Farmakoterapiya giperaktivnogo mochevogo puzyrya

Abstract

Гиперактивный мочевой пузырь не является угрожающим жизни состоянием, но резко отрицательно влияет на ее качество, приводит к социальной дезадаптации и даже инвалидизации. В НИИ урологии Минздрава РФ накоплен более чем 2-летний опыт применения толтеродина. Наша группа наблюдения составляет более 350 человек. Накопленный опыт свидетельствует, что толтеродин является высокоэффективным и безопасным средством для лечения императивных расстройств мочеиспускания, которое помогает улучшить качество жизни и социально адаптировать наших пациентов.

Full Text

Гиперактивность мочевого пузыря - состояние, характеризующееся наличием учащенного мочеиспускания, императивных позывов с ургентным недержанием мочи или без него, является одним из наиболее часто встречающихся нарушений мочеиспускания. Международное общество по удержанию мочи (International Continence Society) классифицировало гиперактивность мочевого пузыря как понятие, уродинамически определяемое непроизвольными сокращениями детрузора во время фазы наполнения. Клинически гиперактивность детрузора (ГД) проявляется сильными, неожиданными позывами к мочеиспусканию, которые при невозможности немедленного опорожнения мочевого пузыря могут приводить к ургентному недержанию мочи. Гиперактивный мочевой пузырь не является угрожающим жизни состоянием, но резко отрицательно влияет на ее качество, приводит к социальной дезадаптации и даже инвалидизации. В развитых странах мира симптомы гиперактивности присутствуют у более чем 50 млн человек (C.Chapple, 2000). В общей структуре населения Европы и США частота случаев гиперактивности мочевого пузыря составляет 16,6% и имеет тенденцию увеличения с возрастом: приблизительно у 30% населения старше 65 лет и у более 40% после 75 лет (A.Wein, 2002). Данные российской статистики весьма приблизительны, но исследователи считают, что не менее 38% женского городского населения страдают недержанием мочи (Д.Ю.Пушкарь, 1996). Гиперактивность детрузора может наблюдаться во всех возрастных группах. Это в равной степени относится и к детям старше 5 лет, которые при нормальном функциональном состоянии мочевого пузыря и тазового дна к этому возрасту способны удерживать мочу и в случае необходимости некоторое время сдерживать позыв. При наличии у ребенка старше 5 лет ночного и/или дневного недержания мочи состояние рассматривается как патологическое и традиционно обозначается "синдромом императивного мочеиспускания", что по сути дела является синонимом "гиперактивного мочевого пузыря". Этиология Этиология ГД в настоящий момент до конца не изучена, хотя большинство специалистов признают ее многофакторность. В возникновении ГД могут играть роль нарушения гипоталамо-гипофизарных отношений, супрапонтинные дисфункции, поражения на уровне периферической нервной системы, в том числе нарушения миелинизации, изменение чувствительности рецепторов вследствие дистрофии эпителия урогенитального тракта, дегенеративные изменения детрузора (например, на фоне инфравезикальной обструкции у мужчин с гиперплазией предстательной железы) и пр. Учитывая многообразие возможных причин возникновения ГД, основные факторы гиперактивности обозначены как миогенный и нейрогенный (Brading и de Groat, 1997). Такое определение основано на очевидной связи расстройств мочеиспускания с повреждением самой мышцы мочевого пузыря либо нарушением ее иннервации. В связи с отсутствием или наличием неврологического заболевания, следствием которого стало подобное нарушение функции детрузора, выделяют два типа гиперактивности: гиперрефлексия, когда имеется неврологическое заболевание (паркинсонизм, рассеянный склероз, травма спинного мозга, сирингомиелия, миелодисплазия, нейропатия на фоне сахарного диабета и др.), т.е. очевидна возможность повреждения нервных проводников, по которым реализуется рефлекс мочеиспускания; идиопатическая нестабильность детрузора, когда неврологическая причина не выявлена. Диагностика Клиническая диагностика основывается прежде всего на тщательном сборе анамнеза и анкетировании. На этапе первичного обследования, как и для оценки эффективности того или иного вида лечения в дальнейшем, крайне важным является обязательное и тщательное заполнение дневника мочеиспусканий, который должен содержать информацию о времени и частоте микций, их объеме, наличии неудержимого позыва или недержания, о количестве используемых прокладок. Дневник мочеиспусканий может быть свободной формы, в этом случае пациент отмечает только время и объем мочеиспускания, или специального образца, с заранее обозначенными временными интервалами и отдельной графой для пометки недержания или смены прокладки. При обследовании и оценке эффекта терапии у детей удобнее пользоваться адаптированными дневниками, в которых сутки поделены на периоды: ночь, утро, день, вечер, чтобы ребенок легче ориентировался во времени и мог самостоятельно и правильно заполнить дневник (рис. 1). Роль родителя в данном случае будет заключаться лишь в помощи при измерении объема выделенной мочи. В академическом смысле дневники мочеиспускания также представляют большой интерес, так как позволяют провести сравнительную оценку эффективности различных видов терапии. Первичное обследование включает и общий осмотр, анализ/посев мочи для исключения инфекции мочевыводящих путей, УЗИ верхних мочевых путей, мочевого пузыря с определением остаточной мочи. Обязательной на данном этапе является и оценка неврологического статуса. Однако основным объективным методом диагностики ГД считается уродинамическое исследование (УДИ), при котором регистрируются "нестабильные" сокращения детрузора в фазе наполнения (рис. 2). В настоящее время отмечено, что во многих случаях у пациентов с явной клинической картиной ГД при однократном УДИ "нестабильность" может быть не выявлена. С другой стороны, метод является дорогостоящим и не всегда доступным. Учитывая эти факты, а также высокую частоту встречаемости ГД, признано, что нет необходимости проводить УДИ подобным больным во всех случаях (W.Artibani, 1997). В реальной клинической практике при возможности диагностирования ГД на основании оценки клинических симптомов заболевания (в том числе дневников мочеиспусканий) и первичного обследования, УДИ могут не проводиться. Обязательными они остаются лишь в случаях сочетания ГД со стрессовым недержанием мочи и при подозрении на наличие инфравезикальной обструкции или снижении сократительной способности детрузора, т.е при комбинированных расстройствах мочеиспускания, что имеет принципиальное значение при выборе тактики лечения. В остальных ситуациях возможно ограничиться рамками первичного обследования и начать лечение. Лечение ГД может быть: консервативным (тренировка мочевого пузыря, биологическая обратная связь, физиотерапия); хирургическим (в том числе миэктомия, аугментация, денервация - что в настоящее время используется крайне редко); медикаментозным. Фармакотерапия является одним из самых распространенных методов лечения ГД. Метод вызывает интерес прежде всего благодаря своей доступности, возможности длительного применения и регуляции воздействия (т.е. дозировки и режима приема). К сожалению, в среде неспециалистов до сих пор существуют "стереотипы" лечения симптомов ГД: широко назначаются антибиотики, анальгетики, спазмолитики, противовоспалительные средства, уросептики, диуретики, психотропные препараты, “чудодейственные” биодобавки. Основной причиной проведения такой терапии является отсутствие точного диагноза, а следствием - ухудшение состояния пациента, так как "эффекты" стереотипной терапии зачастую имеют негативное влияние на физическое, психоэмоциональное и социальное здоровье пациентов. Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на указанные выше факторы гиперактивности - миогенный и нейрогенный. Ее целью является устранение беспокоящих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной емкости мочевого пузыря. Мишени фармакотерапии могут быть условно разделены на центральные и периферические. К центральным относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а к периферическим - мочевой пузырь, уретра, предстательная железа, периферические нервы и ганглии. Опыт последних 20 лет определил возможность применения нескольких групп препаратов, воздействующих на периферические мишени: препараты, воздействующие на каналы мембран; нейральные афферентные ингибиторы; аналоги вазопрессина; гормональные препараты; ингибиторы синтеза простагландинов; -адреномиметики; -адреноблокаторы; трициклические антидепрессанты; антимускариновые/антихолинергические препараты. Из групп препаратов, действующих на каналы мембран, особое внимание привлекают антагонисты ионов кальция (нифедипин, теродилин) и активаторы калиевых каналов (пинацидил), механизм действия которых основан на ингибировании сокращений или расслаблении миоцитов за счет гиперполяризации клеточных мембран (K.Andersson и соавт., 1978, 1982). Интерес специалистов к данным группам лекарственных средств то уменьшается, то вновь возрастает. Учитывая до конца не определенное влияние этих препаратов на симптомы нижних мочевых путей, с одной стороны, и их выраженную миотропность - с другой, в некоторых зарубежных клиниках эти лекарственные средства достаточно широко применяются, а работа по их изучению продолжается. При исследовании клинической эффективности пинацидила в дозировке, достаточной для потенцирования гипотензии, не было выявлено его достоверного влияния на симптомы ургентности и поллакиурии. Выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему не позволяет превышать рекомендуемую дозировку. Вышесказанное в полной мере относится и к ингибиторам синтеза простагландинов, дозировка которых, необходимая для купирования симптомов гиперактивности, значительно превышает среднюю терапевтическую. В то же время применение препаратов данной группы в высоких дозах вызывает известные побочные эффекты и делает его небезопасным. Афферентные ингибиторы чаще используются при нейрогенных расстройствах. Доказано, что баклофен, вызывая депрессию моно- и полисинаптических мотонейронов и вставочных нейронов, может давать выраженный клинический эффект при гиперрефлексии детрузора (K.Andersson, 1988; A.Wein, 1995). Определенный интерес вызывает применение капсаицина, который содержится в жгучем перце рода Capsicum и фактически является нейротоксином. При внутрипузырном применении капсаицин нарушает афферентную чувствительность нервных волокон мочевого пузыря и тормозит активность детрузора. Действие этого ингибитора проявляется в первичном резком возбуждении (сенситизации) и последующей длительной невосприимчивости (десенситизации). Подобное бифазное ингибирование свойственно и суперсильному аналогу капсаицина - резинфератоксину (RTX), который в 1000 раз токсичнее. Внутрипузырное введения этих веществ представляется обещающим терапевтическим подходом для уменьшения рефрактерной гиперрефлексии детрузора, например, у пациентов с поражением спинного мозга или рассеянным склерозом, что уже доказано некоторыми исследователями (С.Fowler, 1994). Препараты, влияющие на адренорецепторы детрузора, могут способствовать улучшению функциональных показателей мочевого пузыря, но принципиальные выводы еще впереди, так как опыт их применения незначителен. Широко назначаемые, особенно в педиатрии, аналоги вазопрессина (десмопрессин) клинически эффективны в ситуациях, когда нарушен ритм секреции вазопрессина и наблюдается связанный с этим, а не с гиперактивностью, моносимптоматический ночной энурез. Отдельное место при лечении гиперактивного детрузора занимают гормональные препараты, которые могут быть назначены в качестве терапии первого ряда женщинам с симптомами ГД в пери- и постменопаузальном периоде. Мишенями воздействия препаратов являются эстрогеночувствительные ткани мочевого пузыря, уретры, тазового дна. Основной механизм действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта заключается в улучшении трофики и пролиферации эпителия, а также нормализации сократительной активности детрузора вследствие улучшения его кровоснабжения. Уродинамическое улучшение заключается в увеличении давления закрытия уретры и повышении трансмиссии абдоминального давления на проксимальную уретру, что важнее при стрессовом недержании мочи (Hilton, 1983; Karram, 1989). В настоящий момент наиболее часто применяются антихолинергические препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Является доказанным тот факт, что опосредованная ацетилхолином стимуляция М-рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при "нестабильных" сокращениях детрузора (K.Andersson, 1993). Из известных в настоящее время пяти молекулярных подтипов М- рецепторов (табл. 1) особого внимания заслуживают М3, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и М2, воздействие на которые препятствует расслаблению его гладкой мускулатуры. Известно, что М2- рецепторы составляют 4/5 всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря (P.Wang, 1995). Одним из самых известных антихолинергических препаратов является атропин, который имеет выраженное системное действие. И хотя некоторые пилотные исследования показали достоверную эффективность и безопасность его внутрипузырного применения при гиперрефлексии, самым распространенным методом введения сейчас является электрофорез (Ekstrom, 1992; Glickman, 1995). Отсутствие селективности действия препарата, вне всякого сомнения, становится негативным фактором, так как определяет низкую эффективность его терапевтических доз в отношении симптомов гиперактивности. Рис. 1. День 1-й. День 2-й. Рис. 2. Уродинамическое исследование. Необходимо отметить, что применение многих других лекарственных препаратов с антихолинергическим действием не может быть оценено как эффективное прежде всего из-за отсутствия достоверных различий по сравнению с плацебо и выраженности побочных эффектов. Пропантелин, относящийся к группе антимускариновых препаратов, неселективен к подтипам М-рецепторов, может применяться лишь в высоких дозах (60-120 мг/сут). Рандомизированное клиническое исследование не выявило достоверного различия между группами плацебо и активного препарата (J.Thuroff, 1991). Пилотное исследование Rosario (1995) не подтвердило клинической эффективности дарифенацина при ГД. Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) обладают центральным и периферическим антихолинергическим и альфа-адренергическим дейсвием, а также тормозящим влиянием на ЦНС (C.Castleden, 1981, A.Wein, 1986). Они эффективны при пероральном применении (150 мг/сут) у пациентов пожилого возраста с нестабильностью детрузора и детей с моносимптоматическим ночным энурезом. Использование этих препаратов в клинической практике ограничено из-за их психотропности. Таким образом, в настоящее время объектом пристального внимания являются активные антагонисты мускариновых рецепторов. Исторически их применение было ограничено из-за выраженности системных побочных эффектов, прежде всего сухости во рту из-за блокады М-рецепторов слюнных желез (см. табл. 1), т.е. плохой переносимости, что часто заставляло больных отказываться от лечения. Таблица 1. Сравнительная чувствительность подтипов М-рецепторов к толтеродину и оксибутинину Подтип М- рецептора Локализация М1 Мозг (кора, гиппокамп), железы М2 Сердце, гл. мышцы М3 Гл. мышцы, железы (в том числе слюнные) М4 Basal forebrain, striatum М5 Substantia nigra Таблица 2. Сравнительная аффинность к М-рецепторам (in vitro) толтеродина и оксибутинина Подтип рецептора Толтеродин Оксибутинин М1 3,0 2,4 М2 3,8 6,7 М3 3,4 0,67 М4 5,0 2,0 М5 3,4 11,0 Широко применяемым в зарубежной и отечественной клинической практике препаратом является оксибутинин, который был разработан в 60-е годы для лечения гипермоторики желудочно-кишечного тракта. Последующие исследования доказали его эффективность при подавлении неконтролируемых сокращений детрузора. Хотя в человеческом организме аффинность оксибутинина к М-рецепторам околоушных слюнных желез выше, чем к М-рецепторам мочевого пузыря, в многочисленных клинических исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГД. Самое крупное из них включало 366 пациентов, которые были рандомизированы и наблюдались в сравнительных группах: оксибутинин 15 мг/сут, пропиверин 45 мг/сут и плацебо (Madersbaher и соавт., 1998). При уродинамическом контроле у 80% пациентов, принимавших оксибутинин, было отмечено значимое клиническое улучшение. В то же время было показано, что на фоне оксибутинина более половины пациентов предъявляют жалобы на сухость во рту, что при сочетании с другими побочными эффектами, характерными для антимускариновых препаратов, становится причиной отказа от лечения 27% больных. Высокая клиническая эффективность препарата в отношении симптомов ГД вызывает необходимость поиска путей улучшения его переносимости. В настоящее время исследуются формы для трансректального, внутрипузырного применения, изучаются способы стимуляции саливации. В открытых исследованиях В.Lux, К.Widey (1992) и Н.Madersbacher (1991) была подтверждена эффективность троспиума хлорида у пациентов с гиперактивностью и гиперрефлексией мочевого пузыря. Первым препаратом, который был специально разработан для лечения симптомов ГД, стал толтеродин. Этот препарат в отличие от более селективного к М1- и М3-рецепторам оксибутинина не демонстрирует тропности к подтипам М-рецепторов (табл. 2) и обладает в 8 раз более низкой специфичностью в отношении мускариновых рецепторов слюнных желез. На сегодняшний день международные клинические исследования толтеродина в рамках изучения проблемы ГД и ургентного недержания мочи являются самыми обширными как по количеству пациентов, так и по числу стран-участниц. В двух исследованиях оценивали профиль антимускаринового действия толтеродина на здоровых добровольцах (M.Stahl, 1995, N.Brunne, 1997). Было показано, что фармакологический эффект препарата наступает уже через 1 ч после приема, а влияние на саливацию менее выражено и значительно короче, чем влияние на активность мочевого пузыря, и приходится лишь на период пиковой концентрации в плазме. Толтеродин в дозе 6,4 мг существенно изменял уродинамические параметры, что выражалось в уменьшении давления детрузора и увеличении количества остаточной мочи. Касаясь фармакокинетики толтеродина, необходимо отметить, что он метаболизируется ферментом CYP2D6 c образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. В зависимости от активности этого фермента выделяют группы пациентов с пониженным или повышенным метаболизмом. У пациентов с недостаточностью CYP2D6 снижается клиренс и увеличивается период полувыведения препарата, а абсолютная биодоступность составляет 65%. Для большинства пациентов, метаболизм которых повышен, биодоступность составляет 17%. Безопасность, переносимость и клинический эффект одинаковы вне зависимости от фенотипа. Эффективность и безопасность толтеродина в дозе от 0,4 до 5 мг 2 раза в день изучена во многих двойных слепых рандомизированных исследованиях, подавляющее большинство которых имело контрольную группу плацебо. В трех исследованиях препаратом сравнения выступал и оксибутинин. Анализ результатов показал, что клиническая эффективность толтеродина эквивалентна оксибутинину, а частота побочных явлений, таких как сухость во рту, в группах толтеродин - оксибутинин - плацебо была 39, 78 и 16% соответственно. Оптимальной оказалась доза 2 мг 2 раза в день. В связи с этим препарат выпускается в таблетках по 2 мг. Упаковка содержит 4 блистера по 14 таблеток. Рекомендуемая доза составляет 2 мг 2 раза в день, за исключением пациентов с нарушением функции печени и почек, для которых рекомендуемая доза составляет 1 мг 2 раза в день. Долгосрочные открытые исследования (максимально 12 мес) подтвердили, что препарат обладает высокой эффективностью и прекрасной переносимостью при длительном применении (P.Abrams, 1998; H.Drutz, 1998; A.Wein, 1999). Противопоказаниями к приему толтеродина являются: задержка мочеиспускания; не поддающаяся лечению закрытоугольная глаукома; миастения gravis; установленная гиперчувствительность к толтеродину или другим веществам, входящим в его состав; тяжелый язвенный колит; мегаколон. Данные о несовместимости толтеродина неизвестны. Что касается лекарственных взаимодействий, следует проявлять осторожность при лечении пациентов, одновременно получающих антибактериальные препараты группы макролидов или противогрибковые средства, так как они также метаболизируются через цитохромы (в том числе CYP2D6) и фармакокинетические взаимодействия весьма вероятны. Толтеродин разрешен к применению у взрослых пациентов во многих странах, в том числе и в России. В зарубежной печати появились сведения о первых результатах применения толтеродина в педиатрии. Так, в исследовании M.Munding, H.Wessells (2001) установлено, что толтеродин уменьшает количество эпизодов ургентного недержания. У 73% принимавших препарат детей наблюдалось улучшение или излечение. Эффективность отмечена и в отношении других симптомов гиперактивности. Она оказалась сравнимой с эффективностью оксибутинина, а переносимость - значительно лучше. Перспективой улучшения переносимости толтеродина стало появление его новой формы - так называемого толтеродина замедленного высвобождения, применяемого в дозе 2 мг 1 раз в день. Исследователи отмечают, что новая форма имеет не только лучшую переносимость, но и более эффективна (P.Van Kerrebroeck, K.Kreder, U.Jonas, 2001). В сравнительном клиническом исследовании P.Van Kerrebroeck, опубликованном в 2002 г., была оценена эффективность толтеродина пролонгированного действия у пациентов с симптомами гиперактивности. Доказано статистически значимое снижение эпизодов недержания на 83% и частоты микций на 24% на фоне увеличения среднего объема мочеиспускания на 20% (p=0,0001). Важным результатом исследования стало полное отсутствие развития толерантности при длительном (12 мес) применении препарата. В НИИ урологии Минздрава РФ накоплен более чем 2-летний опыт применения толтеродина. Наша группа наблюдения составляет более 350 человек. Побочное действие препарата в виде сухости во рту не было частым и выраженным, и никто из пациентов не прекратил лечения по этой причине. Подавляющее большинство пациентов были обследованы уродинамически как в плане подтверждения диагноза, так и в плане выявления других функциональных нарушений и оценки их степени с целью определения возможности и прогнозирования эффективности предполагаемой терапии. Четкое определение показаний к назначению препарата у конкретного пациента, с одной стороны, и детальное обследование с целью правильной трактовки жалоб, связанных с нестабильностью мочевого пузыря, - с другой, мы считаем залогом успешного лечения. Накопленный опыт свидетельствует, что толтеродин является высокоэффективным и безопасным средством для лечения императивных расстройств мочеиспускания, которое помогает улучшить качество жизни и социально адаптировать наших пациентов.