Porazhenie pochek, assotsiirovannoe s virusami gepatitov V i S

Full Text

Установление связи некоторых форм гломерулонефрита (ГН) с хронической инфекцией вирусами гепатита С или В расширило представление об этиологии ГН, кроме того, дало возможность по-новому взглянуть на некоторые механизмы развития ГН, определило подходы к этиотропной терапии и, что немаловажно, открыло возможность профилактических мероприятий на популяционном уровне. Так, в работе из Тайваня - гиперэндемичной зоны по вирусу гепатита В - были проанализированы две группы детей, родившиеся до и после начала программы массовой вакцинации. Распространенность инфекции вируса гепатита В до 1984 г., когда эта программа начала действовать, составляла 9,8%. Среди 559 детей, родившихся до начала программы массовой вакцинации, к 2001 г. (возраст наблюдаемых достиг к этому времени 15-20 лет) распространенность инфекции вируса гепатита В оставалась высокой - 7%. В то же время среди 1357 детей, родившихся после начала программы массовой вакцинации (все они имели возраст до 15 лет), она резко снизилась, составив 0,7%. Приведенные данные свидетельствуют о том, что популяционная профилактика, уменьшая распространенность инфекции вируса гепатита В, имеет значение, в том числе и для уменьшения заболеваемости ГН, возникающим в рамках этой инфекции. Таким образом, к настоящему времени поражение почек, обусловленное вирусом гепатита С, выходит на первый план в группе ассоциированных с вирусами ГН. Поражение почек, ассоциированное с инфекцией вируса гепатита С В ассоциации с инфекцией вируса гепатита С описано несколько гистологических типов ГН: криоглобулинемический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярный ГН (МКГН) или, по зарубежной терминологии, мембранопролиферативный ГН, диффузный пролиферативно-экссудативный ГН, мембранозный ГН (МГН). Имеются отдельные наблюдения у лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерусклероза (ФСГС), IgA- нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН, иммунотактоидного ГН), однако причинная связь этих типов с HCV-инфекцией не доказана. Основным типом поражения почек при HCV-инфекции считают криоглобулинемический МКГН. Впервые RJ.Johnson и соавт. в 1993 г. сообщили о 8 больных с наличием антител к вирусу гепатита С и МКГН, близким идиопатическому МКГН I типа. Проведенные вслед за этим исследования в США, Японии, Европе (Франции, Италии, Испании) позволили подтвердить связь МКГН I типа с HCV-инфекцией и уточнить ее частоту [1]. На основании анализа 14 опубликованных с 1993 по 1998 г. наблюдений [1] частота выявления HCV-антител и/или циркулирующей вирусной РНК при МКГН I типа составила 15% (69 среди 459 больных), что выше, чем в общей популяции (~1,03% среди доноров крови). Многие авторы отметили, что вероятность выявления инфекции вируса гепатита С значительно повышается у больных с сочетанием МКГН и смешанной криоглобулинемии (СКГ). По данным Итальянского регистра почечных биопсий за 1996 г., HCV-инфекция выявлена у 17,8% больных с МКГН и у 88,4% больных с криоглобулинемическим МКГН [1]. Частота МГН, ассоциированного с HCV-инфекцией, по результатам анализа 11 наблюдений, опубликованных с 1992 по 1998 г., составила 5,49% (16 из 291 больного МГН), во всех этих случаях не отмечено сочетания с СКГ [1]. Что касается других типов ГН, также протекающих без криоглобулинемии (с минимальными изменениями, ФСГС, IgA-нефропатией), то частота при них инфекции вируса гепатита С (по сводным статистикам) существенно не отличается от частоты в общей популяции. Криоглобулинемический МКГН развивается примерно у 80% больных с поражением почек в рамках HCV-инфекции и является частью криоглобулинемического васкулита. По современным представлениям, СКГ, особенно II типа с моноклональным компонентом - IgMk-ревматоидным фактором (РФ), рассматривают как частый и специфический маркер хронической HCV-инфекции. Частота выявления СКГ среди обследованных нами больных гепатологического отделения клиники нефрологии внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова с установленным хроническим вирусным гепатитом С составила 37% (у 48 из 130), что совпадает с данными литературы - от 34% в Италии до 54% во Франции [1, 2]. Среди больных, отобранных нами по признаку наличия у них СКГ (1995-1998 гг.), частота выявления маркеров вируса гепатита С была высока и составила 75%, причем у большинства из них (62%) обнаружена HCV-РНК в сыворотке и криопреципитатах, а изолированные антитела к вирусу гепатита В, который раньше до открытия вируса гепатита С считался основной причиной развития криоглобулинемии, оказались положительными только у 4%, что согласуется с данными литературы [1, 2]. Персистенция вируса гепатита С - главное условие проявления его лимфотропного действия. Предполагают, что вирус в комплексе с сывороточными липопротеинами (или в сочетании с другими факторами, например вирусом Эпштейна-Барр) вызывает независимую от Т-лимфоцитов антигенную стимуляцию особой субпопуляции В-клеток CD5+ (или В1) в печени, костном мозге с выработкой этими клетками поликлонального IgM РФ или моноклонального IgMk РФ, которые при определенных условиях соединяются в циркуляции или in situ с анти-HCV IgG, образуя смешанные криоглобулины соответственно III и II типа. Существует, по-видимому, генетическая предрасположенность к продукции криоглобулинов и моноклонального РФ у лиц с полиморфизмом 51р1 Vh гена иммуноглобулинов. Отложение преципитатов криоглобулинов, которые, как теперь стало ясно, содержат и HCV, в сосудах малого и среднего калибра может сопровождаться потреблением комплемента и развитием воспаления - иммунокомплексного васкулита, имеющего различные клинические эквиваленты - кожную пурпуру, триаду Мельтцера (слабость, пурпура, артралгии), нейропатию, синдромы Рейно, Шегрена, ГН. Моноклональный компонент (IgMk РФ) СКГ II типа, ассоциированный с HCV- инфекцией, благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа обладает способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса, чем объясняют высокую частоту развития при СКГ II типа (в 3 раза по сравнению с СКГ III типа) МКГН. К развитию МКГН приводит формирование in situ (в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек) иммунных комплексов, состоящих из IgM РФ, IgG (анти-HCV) и антигенов HCV. В ранних исследованиях ГН, ассоциированного с СКГ, антигены HCV в ткани почек не находили, в более поздних работах, с использованием более чувствительных моноклональных антител, структурные белки вируса (С 22 и другие) были обнаружены в иммунных депозитах в клубочках и интерстиции [3]. У больных с MКГН без наличия в сыворотке маркеров HCV (идиопатическая форма) белки вируса не обнаруживались и в почках. Повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом, возникающий в результате снижения под влиянием HCV- инфекции продукции Тh1-типа цитокинов, увеличения образования интерлейкина 10 [4]. Изменения в почках при криоглобулинемическом МКГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МКГН I типа [1]. Этими особенностями являются: 1) внутрикапиллярные тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии; 2) гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке); 3) выраженное удвоение и утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, чем в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток); 4) васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки. Васкулит может обнаруживаться и в отсутствие явного повреждения клубочков, сочетаясь с другими признаками системного васкулита. Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. В отдельных наблюдениях (обычно при умеренном мочевом синдроме, в том числе после интенсивной терапии) при гистологическом исследовании биопсийного материала почки выявляют картину мезангиального пролиферативного ГН с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией и сегментарными иммунными депозитами. В этом случае только полное обследование, включающее определение циркулирующих криоглобулинов и маркеров HCV, позволяет установить диагноз HCV-ассоциированного криоглобулинемического ГН. Морфологическими критериями, указывающими на неблагоприятный прогноз криоглобулинемического ГН, являются наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов и острый васкулит почечных артерий. Криоглобулинемический МКГН наблюдается обычно у лиц старше 40 лет, у женщин несколько чаще и развивается в среднем через 4 года после первых симптомов СКГ. Нами оценены клинические симптомы у 38 больных (женщин 21 и мужчин 17, средний возраст 43,9±12 лет) из разных отделений клиники с наличием у них ассоциированной с HCV СКГ, оцененной по количеству и типу; у 28% обнаружен II тип, у 72% - III тип СКГ. Поражение почек среди клинических проявлений СКГ составило в нашем наблюдении 31% (у 12 больных, из них у 7 со II типом), уступая по частоте лишь пурпуре (45%) и триаде Мельтцера (33%), что практически не отличается от данных, приводимых в литературе, - от 10 до 30-40% [1, 5]. Более часто криоглобулинемический нефрит проявляется умеренной протеинурией и эритроцитурией, по нашим данным, у 6 из 12 больных, что совпадает с данными G. D'Amico [1] - у 55% больных. Возможно начало с остронефритического синдрома и олигурической ОПН (морфологически этому соответствуют массивные тромбы внутри капилляров клубочков и/или выраженный васкулит) или нефротического синдрома (морфологически выявляется чаще картина лобулярного нефрита) - в нашем наблюдении соответственно у 2 и 4 больных (по данным G. D'Amico, у 25 и 20% больных). Артериальная гипертензия, как правило, ранняя и нередко тяжелая, наблюдается у подавляющего большинства больных - по нашим данным, - у 86%, по данным D'Amico - у 80%, приводя к типичным сердечно-сосудистым осложнениям (церебральный инсульт, инфаркт миокарда, кровоизлияния в сетчатку глаза). Связь МКГН с инфекцией вируса гепатита С и СКГ подтверждается обнаружением в сыворотке крови и криопреципитатах маркеров HCV (антител к HCV и HCV-PHK), повышенного уровня СКГ сыворотки крови более 100 мкг/мл (в нашем наблюдении до 2000-4000 мкг/мл), выявлением РФ (по нашим данным, у 76% больных), сниженного уровня компонентов комплемента, особенно С4 и в меньшей степени С3, СH50 (по нашим данным, снижение СH50 отмечено у 56% больных). Характерно выявление и большого спектра других аутоантител (АНФ, АТ к гладкой мускулатуре, антимитохондриальных, антифосфолипидных АТ, АТ к тиреоглобулину). Важное значение имеет определение HCVcore антигенов в клубочках почек с помощью моно- и поликлональных антител для более точного отграничения ГН, ассоциированного с вирусом гепатита С, от других типов нефрита [3]. Течение ассоциированного с HCV криоглобулинемического нефрита чаще волнообразное - у 60% периоды обострения (усиление мочевого синдрома, возврат остронефритического, нефротического синдромов, совпадающих с обострением системного васкулита) сменяется периодами улучшения. В 10-15% возможна ремиссия, спонтанная и вызванная лечением, что позволяет некоторым исследователям считать криоглобулинемический МКГН более доброкачественным, чем идиопатический МКГН I типа. По данным A.Tarantino и соавт. [6], проанализировавших 105 больных с поражением почек в рамках СКГ и HCV-инфекции, у большинства отмечалось персистирование протеинурии без прогрессирования в ХПН многие годы или наблюдалось рецидивирующее течение. Потребность в гемодиализе возникла лишь у 15 больных в среднем через 131 мес от начала. В течение первых 5 лет наблюдения умерло 42 больных в основном от экстраренальных причин: сердечно-сосудистых осложнений, инфекций, обострений системного васкулита, печеночной недостаточности, опухолей, в том числе гематологических; 10-летняя вероятность жизни без гемодиализа составила 49%. В нашем наблюдении у 3 больных с остронефритическим синдромом в дебюте течение нефрита в дальнейшем приняло быстропрогрессирующий характер с увеличением уровня креатинина сыворотки до 6-8 мг/дл за короткий срок (от 6 нед до 5-6 мес), высокой (злокачественной) артериальной гипертонией с летальным исходом, что ставит под сомнение доброкачественность данной формы МКГН [5]. Среди клинических критериев неблагоприятного прогноза криоглобулинемического нефрита в рамках HCV-инфекции на основании наших наблюдений и многофакторного анализа, проведенного A.Tarantino и соавт. [6], имеют значение старший (более 50 лет) возраст, рецидивирующая кожная пурпура, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина сыворотки (более 1,5 мг/дл), низкий уровень С3 (менее 54 мг/дл), высокий уровень криокрита (отношение объема осажденных криоглобулинов к остальному объему плазмы) - более 10%. Относительно последнего показателя мнения неоднозначны. Некоторые авторы, в том числе G.D’Amico [1], считают, что уровень криоглобулинов у разных больных и у одного больного в разные периоды болезни колеблется в широких пределах и слабо коррелирует с выраженностью васкулита, в том числе почечного. Все 7 больных с наиболее тяжелым клиническим течением нефрита, включая 3 указанных выше больных с быстрым нарастанием почечной недостаточности, имели высокий уровень и II тип криоглобулинов. Полученные результаты свидетельствуют, с нашей точки зрения, о возможности рассматривать высокий уровень СКГ II типа у больных с криоглобулинемическим нефритом как фактор риска его прогрессирования. Это мнение совпадает с результатами исследования MG.Ercilla и O.Vinas [1], O.Trejo и соавт. [7]: повышенный уровень креатинина в сыворотке крови наблюдался ими более чем у 50% больных с высоким криокритом (более 5%) и только у 16% больных с криокритом менее 5%. В определенном проценте случаев иммунные комплексы, состоящие из HCV АГ и IgG- антител к HCV, могут откладываться в клубочках почек и в отсутствие криоглобулинов, приводя к развитию некриоглобулинемического МКГН и МГН [1]. HCV- ассоциированный некриоглобулинемический МКГН практически не отличается по морфологическим и клиническим признакам от идиопатическиго МКГН I типа. При HCV- ассоциированном МГН, так же как при идиопатическом МГН (HCV-негативном), гистологическая картина характеризуется утолщением базальной мембраны, отсутствием гиперклеточности клубочков, при иммунофлюоресцентном исследовании - отложениями IgG и С3 вдоль капиллярной стенки гранулярного характера. Электронномикроскопически определяется субэпителиальное расположение иммунных депозитов, сглаживание и слияние ножек подоцитов. В патогенезе обсуждают участие антител, направленных против антигенов эпителиальных клеток клубочков, предполагают роль печени в продукции аутоантител при HCV-инфекции [1, 3]. Клиническая картина сходна с МГН у HCV- негативных лиц, криоглобулинемия обычно отсутствует, уровень комплемента в сыворотке крови нормальный, ревматоидный фактор не определяется. Ферменты печени могут быть повышены, как и при других внепеченочных синдромах. При фибриллярном ГН, также описанном в ассоциации с HCV-инфекцией, при световой микроскопии обнаруживают гиперклеточность мезангия и капилляров, часто с формированием экстракапиллярных полулуний. Определяют принадлежность к фибриллярному ГН ультраструктурные особенности - фибриллярные образования в стенке капилляров диаметром 16-24 нм (в 2 раза больше, чем амилоидные фибриллы) конгорот-негативные. Клинически этот тип ГН протекает с протеинурией, гематурией, высоким артериальным давлением, имеет плохой прогноз. Иммунотактоидный ГН характеризуется наличием в клубочках почек микротубулярных фибрилл диаметром 32-50 нм, собранных в параллельные образования. Их природа неизвестна. Современное представление о связи криоглобулинемического ГН и HCV-инфекции изменило подход к лечению криоглобулинемического васкулита и его почечных осложнений; в настоящее время наиболее перспективной представляется этиотропная терапия. Результаты нескольких неконтролируемых и рандомизированных контролируемых исследований показали, что интерферон a по стандартной схеме (3 млн МЕ 3 раза в неделю) больше влияет на течение кожного васкулита, элиминацию маркеров вируса гепатита С (HCV-РНК у 30-60% больных), снижение уровня комплемента и в меньшей степени - на признаки нефрита. Во всех исследованиях обращено внимание на кратковременность эффекта терапии интерфероном a по стандартной схеме, частоту рецидивов после прекращения лечения в ближайшие 3-6 мес. В период лечения интерфероном a описаны случаи обострения существующего ГН и появления ПУ и/или ухудшение функции почек вплоть до развития ОПН среди больных, не имевших до начала терапии клинических проявлений нефрита [1]. К факторам неблагоприятного прогноза лечения интерфероном a относят: цирроз печени, длительность болезни, мужской пол, высокий уровень виремии к началу терапии, генотип 1b (II) [6, 7]. Лучшие результаты при лечении криоглобулинемического васкулита и почечного процесса отмечены при применении более высоких доз интерферона a (до 6-10 млн МЕ ежедневно) и большей продолжительности курсов (более года) или комбинированной терапии - интерфероном a и рибавирином (аналог нуклеозида). В наблюдении JM.Durand и соавт. [7] монотерапия рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут у 5 больных с СКГ, ассоциированной с HCV, привела в течение нескольких недель к уменьшению клинических проявлений СКГ, снижению уровня аминотрансфераз сыворотки крови, при этом HCV-РНК не исчезла, хотя уменьшился уровень вирусной нагрузки у 3 из 5 больных. Переносимость препарата в целом была хорошей (отмечен лишь дозозависимый умеренный гемолиз), однако через 3 мес после прекращения терапии возник рецидив заболевания. В наблюдении E.Zuckerman и соавт. [7] 9 больных с СКГ II типа и наличием HCV-РНК, рефрактерных к монотерапии интерфероном a, при назначении комбинации интерферона a 3 раза в неделю и рибавирина в дозе 15 мг/кг/сут (курс 6 мес) уже через 10 нед от начала приема препаратов отмечалось значительное улучшение клинических проявлений СКГ (кроме полинейропатии), снижение уровня АЛТ, уменьшение или полное исчезновение из крови криоглобулинов. Комбинированная терапия интерфероном a и рибавирином рассматривается в настоящее время как терапия выбора у больных с СКГ, ассоциированной с HCV без и с поражением почек. Согласно накопленному собственному опыту и данным литературы [1, 7] лечение противовирусными препаратами показано больным криоглобулинемическим (и некриоглобулинемическим) нефритом, ассоциированным с HCV, имеющим умеренный мочевой синдром с или без начальных проявлений почечной недостаточности, с невысоким индексом активности при морфологическом исследовании почек. В острую стадию болезни при наличии у больного остронефритического или нефротического синдрома с высоким морфологическим индексом активности, быстрым развитием почечной недостаточности сохраняет свое значение иммуносупрессивная терапия. Лечение начинают с проведения плазмафереза с удалением 3 л плазмы через день в течение 2 нед с целью уменьшения массы криобелков, элиминации медиаторов воспаления и улучшения микроциркуляции. Предпочтение отдается плазмаферезу с двойной фильтрацией (DFPP) как наиболее эффективному в удалении и изменении свойств КГ. Одновременно проводят терапию кортикостероидами - 0,75-1 г метилпреднизолона внутривенно 3 дня подряд, затем переходят на прием препарата внутрь в сочетании с циклофосфаном в дозе 2-3 мг на 1 кг массы тела в течение 3-4 мес. При достижении клинического улучшения, стабильном снижении креатинина сыворотки крови, протеинурии, эритроцитурии иммунодепрессанты отмененяются и проводится противовирусная терапия с целью ирадикации HCV. По-видимому, уже сейчас представляется важным у всех больных с хронической HCV- инфекцией (прежде всего у больных хроническим гепатитом С) проводить исследование СКГ: персистирование СКГ II типа является фактором риска поражения почек и его прогрессирования является показанием к противовирусной терапии еще до развития тяжелого поражения почек. Необходимы дальнейшие исследования на больших группах больных для определения оптимальных схем терапии криоглобулинемического ГН, ассоциированного с HCV. Поражение почек, ассоциированное с инфекцией вирусом гепатита В Несмотря на то что введение вакцинации сыграло положительную роль в снижении заболеваемости инфекцией вируса гепатита В и связанных с ней осложнений, распространенность этой инфекции среди населения остается высокой, особенно в группах риска. В ассоциации с инфекцией вируса гепатита В описано несколько гистологических вариантов ГН: чаще встречающиеся варианты - мембранозный гломерулонефрит (МГН) у детей, мезангиокапиллярный (в основном некриоглобулинемический, хотя возможен и криоглобулинемический) гломерулонефрит (МКГН) у взрослых и мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) (IgA-нефропатия). Более редкие варианты- гломерулонефрит с полулуниями, болезнь минимальных изменений и волчаночноподобный нефрит (напоминающий волчаночный нефрит V класса). Кроме того, в рамках инфекции вируса гепатита В возможно развитие тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) с почечно-канальцевым ацидозом и синдромом Фанкони. Не вызывает сомнения связь с HBV-инфекцией узелкового периартериита. Впервые ассоциация между персистирующей HBs-антигенемией и нефротическим синдромом была отмечена в 1971 г. B.Combes и соавт. [10]. Они описали мужчину с посттрансфузионным гепатитом и персистенцией HBsAg в сыворотке крови, у которого через год после начала заболевания печени развился МГН, клинически проявляющийся нефротическим синдромом. При электронной микроскопии биопсийного материала почки изменения соответствовали картине МГН с субэпителиальными депозитами, иммуногистохимически обнаружены отложения иммунных комплексов, содержащих HBsAg, HBsAb, C3 и IgG. В 1974 г. M. Knieser и соавт. [4] впервые обнаружили с помощью иммуноультраструктурного метода в клубочках почек больного с HBs-антигенемией сферические частицы, подобные частицам вируса. В дальнейшем было приведено множество доказательств ассоциации поражения почек и HBV. Сведения, касающиеся частоты поражения почек в рамках HBV-инфекции, противоречивы, что связано с разной эндемичностью HBV в мире. Наибольшее количество сообщений о поражении почек, обусловленном вирусом гепатита В, относится к высокоэндемичным зонам по HBV-инфекции (Китай, Тайвань, Юго-Восточная Азия, тихоокеанская область, Африка), где частота инфекции составляет более 5%. Частота выявления HBsAg и HBeAg у детей с МГН в этих районах колеблется от 80 до 100%, а среди взрослых пациентов с мезангиокапиллярным ГН в Южной Кореи носительство HBV-инфекции выявлено у 87,5% [4]. На частоту HBsAg в сыворотке крови и почечных биоптатах больных с IgA-нефропатией указывают некоторые авторы [4]. Так, по данным венгерских исследователей 16% больных с IgA-нефропатией имели HBs-антигенемию, тогда как носителъство HBsAg в Венгрии составляет лишь 1%. Высокий титр HBcAg и HBsAg в сыворотке больных IgA-нефропатией выявили исследователи из Гонг-Конга, где гепатит В эндемичен. Sham и соавт. [4] показали, что HBsAg среди мужчин с IgA- нефропатией составляет 24%. В то же время в исследовании из Японии среди 130 больных c IgA-нефропатией HBs-антигенемия отмечена лишь у 4 (3,1%) больных, что незначительно превышало частоту HBsAg (2,1%) в общей популяции и не позволило авторам сделать вывод о роли HBsAg в патогенезе IgA-нефропатии. Среди взрослых пациентов с МГН в США и странах Западной Европы, где распространенность HBV-инфекции низкая (0,1-1%), HBsAg выявляется с частотой менее 5%, что свидетельствует о небольшом значении HBV-инфекции в этиологии ГН у взрослого населения в этих странах [4]. По данным З.Г.Апросиной и соавт. [8], основанным на материале клиники им. Е.М.Тареева (1988 г.), поражение почек наблюдалось у 6% больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными вирусом гепатита В, в том числе у 7% из 42 больных с наличием HBsAg в сыворотке крови и у 5% из 40 больных с другими маркерами HBV. В исследовании 1992 г. частота разных форм поражения почек среди больных хроническим гепатитом В составила 14% [9]. Ведущее место в патогенезе ГН, ассоциированного с HBV-инфекцией, придают HBsAg, HBcAg, HBeAg. HBV-ассоциированное поражение почек - иммунокомплексный ГН (с формированием in situ иммунных комплексов), что подтверждается обнаружением с помощью моноклональных антител HBsAg, HBeAg в гломерулярных депозитах в почке и определением HBsAb и иммунных комплексах, элюированных из почки [10]. HBsAg и HBcAg выявляются преимущественно в мезангии, HBeAg обычно присутствует в субэпителиальных депозитах. Роль HBsAg и HBeAg в патогенезе HBV-ассоциированного нефрита представляется очевидной, в то же время значение HBcAg до конца не ясно [4]. МГН относят к HBeAg-HBeAb-иммунокомплексной патологии, в составе субэпителиальных иммунных комплексов наряду с HBeAg выявляют также C3 и IgG и/или IgM. В отличие от идиопатической МГН при HBV-ассоциированном МГН кроме субэпителиальных и интрамембранозных депозитов при электронной микроскопии обнаруживают и некоторое количество субэндотелиально и мезангиально расположенных иммунных комплексов. У пациентов с МКГН, преимущественно взрослых, при биопсии почки определяются изменения, сходные с идиопатическим МКГН I типа с субэндотелиальными депозитами и умеренной клеточной пролиферацией; могут выявляться также и субэпителиальные и мезангиальные депозиты подобно МКГН III типа. При иммунофлюоресцентной микроскопии в составе иммунных комплексов обнаруживают IgM и IgG, реже IgA и C3, а также HBsAg. Несмотря на то что большинство пациентов с HBV-ассоциированным МКГН HBsAg-позитивные, отложение HBsAg в клубочках выявляется не всегда. Иммунным комплексам придают основное патогенетическое значение и при HBV- ассоциированной IgA-нефропатии: по данным Lai F.M. и соавт. [4], HBsAg и HBcAg присутствовали у 8 из 10 пациентов с IgA-нефропатией и HBs-антигенемией. Получены также сведения о возможности репликации HBV в ткани почек. Так, Lai и соавт. [4] определили HBV-DNA в ткани у 6 больных с IgA-нефропатией и HBsAg-емией, причем HBV-DNA в 4 случаях обнаружена в канальцах, в 2 случаях - в гломерулах. Среди механизмов развития различных типов нефропатий определенную роль отводят молекулярным свойствам антигенов HBV. Предполагают, что HBeAg из-за своей малой молекулярной массы может проникать в субэпителиалъное пространство и вызывать развитие МГН, в то же время HBsAg и HBcAg благодаря большой молекулярной массе откладываются в мезангиальной и субэндотелиальной области и индуцируют развитие "пролиферативных" типов нефропатий. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения. В реализации поражения почек при хрони ческой HBV-инфекции имеет значение также нарушение клеточного иммунного ответа вследствие измененной функции инфицированных вирусом гепатита B лимфоцитов и моноцитов. Так, CJ.Lin и соавт. [4, 10] у детей с HBV МГН выявили низкую активность HBsAg-специфических цитотоксических T-лимфоцитов, резко сниженную продукцию интерлейкина-2 и g- интерферона CD4+ T-лимфоцитами с активностью Th 1 класса и более высокую секрецию интерлейкина-10 лимфоцитами Th 2 класса . Клиническая картина ГН, ассоциированного с HBV, отличается у детей и взрослых. У детей часто доминирует нефротический синдром в сочетании с микрогематурией, почечная недостаточность развивается редко; поражение печени клинически мало выражено (хронический персистирующий гепатит или минимальные изменения при биопсии). Основной путь передачи - от зараженных матерей и сибсов. МГН у детей течет достаточно доброкачественно, у 50% наблюдается спонтанная ремиссия в течение первых 6 мес болезни, у 64% - к 4 годам и у 84% - к 10 годам чаще с наступлением сероконверсии в HBe-системе (HBeAg в HBeAb), однако у 15-20% этих больных ГН персистирует или имеет прогрессирующее течение. У взрослых больных преимущественно с МКГН клинически обычно наблюдаются нефротический синдром и микрогематурия, у половины больных - артериальная гипертензия, у 20% - нарушение функции почек. Поражение почек у взрослых чаще сочетается с поражением печени - при биопсии печени выявляется картина хронического активного гепатита, однако может отмечаться повышение аминотрансфераз без анамнеза гепатита [4]. Прогноз такой же, как при идиопатическом МКГН. В ретроспективном исследовании из Гонг-Конга, включающем 46 больных с МКГН (20% - HBsAg-позитивных), выживаемость была одинакова среди получавших иммуносупрессивную терапию и нелеченых больных [10]. В наблюдении нашей клиники [9] поражение почек могло опережать, выявляться одновременно или возникать на фоне уже распознанного хронического гепатита В. Ассоциированный ГН мог быть и единичным проявлением хронической HBV-инфекции и доминировать в клинической картине, тогда как поражение печени долгое время протекало скрыто. Клиническая картина поражения почек у 49 взрослых больных отличалась разнообразием. С одинаковой частотой регистрировали изолированный мочевой синдром и нефротический синдром - у 47 и 41% больных соответственно. Формирование нефротического синдрома у больных хроническим гепатитом B происходило в основном в первые годы после присоединения поражения почек. С большой частотой (61%) наблюдалась гематурия различной степени выраженности, причем у 1/3 этих больных гематурия была ведущим симптомом. Повышение артериального давления зарегистрировано у 20% больных, почечная недостаточность выявлена у 6%, у всех быстропрогрессирующего характера. Еще у 6% больных установлены тубулярные нарушения: почечный канальцевый ацидоз (ПКА), почечный несахарный диабет (ПНД), синдром Фанкони. Морфологически были выявлены МПГН (35%), МКГН (20%), МГН (15%), нефрит с минимальными изменениями (20%), ТИН (10%). По мнению большинства авторов, при HBV-ассоциированном ГН терапия кортикостероидами и другими иммунодепрессантами не эффективна и может ухудшить течение болезни. В то же время эффективность противовирусной терапии недостаточно изучена, имеется лишь небольшое число таких наблюдений. Некоторые авторы считают, что улучшение почечного процесса возможно лишь при удалении HBV из организма (сероконверсии), другие же связывают эффект противовирусной терапии интерфероном a прежде всего с его влиянием на иммунный ответ, что было отмечено при лечении интерфероном a больных с первичным ГН. В наблюдении CY.Lin и соавт. [10] показана эффективность противовирусной терапии у детей с МГН, резистентным к предшествующей стероидотерапии в рамках HBV- инфекции. Сравнены 2 группы детей: первая - 20 человек, получавших интерферон a по 5 млн МЕ 3 раза в неделю, и вторая - 20 человек, получавших только поддерживающие дозы кортикостероидов. У 8 (40%) больных первой группы была достигнута сероконверсия в HBe- и HBs-системах и у 4 больных только в HBe-системе и исчезновение нефротического синдрома отмечено у всех больных. Во второй группе у всех больных сохранялась репликация HBV, у 12 больных удалось снизить уровень протеинурии, однако с последующими рецидивами нефротического синдрома, у 8 больных нефротический синдром персистировал. HS.Conjeevaram и соавт. [4] применили интерферон a в лечении 15 больных с ХГН, ассоциированным с HBV-инфекцией. У 8 больных достигнута ремиссия (в том числе продолжительная - срок наблюдения до 7 лет), у всех этих больных был МГН. У 7 ответа на лечение не достигнуто - сохранялась активность почечного процесса, а 1 больному потребовался гемодиализ, у 4 из тех, кому проведено морфологическое исследование, выявлен МКГН. У всех больных в этом исследовании отмечено улучшение печеночного процесса. В наблюдении M.Lisker-Melman и соавт. [4], пролечивших 5 больных интерфероном a в высоких дозах (5 млн МЕ ежедневно) в течение 4 мес, ремиссия отмечена у 4 больных с МГН, у всех констатировано исчезновение маркеров HBV из сыворотки крови, у 1 больного, не ответившего на лечение, сохранялись маркеры репликации вируса и при гистологическом исследовании выявлена картина МКГН. В наблюдении Chung и соавт. [10] среди 8 больных с HBV-ассоциированным ГН, получавших интерферон a в течение 6 мес, у 4 с МКГН отмечена частичная или полная сероконверсия с исчезновением HBsAg из сыворотки крови, у 2 больных наблюдали преходящее уменьшение протеинурии (ниже нефротического уровня) одновременно с сероконверсией и у 2 протеинурия осталась без изменения, уровень креатинина сыворотки у этих больных существенно не изменился. На основании этих и других наблюдений можно заключить, что терапия интерфероном a больных ассоциированным с HBV-ГН более успешна, если удается достичь исчезновения маркеров репликации HBV, хотя улучшение со стороны клинических проявлений поражения почек возможно у отдельных больных даже без элиминации вируса из крови, терапия эффективна чаще у больных с МГН как у детей, так и взрослых, терапия МКГН у взрослых менее успешна.

About the authors

L. V Kozlovskaya

S. V Tegay

E. Yu Malyshko

T. N Lopatkina

E. N Kosminkova

References

Supplementary files