Zabolevaniya pecheni, protekayushchie s sindromom vnutripechenochnogo kholestaza
- Authors: Nadinskaya M.Y.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 4, No 6 (2002)
- Pages: 286-292
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/91494
- ID: 91494
Cite item
Full Text
Abstract
Термин внутрипеченочный холестаз обозначает нарушение процесса образования желчи в печени и/или ее тока на уровне печени. Состояния или заболевания, приводящие к нарушении тока желчи на уровне магистральных желчных протоков, обозначаются как внепеченочный холестаз.
Full Text
Термин внутрипеченочный холестаз обозначает нарушение процесса образования желчи в печени и/или ее тока на уровне печени. Состояния или заболевания, приводящие к нарушении тока желчи на уровне магистральных желчных протоков, обозначаются как внепеченочный холестаз. Клеточные механизмы холестаза Нарушение образования желчи Процесс образования желчи включает в себя 3 этапа, на каждом из которых могут возникать изменения. Первый этап - захват из крови "будущих" компонентов желчи (желчных кислот, органических ионов, билирубина). Этот механизм осуществляют транспортные системы на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцита. Здесь располагается Na+-, K+-АТФаза, которая выполняет роль основной движущей силы секреции. Обменивая 2 внеклеточных иона калия на 3 внутриклеточных иона натрия, она поддерживает отрицательный заряд внутри клетки относительно внеклеточного заряда. Это облегчает экскрецию отрицательно заряженных и захват положительно заряженных ионов. На активность фермента влияет текучесть мембран. Поэтому непосредственное ингибирование активности Na+-, K+-АТФазы, например, под действием эндотоксина Eserichia coli, и снижение текучести базолатеральной мембраны, что наблюдается при приеме этинилэстрадиола, сопровождаются развитием внутрипечечного холестаза. Второй этап - внутриклеточный перенос "захваченных" компонентов к апикальной (билиарной/канальцевой) поверхности гепатоцита с помощью цитозольных белков, эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и везикулярного транспорта. Повреждение любого из этих компонентов цитоскелета клетки может приводить к нарушению внутриклеточного транспорта желчи. В частности, функциональность везикулярного транспорта зависит от состояния микротрубочек, которые могут повреждаться хлорпромазином. Третий этап - канальцевая секреция. Перенос большинства компонентов желчи осуществляется на апикальной поверхности гепатоцита специализированными белками- переносчиками против градиента концентрации. Нарушение целостности канальцевой мембраны при приеме фаллоидина или хлорпромазина, ингибирование транспортных белков (циклоспорин А) могу сопровождаться развитием внутрипеченочного холестаза. В каналикулярной мембране гепатоцита локализуются ферменты: щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), повышение концентрации которых в крови является отражением холестаза. Следует отметить, что один агент может влиять одновременно на нескольких этапах образования желчи. Нарушение тока желчи Воспалительное или деструктивное поражение внутрипеченочных желчных протоков различной этиологии приводит к изменению тока желчи, что само по себе или в сочетании с нарушением ее образования вызывает холестаз (табл. 1). Клинические проявления внутрипеченочного холестаза Нарушение образования и/или экскреции желчи приводит к двум основным последствиям. Первое - повышение концентрации в крови веществ, входящих в состав желчи (желчных кислот, холестерина, билирубина). Это сопровождается прежде всего появлением кожного зуда различной интенсивности, развитием желтухи и, при длительном существовании холестаза, присоединением ксантоматоза. Второе следствие холестаза - недостаток желчи для пищеварения, который приводит к нарушению всасывания (схема 1). Острый вирусный гепатит (ОВГ) ОВГ - самое распространенное заболевание печени, этиологическими факторами которого выступают вирусы гепатитов А, В, С, D, E, вирус герпеса, цитомегаловирус, аденовирус и другие. Независимо от этиологии, по особенностям клинического течения выделяют: самоограничивающийся, рецидивирующий, фульминантный и холестатический варианты. Самоограничивающийся гепатит наиболее характерен для ОВГ А, В и Е. Заболевание протекает циклически и начинается с продромального периода, длительностью до 10 дней, в период которого появляется астенический синдром, снижение аппетита, диспепсия, чувство тяжести в правом подреберье. Могут отмечаться гриппоподобные явления. За продромом наступает желтушный период с фазами нарастания, максимального развития и спада желтухи. При объективном исследовании выявляется гепатоспленомегалия. Длительность желтушного периода составляет в среднем 2-6 нед. Анализ крови показывает увеличение концентрации аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз в 10-100 раз и билирубина до 10 раз. ЩФ, протромбиновый индекс (ПИ) и уровень сывороточного альбумина остаются в пределах нормальных значений. Как правило, наблюдается лейкопения с относительным лимфоцитозом. Фаза спада желтухи переходит в реконвалесценцию с остаточными диспепсическими и астеновегетативными проявлениями. Таблица 1. Наиболее распространенные заболевания печени и состояния, сопровождающиеся синдромом внутрипеченочного холестаза Тип нарушений Нарушение образования желчи Нарушение тока желчи Острый вирусный гепатит Первичный билиарный цирроз Алкогольная болезнь печени Первичный склерозирующий холангит Лекарственное поражение печени Структурные аномалии билиарного дерева у детей Схема 1. Клинические проявления дефицита желчи для пищеварения Рецидивирующий гепатит, основным этиологическим фактором которого является вирус гепатита А (HAV), характеризуется появлением клинико-лабораторных признаков желтушного периода в фазе реконвалесценции или после ее окончания. Клиническая картина фульминантного гепатита характеризуется всеми признаками фульминантной печеночной недостаточности (ФПН): появлением печеночной энцефалопатии и коагулопатии через несколько дней или недель от момента развития желтухи. Анализы крови показывают тяжелую коагулопатию со снижением ПИ более чем на 50%, гипогликемию, гипокалиемию, значительное повышение билирубина и трансаминаз. Без трансплантации печени (ТП) летальность при этой форме течения ОВГ составляет около 60%. Холестатический вариант течения ОВГ встречается не часто. Среди всех этиологических факторов преобладает HAV. Характерный клинический симптом - выраженная желтуха, которая сохраняется в течение 2-5 мес и сопровождается мучительным кожным зудом. У части больных отмечаются анорексия и диарея. В анализах крови значительно увеличивается ЩФ и билирубин; трансаминазы повышены умеренно и могут нормализоваться на фоне сохраняющегося холестаза. Диагноз ОВГ устанавливается на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинической картины заболевания и лабораторных данных. Вирусная этиология гепатита подтверждается исследованием спектра маркеров и данными полимеразной цепной реакции. Лечение ОВГ в большинстве случаев ограничивается назначением симптоматической терапии: противорвотных средств, спазмолитиков, инфузионной терапии (растворы глюкозы). В комплексе лечебных мероприятий используются также препараты эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), которые позволяют быстрее купировать клиническую симптоматику и цитолитический синдром. При развитии ФПН необходима срочная госпитализация больного, при возможности - в специализированные центры, где проводится ТП. В случаях развития холестатического гепатита для уменьшения выраженности кожного зуда и ускорения разрешения холестаза проводятся короткие курсы лечения урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в суточной дозе 10-15 мг/кг на ночь в течение 3 нед или назначается преднизолон в дозе 30 мг в день в течение 3 нед. Частота формирования хронического гепатита после перенесенного ОВГ С достигает 70-85%. По данным Парижской согласительной конференции (1999 г.) и Кокрановского систематического обзора (2002 г.), охватившего 6 рандомизированных контролированных исследований (РКИ) с общим числом больных 206, применение препаратов интерферона- альфа (ИФН-) признано эффективным для лечения посттрансфузионного ОВГ С. Рекомендуется следующая схема: ИФН- в дозе 3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 3 мес с последующим биохимическим и вирологическим контролем. Схема 2. Стратегия лечения ПБЦ Таблица 2. Первичный и вторичный склерозирующий холангит Признак Первичный Вторичный Клинические проявления С воспалительным заболеванием кишки Последствия хирургической операции на желчных путях Без воспалительного заболевания кишки травмы ишемии химиотерапии Холедохолитиаз Наличие инфекционных агентовврожденных аномалий СПИДа злокачественных новообразований идиопатической дуктопении взрослых амилоидоза Пораженные желчные протоки Внутри- и внепеченочные (все) Внутрипеченочные (мелкие протоки) Внепеченочные (крупные протоки) Вокруг ворот Внепеченочные Алкогольная болезнь печени (АБП) На сегодняшний день, несмотря на открытие в последние десятилетия ХХ века новых этиологических факторов поражения печени, одним из ведущих среди них остается алкоголь. Выделяют три формы АБП: стеатоз (жировая печень), алкогольный гепатит и цирроз печени. Стеатоз печени. В большинстве случаев эта форма АБП протекает бессимптомно и выявляется при обследовании по поводу других заболеваний. Иногда отмечается тошнота, дискомфорт или тупая боль в правом подреберье. При пальпации печень увеличена, поверхность ее гладкая, с закругленным краем. Биохимические показатели без существенных отклонений от нормы. При УЗИ выявляется картина "опалесцирующей" печени. В сложных для диагностики случаях диагноз подтверждается гистологическим исследованим ткани печени. Острый алкогольный гепатит (ОАГ). Клинически выделяют желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Наиболее часто развивается желтушная форма. У пациентов отмечаются выраженный астенический синдром, анорексия, тошнота, рвота, похудание, тупая боль в правом подреберье и желтуха, не сопровождаемая кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается лихорадка, часто достигающая фебрильных значений. Печень увеличена, уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненная при пальпации. Холестатическая форма наблюдается в 5-13% случаев ОАГ и сопровождается выраженным кожным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. Фульминантный алкогольный гепатит отличается быстрым прогрессированием желтухи, геморрагического синдрома и присоединением печеночной энцефалопатии. Анализы крови при всех формах ОАГ показывают нейтрофильный лейкоцитоз и повышение СОЭ. Уровень трансаминаз увеличивается в несколько раз, при этом характерно преобладание активности АСТ над АЛТ в 2 и более раза. Билирубин, как правило, повышается в 5-7 раз, при холестатической форме - в 10-15 раз. Для последней также характерно значительное повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) и ЩФ. Активность ГГТП обычно значительно превышает активность трансаминаз. В качестве прогностических критериев ОАГ используют протромбиновое время (ПВ) и сывороточный билирубин, по которым вычисляют так называемый дискриминантный критерий Мэддрей: Критерий Мэддрей=4,6 (ПВпациента-ПВконтроль)+сывороточный билирубин (мг%). Если критерий Мэддрей32, вероятность летального исхода составляет около 50%. Цирроз печени. У больных АБП формирование цирроза может происходить малосимптомно, и нередко диагноз устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Клиническая картина практически неотличима от цирроза печени другой этиологии. Раньше, чем при вирусном циррозе, появляется асцит и развиваются кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Характерно значительное снижение питания. Диагноз АБП. Для уточнения алкогольного анамнеза используются специальные вопросники. При диагностике АБП следует обращать внимание на так называемые алкогольные стигмы: расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек. Повреждающее действие алкоголя на организм мультиорганно. АБП может сочетаться с периферической полинейропатией, алкогольной энцефалопатией, миокардиопатией, хроническим панкреатитом, нефропатией. Лабораторные показатели, характерные для АБП, приведены выше. Диагностическое значение имеет снижение активности ГГТП на фоне абстиненции. В качестве нового маркера алкогольной интоксикации используется десиализированный (безуглеводистый) трансферрин. Его концентрация в крови повышается при приеме 60 г и более этанола в сутки в течение недели. Лечение. Необходимым условием успешного лечения АБП является полное прекращение употребления алкоголя. При сниженном нутритивном статусе обязательным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ: энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки, с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов (в составе продуктов или мультивитаминных препаратов). При тяжелом ОАГ используются кортикостероиды, эффективность применения которых подтверждена данными метанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Четырехнедельный курс преднизолона в дозе 40 мг в сутки или метилпреднизолона в дозе 32 мг в сутки улучшает жизненный прогноз пациентов с ОАГ. В лечение АБП включают препараты ЭФЛ, механизм действия которых сопряжен прежде всего с воздействием на мембраны: восстанавливается их целостность и повышается текучесть, нормализуется метаболический и повышается детоксикационный потенциал, активируются мембранные ферменты. Доза ЭФЛ составляет 500-1000 мг в день (внутривенно или внутрь), длительность лечения от нескольких недель до 6 мес. Имеются отдельные данные о положительном влиянии УДХК на клиникобиохимическую и гистологическую картину холестатической формы алкогольного гепатита. Лекарственно-индуцированные заболевания печени Этот вид поражений печени представляют собой одну из наиболее значимых проблем побочного действия лекарств и ведущую причину изъятия этих лекарственных препаратов из фармацевтического рынка. Среди госпитализированных больных частота лекарственно-индуцированных заболеваний печени составляет примерно 1:1000. Лекарства, вызывающие повреждение печени, можно разделить на 2 группы: препараты с предсказуемым гепатотоксическим эффектом (прямые гепатотоксины) и с непредсказуемым гепатотоксическим эффектом. Прямые гепатотоксины (парацетамол, ацетилсалициловая кислота) при применении в высоких дозах вызывают некроз гепатоцитов у всех больных, при этом степень повреждения печени зависит от дозы препарата. Гепатотоксический эффект большей части используемых лекарств непредсказуем (идиосинкразическая реакция) и проявляется при применении их в обычных терапевтических дозах. Морфологическим отражением является некроз и/или холестаз. Острый гепатит. Клинически гепатоцеллюлярный некроз проявляется симптоматикой острого гепатита различной степени выраженности. Выделяют несколько патогенетических форм острого гепатита: Токсический гепатит при передозировке (парацетамол и ацетилсалициловая кислота). Токсический идиосинкразический гепатит (изониазид, пиразинамид, кетоконазол, циклофосфамид, флуоксетин, дисульфирам). Иммуноаллергический гепатит (галотан, барбитураты, производные витамина А, антиандрогены, -лактамные антибиотики и макролиды, клофибрат, фенотиазин, нестероидные противовоспалительные препараты, трициклические антидепрессанты, сульфаниламиды). Аутоиммунный гепатит (папаверин, метилдофа, ипрониазид, дигидралазин). Невоспалительный холестаз. Природные и синтетические эстрогены, андрогены и анаболические стероиды оказывают прямое повреждающее действие на образование желчи. Они уменьшают ток желчи, билиарную секрецию желчных кислот и анионов, а также снижают проницаемость мембраны гепатоцитов и активность Na+-/K+-АТФ-азы. Дуктопенический холестаз. Прогрессирующая деструкция дуктул приводит к развитию так называемого синдрома "исчезающих" желчных ходов. Механизм, при котором селективно страдает эпителий желчных ходов, окончательно не ясен. Предполагается участие аутоиммунных реакций. Такой тип холестатического поражения печени могут вызывать аймалин, карбамазепин, хлорпромазин, хлорпропамид, толбутамид, ципрогептадин, галоперидол, флуклоксациллин, ко-тримоксазол, трициклические антидепрессанты. Микровезикулярный стеатоз. Вальпроевая кислота и тетрациклин изменяют митохондриальное -окисление длинноцепочечных жирных кислот, что сопровождается снижением содержания в гепатоцитах ацетил-КоА и в сыворотке -гидроксибутирата и кетоновых тел, а также повреждением цикла синтеза мочевины и глюконеогенеза. Хронический гепатит. Лекарственно-индуцированный хронический гепатит представляет собой гетерогенную группу повреждений печени, которые отличаются механизмами развития и гистологической картиной. В одних случаях гистологическая картина сходна с аутоиммунным гепатитом, в других - с вирусным. Диагноз лекарственного поражения печени устанавливается на основании временной связи между появлением соответствующей симптоматики, данных биохимического исследования крови и приемом лекарственного препарата. При необходимости диагноз подтверждается данными пункционной биопсии печени. Лечение лекарственных поражений печени симптоматическое. При решении вопроса о необходимости отмены препарата принимают во внимание необходимость дальнейшего приема гепатотоксического препарата, возможность его замены на другой и степень повреждения печени. При передозировке парацетамолом используется N-ацетилцистеин. Имеются отдельные данные об успешном применении ЭФЛ у больных лекарственным гепатитом, обусловленным противотуберкулезными препаратами. . Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) ПБЦ - воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков, по- видимому, иммунной природы, при котором постепенно разрушаются внутрипеченочные желчные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием печеночной недостаточности. Заболевание встречается с частотой 19-151 на 1 млн населения. Среди заболевших большую часть (до 95%) составляют женщины. В зависимости от гистологической картины выделяют 4 стадии ПБЦ. Однако значение такого деления невелико, что обусловлено неодинаковой степенью прогрессирования изменений в различных участках печени. Стадия устанавливается по наиболее выраженным изменениям. Стадия I - мононуклеарная инфильтрация поврежденных желчных протоков. Воспаление ограничено портальными триадами. Стадия II - в портальных триадах уменьшено число нормальных желчных протоков и много атипичных, плохо сформированных желчных протоков с неравномерным просветом. Отмечается диффузный портальный фиброз и инфильтраты мононуклеаров внутри триад. Воспаление распространяется в окружающие перипортальные зоны. Стадия III - к признакам стадии II добавляются фиброзные порто-портальные септы. Стадия IV - сформированный цирроз и узлы-регенераты. До половины больных на момент постановки диагноза не имеют отчетливой клинической симптоматики. Наиболее распространенный симптом на ранних стадиях заболевания - астенический, который наблюдается у 78% пациентов. Клинические проявления длительно существующего холестаза при ПБЦ - самые яркие и многообразные среди всех холестатических заболеваний печени. При развитии симптоматики холестаза, который манифестирует кожным зудом, у 70% больных можно выявить гепатомегалию и у трети - спленомегалию. Кожные покровы гиперпигментированы и напоминают выдубленную кожу, из-за мучительного зуда возможны распространенные расчесы. Позднее присоединяется желтуха, формируются ксантелазмы и ксантомы. Последние располагаются на ладонях и подошвах, на разгибательной поверхности локтей и колен, над сухожилиями лодыжек и запястий, на ягодицах. Анализы крови с самого начала заболевания показывают повышение маркеров холестаза: ЩФ и ГГТП, однако степень повышения не имеет большой прогностической значимости. Уровень трансаминаз - АЛТ и АСТ - увеличен незначительно, билирубин сыворотки повышается по мере прогрессирования заболевания. Специфическим тестом является обнаружение антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови. Диагноз подтверждается данными биопсии печени, которая также необходима для определения прогноза и эффективности лечения. Лечение Воздействие на симптомы хронического холестаза. А. Средства, применяемые для лечения кожного зуда. Холестирамин уменьшает зуд у 90% больных. Суточная доза, составляющая 12 г, делится на 3 приема. Можно использовать также препарат со сходным механизмом действия - гидрохлорид колестипола (смола аммония). УДХК помимо симптоматического эффекта на кожный зуд является средством патогенетического лечения (см. ниже). Другие препараты: фенобарбитал, преднизолон, рифампицин, налоксон, антигистаминные - оказывают умеренный клинический эффект. Плазмаферез. Б. Лечение мальабсорбции. Перорально назначают витамины (если используется холестирамин, то раздельно с ним): Витамин К внутрь по 5 мг в день; Витамин А 10000-25000 ед. в день; Витамин Е 400-1000 ед. в день; Витамин D 20 мкг 3 раза в неделю. Дополнительно рекомендуется прием кальция. В. Патогенетическое лечение (схема 2). УДХК. Механизм действия связывается с уменьшением гепатотоксичности эндогенных желчных кислот. По данным Кокрановского систематического обзора, включившего 16 РКИ (1422 больных), прием УДХК приводит к уменьшению желтухи, асцита, снижению билирубина и трансаминаз. Препарат безопасен и хорошо переносится. Средняя суточная доза составляет 12-15 мг на 1 кг массы тела пациента. Препарат обычно назначается в один прием (на ночь). Добавление к УДХК колхицина позволяет в ряде случаев получить дополнительный клинический, биохимический и гистологический эффект. Метотрексат. В пилотных исследованиях показана способность низких доз метотрексата уменьшать выраженность клинических симптомов холестаза, снижать уровень биохимических показателей и улучшать гистологическую картину печени. В настоящее время препарат применяется у пациентов с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК. Одним из наиболее выраженных побочных эффектов метотрексата является пневмонит, который развивается у 10-15% больных, что требует отмены препарата. Азатиоприн, циклоспорин и кортикостероиды существенно не влияют на клиническое течение заболевания и гистологическую картину. Кроме того, применение этих препаратов небезопасно. Для пациентов с терминальной стадией ПБЦ решается вопрос проведения трансплантации печени. На более ранних стадиях заболевания показанием к ТП может быть мучительный, не купирующийся кожный зуд. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) ПСХ - хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков. Поражение желчных протоков необратимо, что приводит к выраженному холестазу, формированию цирроза печени и развитию печеночной недостаточности. Наиболее частым симптомом в начале заболевания является немотивированная слабость. Характерно развитие кожного зуда и желтухи у 65-70% больных. У трети пациентов отмечается лихорадка. При объективном исследовании у половины больных выявляется гепатомегалия. Более чем в 75% случаев ПСХ ассоциирован с воспалительными заболеваниями толстой кишки. Реже встречается сочетание с другими заболеваниями: тиреоидитом, синдромом Шегрена, целиакией, саркоидозом, хроническим панкреатитом, ревматоидным артритом, аутоиммунным гепатитом, системным склерозом и системной красной волчанкой. К специфическим осложнениям ПСХ относятся бактериальный холангит, стриктуры желчных ходов, желчнокаменная болезнь и холангиокарцинома. Для постановки диагноза ПСХ необходимо исключить вторичный склерозирующий холангит (табл. 2) и хроническое холестатическое заболевание печени другой этиологии, сопровождающееся холестазом. Ключевым исследованием в диагностике остается эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография: отмечаются четкообразные изменения внутри- и внепеченочных желчных протоков. Лечение. Купирование симптомов хронического холестаза проводится теми же препаратами, что и при ПБЦ. При развитии бактериального холангита применяют внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия. В случаях, когда образуются стриктуры, проводится эндоскопическая или чрескожная баллонная дилатация. При неуспехе или невозможности эндоскопической коррекции выполняют реконструктивные операции на желчных путях. Для лечения больных с конечной стадией ПСХ единственным эффективным средством лечения остается ТП.×
References
- Гундерман К.-Й. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2002; 2: 21-4.
- Шерлок Ш., Дж. Дули. В кн.: Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэотар медицина. 1999; 250-73.
- Achord J.L. Gut 1995; 37: 113-8.
- Fabris P, Tositti G, Mazzella G et al. Aliment Pharmacol Ther 1999; Sep 13; 1187-93.
- Gluud C, Christensen E. In.: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
- Myers R.P, Regimbeau C, Thevenot T et al. In: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
- Ortenberg E.A, Tazhudinova S. Farmakol Toksikol 1984; Jul-Aug 47; 4: 102-5.