляет 3-6 нед, коррелируя, наряду с уровнем повышения сывороточного билирубина, с морфологической тяжестью заболевания. Желтушное окрашивание кожи и слизистых сопровождается потемнением мочи (билирубинурия), осветлением кала (вследствие уменьшения экскреции билирубина с желчью) и нередко кожным зудом. В большинстве случаев желтуха сопровождается увеличением печени, которая приобретает болезненность при пальпации. Часто гепатомегалии сопутствует умеренно выраженная спленомегалия, а у 10-20% пациентов - увеличение различных групп лимфоузлов. Спектр сдвигов лабораторных параметров при ОВГ В представлен в таблице. Вслед за желтушной фазой у большинства больных наступает фаза реконвалесценции. Как правило, нормализация всех лабораторных показателей происходит в течение 4-6 мес от начала заболевания. Более длительно (по сравнению с трансаминазами и билирубином) сохраняющееся повышение ЩФ и g-ГТ отражает регенерацию клеток печени. Вместе с тем, на протяжении указанного или даже более длительного времени могут сохраняться общая слабость, повышенная утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Особые варианты течения Субклиническая форма Термин “бессимптомный ОВГ В” следует признать не вполне удачным. Даже при отсутствии клинических проявлений и отрицательном результате исследования на HВsAg, как правило, наблюдается в той или иной степени выраженное повышение АЛТ. Этиология ОВГ может быть установлена по присутствию других сывороточных маркеров HBV. Безжелтушная форма В основе развития данной формы лежит ослабление противовирусных иммунных реакций. Это обусловливает менее выраженный по сравнению с типичным ОВГ цитолиз (проявляется невысоким подъемом трансаминаз) и замедленную элиминацию вируса (проявляется более длительным течением заболевания). Исходом безжелтушной формы нередко становится хроническое вирусоносительство. Вследствие неосведомленности о своем диагнозе такие пациенты нередко продолжают употреблять алкоголь, гепатотоксичные препараты, работать на вредном производстве и т.д., что сопряжено с повышенным риском хронизации. Затяжная форма Характеризуется более длительным периодом нормализации сывороточных трансаминаз и уробилинурии; уровень сывороточного билирубина, как правило, возвращается к норме в обычные сроки. HBsAg при этом может исчезать, персистировать или отсутствовать в крови исходно. При гистологическом исследовании печени определяются неспецифические изменения в виде перипортальных инфильтратов и фокальных дольковых некрозов. Такие пациенты подлежат динамическому наблюдению (при необходимости с выполнением повторных биопсий) для решения вопроса о переходе заболевания в хроническую фазу. Рецидивирующая форма У 2-15% больных отмечается повторный подъем активности трансаминаз после нормализации в фазе реконвалесценции. В этой ситуации в первую очередь следует исключить коинфекцию или суперинфекцию другими гепатотропными вирусами (чаще всего HDV, реже HAV или HCV). Также в качестве причины рецидива могут выступать упомянутые выше гепатотоксические вещества: алкоголь, лекарства, промышленные яды. Описан случай рецидива репликации HBV на фоне применения цитотоксических препаратов. Холестатическая форма Частота составляет 10-15%, а с учетом так называемых “малых” форм может достигать 30%. Наиболее часто наблюдается у больных старших возрастных групп. При проведении дифференциальной диагностики требуется исключение многочисленных заболеваний, которые могут выступать в роли причин внутрипеченочного холестаза. Клинически холестатическая форма ОВГ В проявляется зудом и длительным сохранением желтухи; в крови определяется в различной степени выраженный подъем ферментов холестаза (ЩФ, g-ГТ и др.), нередко персистирующий, несмотря на нормализацию трансаминаз. Фиброзирующий холестатический гепатит В описан после трансплантации печени и трансплантации костного мозга. Эта форма характеризуется неуклонным прогрессирующим течением и плохим прогнозом. Таблица 1. Лабораторные изменения при остром вирусном гепатите В Показатель Изменения Лейкоциты N - Лимфоциты N - Билирубин N - АЛТ - АСТ - -ГТ - ЩФ ( ) - Протромбиновый индекс N - () Холинэстераза N - () -Глобулины N - Рисунок. Динамика серологического профиля при естественном течении острого гепатита B (от момента инфицирования). Фульминантная форма Наблюдается приблизительно у 1% больных ОВГ В, наиболее часто при суперинфекции вирусом гепатита D. Имеются сообщения о более высокой вероятности развития фульминантного гепатита при инфицировании мутантными штаммами HBV. Клинически характеризуется быстрым нарастанием признаков печеночной недостаточности (желтухи, энцефалопатии, геморрагического синдрома, асцита), развитием полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений. Характерно уменьшение размеров печени в динамике. Летальность составляет около 60-80%, основные причины смерти - отек мозга и легких, массивное желудочно-кишечное кровотечение. Подострая форма Развивается редко, чаще у женщин. Заболевание в течение нескольких месяцев ведет к развитию хронического гепатита с транформацией в цирроз. Нарастающая печеночная недостаточность определяет плохой прогноз. Хронизация Частота перехода ОВГ В в хроническую форму в среднем составляет 4-7%, при этом хронизация у новорожденных наблюдается в 90% случаев, а у детей в возрасте 1-5 лет - в 40%. Активность сывороточных трансаминаз стабилизируется на умеренно повышенном уровне, лабораторные признаки печеночной недостаточности обычно отсутствуют. Ранним признаком хронизации может служить персистенция HВsAg в крови более 10-12 нед, при этом, как правило, определяется также HBV ДНК. Вопрос о переходе ОВГ В в хроническую стадию может быть решен не ранее, чем по истечении 6 мес от начала заболевания. Серологическая диагностика HВsAg указывает на присутствие вируса в организме, определяется в крови при острой инфекции в течение 2 нед-2 мес до появления симптоматики и сохраняется в манифестной фазе от нескольких дней до 2-3 мес. Вируснейтрализующие анти-HBs появляются при исчезновении HВsAg, что свидетельствует о формировании противовирусного иммунитета. HВeAg - маркер репликации HBV - выявляется при ОВГ до появления биохимических сдвигов. Его определение при рутинном обследовании необязательно. Анти-HBe сменяют HВeAg в фазе реконвалесценции и у некоторых больных сохраняются в течение 10 - 20 лет и более после перенесенного ОВГ. Могут выявляться с начала заболевания при отсутствии HВeAg, что, как правило, указывает на инфицирование precore-мутантом HBV. Быстрая сероконверсия HВeAgаанти-HВe, иногда с сохранением в крови двух маркеров одновременно, нередко наблюдается при фульминантном течении гепатита. HВcAg в кровь не секретируется и выявляется только в ткани печени методом иммунофлюоресценции. Анти-HBc класса IgM служат показателем острой инфекции, появляются одновременно с манифестацией заболевания и сохраняются до 1 года. После элиминации вируса многие годы определяются анти-НВс класса IgG (не выполняют защитной функции). HBV ДНК - наиболее чувствительный показатель репликации, выявляется в сыворотке крови и ткани печени с помощью полимеразной цепной реакции. Определение ДНК- полимеразы, также служащей маркером репликации, используется только в научных целях. При заражении HBV, мутантным по precore-области генома, нарушается секреция HВeAg, что обусловливает невозможность его определения в крови. В этой ситуации единственным маркером репликации служит HBV ДНК. Имеются данные о повышенной частоте развития тяжелых и фульминантных форм ОВГ В при преобладании в инфицирующем материале precore-мутантых вирусов. При инфекции HBV, мутантным по pre-S-региону, в крови может отсутствовать HBsAg. Типичная динамика серологических маркеров при саморазрешающемся ОВГ В представлена на рисунке. Лечение Учитывая низкую частоту и отсутствие надежных критериев хронизации ОВГ В, этиотропная терапия на сегодняшний день не может быть рекомендована для клинической практики. Также противопоказаны кортикостероиды в связи опасностью повышения риска хронизации инфекции. Если общее состояние больного удовлетворительное или средней тяжести, у него отсутствуют признаки дегидратации, коагулопатии, энцефалопатии, отечно-асцитического синдрома, то при условии соблюдения необходимых санитарно-гигиенических мероприятий госпитализация необязательна. До улучшения самочувствия рекомендуется постельный режим. Важное условие - отказ от алкоголя на протяжении острой фазы заболевания и в периоде реконвалесценции. Питание должно быть сбалансированным и достаточно калорийным, строгие диетические ограничения нецелесообразны. В случаях упорной анорексии или дегидратации показано парентеральное введение растворов глюкозы, витаминов, электролитов и других веществ. При холестатической форме гепатита с целью уменьшения зуда и ускорения разрешения холестаза рекомендуется назначение холестирамина (4-8 г перед завтраком) или урсодезоксихолевой кислоты (8-10 мг на 1 кг массы тела в сутки). Фульминантный гепатит требует срочной госпитализации, по возможности в медицинские центры, где есть условия для выполнения трансплантации печени. За пациентом устанавливается наблюдение, проводятся регулярный контроль кислотнощелочного состояния, концентрации электролитов и глюкозы крови, мониторинг центрального венозного и внутричерепного давления, мероприятия по поддержанию жизненно важных функций и лечению осложнений (маннитол при прогрессировании отека мозга, антибиотики для подавления кишечной микрофлоры и лечения инфекционных осложнений, антисекреторные препараты для профилактики желудочно- кишечного кровотечения и т.д.). Стойкий метаболический ацидоз, прогрессирующая коагулопатия и энцефалопатия служат предвестниками плохого прогноза и должны рассматриваться в качестве показаний к трансплантации печени. Профилактика Меры профилактики ОВГ В можно разделить на четыре составляющие: инактивация вируса; предотвращение новых случаев заражения; активная иммунизация; пассивная иммунизация. Инактивация HBV достигается при помощи различных способов дезинфекции и стерилизации, которые регламентируются соответствующими инструкциями. Так, вирус погибает при кипячении в течение более 10 мин, сухом нагревании до 180оС более 2 часов, воздействии пара при 120oC свыше 20 мин. Для химической дезинфекции используются альдегиды, соединения хлора, глиоксал, n-пропанол и др. Носитель HBV во избежание заражения окружающих должен соблюдать определенные правила гигиены, выражающиеся, в первую очередь, в строго индивидуальном использовании предметов, которые могут контактировать с кровью: зубной щетки, бритвенного прибора, маникюрных ножниц и т.д. Передача инфекции половым путем может быть надежно предотвращена при использовании презерватива. Активная иммунизация осуществляется при помощи рекомбинантных вакцин, содержащих в качестве иммуногена HВsAg. Эффективность применения современных вакцин составляет 85-95%. Рекомендуется вакцинировать детей младшего возраста и представителей указанных выше групп риска, обязательным условием является отсутствие маркеров HBV-инфекции. Вакцина вводится в дельтовидную мышцу в дозе 10-20 мкг для взрослых и 2,5-10 мкг для детей. Ревакцинация проводится через 1 и 6 мес. Титр анти-HBs определяют спустя 1-3 мес после окончания курса вакцинации. При титре более 10 000 МЕ/л длительность иммунитета составляет как минимум 6-7 лет, хотя точно этот срок не установлен. По прошествии указанного периода в случае сохранения высокого риска заражения проводится ревакцинация. У больных с генетически детерминированным низким уровнем иммунного ответа, а также находящихся на лечении иммуносупрессорами возможно применение вакцин нового поколения, содержащих пре- S1 и пре-S2 протеины HBV. Профилактические меры после контакта с источником заражения должны включать сочетанное применение вакцины и иммуноглобулина против гепатита В (препарат сывороточного иммуноглобулина с титром анти-HBs не менее 200 МЕ/л). Защитный эффект указанной комбинации превышает 95%. Основными показаниями считаются: контакт с HВsAg-положительной кровью, половой контакт с больным ОВГ В, наличие HВsAg у матерей новорожденных. Новорожденным вводится 0,5 мл иммуноглобулина в переднебоковую часть бедра и 5-10 мкг вакцины контралатерально в течение 12 ч после рождения; второй и третий этапы вакцинации проводят с интервалом 1 и 6 мес. Взрослым вводят иммуноглобулин в дозе 0,04-0,07 мл/кг в дельтовидную мышцу, одномоментно или в течение ближайших дней осуществляя активную иммунизацию 10-20 мкг вакцины; ревакцинация осуществляется также через 1 и 6 мес.