Antibakterial'naya terapiya bol'nykh ostrymi kishechnymi infektsiyami

Abstract

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одним из самых актуальных инфекционных заболеваний в связи с повсеместной распространенностью и развитием у части больных состояния, представляющего непосредственную угрозу жизни. Современные тенденции совершенствования антимикробной терапии ОКИ связаны с двумя важными факторами: динамикой чувствительности к антибиотикам важнейших возбудителей и появлением новых возможностей антибактериальной терапии - новых препаратов с новыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Учитывая высокую актуальность применения фторхинолонов, необходимо обратить внимание на появление новых фторхинолонов с высокой активностью in vitro в отношении всех возбудителей ОКИ.

Full Text

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одним из самых актуальных инфекционных заболеваний в связи с повсеместной распространенностью и развитием у части больных состояния, представляющего непосредственную угрозу жизни. В развивающихся странах число заболевших в год достигает в 3-5 млрд человек, при этом 5-10 млн больных умирают [1]. Даже в такой развитой стране, как США, ежегодно регистрируется от 25 до 99 млн случаев заболевания, около 8 млн пациентов требуют госпитализации и около 10 тыс. человек погибают [1, 2]. В Российской Федерации проблеме выбора антибактериальной терапии ОКИ и мониторингу антибиотикорезистентности выделенных штаммов возбудителей ОКИ также уделяется определенное внимание [3-5]. Патогенетические механизмы ОКИ связаны с особенностями возбудителей, которые используют несколько механизмов для преодоления противомикробной защиты организма хозяина. Такими механизмами являются: адгезия, инвазия, продукция энтеротоксинов и цитотоксинов. С помощью адгезии микробы колонизуют кишечник и способны в нем находиться и размножаться, несмотря на наличие перистальтики и механизмов антимикробной резистентности. Прикрепление к стенке кишечника способствует уменьшению расстояния между кишечной стенкой и бактерией, продуцирующей энтеротоксин, что повышает эффективность достижения энтеротоксином цели - клеток кишечника. У некоторых микроорганизмов (энтеротоксигенная E.coli) механизм адгезии реализуется с помощью поверхностных структурных белков (пилей или фимбрий), у других (энтеропатогеннойE.coli) - с помощью фактора адгезии, информацией о структуре которого бактерии способны обмениваться с помощью плазмид. Инвазия включает в себя адгезию и инвазию слизистой оболочки кишечника возбудителем ОКИ, приводящим к воспалительной реакции, морфологическим результатом которой может быть гибель клеток эпителия, а клиническими проявлениями лихорадка, спастические сокращения кишечника, боли в животе, клинические признаки дизентерии. Инвазия характерна для шигелл, сальмонелл, кампилобактерий. Продукция энторотоксинов характерна для Vibrio cholerae, которая облегчается с помощью прикрепления возбудителя к клеткам слизистой кишечника. Энтеротоксин стимулирует внутриклеточную систему аденилатциклазы, что приводит к активной секреции электролитов и интерстициальной жидкости в просвет кишечника. Стенка кишечника остается морфологически интактной, однако значительный объем секретируемой жидкости в течение нескольких часов может приводить к жизнеугрожающему обезвоживанию. Энтеротоксигенные E.coli способны вызвать сходную картину. Некоторые бактерии способны к продукции цитотоксинов. Шигеллы (Shigella dysenteriae) обладают способностью выделять классический тип цитотоксина, который называется токсином Шига. Энтерогеморрагические E.coli серотипа О157, энтеропатогенные E.coli и Vibrio parahemoliticus также способны продуцировать подобный токсин. Факторами, способными снизить вероятность ОКИ, являются низкий рН желудочного сока, который способен убивать попавших в желудок возбудителей ОКИ. Однако пациенты, перенесшие резекцию желудка, принимающие антацидные препараты, потребляющие много жидкостей (особенно, щелочных), достоверно чаще переносят заболевания, вызванные шигеллами, патогенными E.coli и холерным вибрионом. Нормальная бактериальная флора также затрудняет размножение патогенной кишечной флоры в результате конкуренции за питательные вещества. Микроорганизмы, представляющие нормальную флору кишечника, способны выделять жирные кислоты с короткими цепями, приводящие к ингибированию роста патогенной флоры. Таким образом, ОКИ имеют существенные различия в структуре возбудителей, механизмах патогенеза и способности к инвазии. Одни возбудители не покидают просвета кишечника и выделяют токсины, способные вызвать мощную дегидратацию организма. Другие посредством инвазии способны вызывать воспаление, которое может ограничиться только пределами стенки кишечника либо принимать генерализованный характер и требовать применения в комплексной терапии антибактериальных препаратов. Особенности проведения лабораторного исследования Необходимо отметить, что лабораторная диагностика возбудителей является весьма важным аспектом не только эпидемиологического мониторинга, но и высокой эффективности лечения больных ОКИ. При подозрении на ОКИ важно информировать микробиологов о цели исследования, т.е. большинство возбудителей ОКИ требуют для выделения специальные питательные среды. Для выделения сальмонелл и шигелл применяются специальные элективные среды. Для роста V.cholerae и V.parahemolyticus, Y.enterocolitica, Campylobacter jejuni в питательные среды обязательно вводятся специальные добавки, повышающие эффективность выделения возбудителей. Таким образом, без применения специальных питательных сред выделение большинства возбудителей ОКИ оказывается невозможным, следовательно, этиология заболевания не будет выявлена, а при необходимости проведения антимикробной терапии могут возникнуть серьезные проблемы с выбором препаратов. При некоторых кишечных инфекциях имеются методы, позволяющие определять наличие в содержимом кишечника токсинов Clostridium difficile иClostridium perfringens и предполагать, таким образом, участие этих возбудителей в этиологии конкретных случаев заболеваний. Принципы лечения больных ОКИ Для лечения больных ОКИ применяется широкий спектр препаратов: специальные внутривенные и пероральные растворы для регидратационной терапии, препараты снижающие перистальтику кишечника, антибиотики, антисекреторные препараты и адсорбенты, сульфат висмута, противорвотные средства. Выбор средств для лечения конкретного пациента определяется предполагаемой причиной инфекции, степенью обезвоживания, возрастом, соматическим и иммунологическим состоянием пациента, тяжестью воспаления и прогнозом заболевания. Таблица 1. Антимикробная терапия ОКИ, вызванных сальмонеллами [7] Форма заболевания Возбудитель Препарат основной альтернативный резервный Брюшной тиф, S.typhi, Ципрофлоксацин Азитромицин 1 г Левомицетин бактериемии S.choleraesuis, S.typhimurium, S.heidelberg 500 мг внутрь 2 раза в сутки 10 сут или цефтриаксон 2 г внутривенно 1 раз в сутки 14 сут внутрь в 1-й день, 500 мг 1 раз в сутки 6 сут или 1 г 1 раз в сутки 5 сут 500 мг внутрь или внутривенно 4 раза в сутки 14 сут или офлоксацин 15 мг/кг 1 раз в сутки 2-3 сут Гастроэнтерит, тяжелое течение S.paratyphi Ципрофлоксацин 500 мг внутрь 2 раза в сутки 5-7 сут Азитромицин 1 г внутрь в 1-й день, 500 мг 1 раз в сутки 6 сут Какие больные не нуждаются в антимикробной терапии? Как правило, в антибактериальной терапии не нуждаются больные с острыми пищевыми отравлениями, проявляющимися в течение 12 ч после потребления в пищу потенциально опасных продуктов. Причинами таких отравлений могут быть: стафилококковые (S.aureus) энтороксины (кондитерские изделия с кремом, заварные кремы, молоко, мясо, которое было неправильно заморожено); энтеротоксины Bacillus cereus (рис, сушеные продукты, молочные продукты); продукты, являющиеся источником заражения Clostridium perfringens, продуцирующей в тонком кишечнике энтеротоксин, вызывающий диарею (продукты домашнего консервирования); определенные виды рыбы и морепродуктов. Какие больные ОКИ нуждаются в антимикробной терапии? По современным представлениям показаниями к применению антибиотиков у больных ОКИ являются: инвазивный характер поражения кишечника с наличием гемоколита; тяжелое течение заболевания с выраженной дегидратацией, особенно у маленьких детей, пожилых и пациентов с иммуносупрессией; ОКИ с метастатическим микробным поражения внутренних органов. Таблица 2. Антимикробная терапия ОКИ, вызванных шигеллами [7] Форма заболеван ия Возбудите ль Препарат Дети основной альтернативный Тяжелая, гемоколит S.flexneri, S.sonnei Ципрофлокса цин 500 мг или офлоксацин 300 мг внутрь 2 раза в сутки 3 сут Триметоприм/сульфа мето ксазол 500 мг 2 раза в сутки 3 сут или азитромицин500 мг внутрь в 1-й день, 250 мг Триметоприм/сульфаметок сазол 5/25 мг внутрь 3 сут или цефтриаксон 50-75 мг/кг/сут 2-5 сут 1 раз в сутки 4 сут Таблица 3. Антимикробная терапия ОКИ, вызванных Yersinia enterocolitica Форма заболевания Возбудитель Препарат основной альтернативный Внекишечная локализация инфекции Yersinia enterocolitica Ципрофлоксацин 500 мг или офлоксацин 300 мг внутрь 2 раза в сутки 3 сут или триметоприм/сульфаметоксазол 500 мг 2 раза в сутки 3 сут Цефтриаксон 2 г внутривенно 1 раз в сутки 14 сут или амикацин 7,5 раза в сутки, или нетроми цин 2 мг/кг 3 раза в сутки Таблица 4. Антимикробная терапия ОКИ, вызванных Campylobacter jejuni Форма заболевания Возбудитель Препарат основной альтернативный Бактериемия Campylobacter jejuni Ципрофлоксацин 500 мг внутривенно, внутрь 2 раза сут 7 сут Азитромицин 500 мг внутрь1 раз в в сутки 7 сут ОКИ, вызванные сальмонеллами Более 2000 серотипов сальмонелл существует в природе, однако эпидемиологическое значение имеют S.typhimurium, S.enteritidis, S.heidelberg, S.newport, S.infantis и S.agona. Наиболее часто заболевание сальмонеллами возникает после употребления инфицированного мяса кур, куриных яиц и приготовленных из них продуктов. В случаях неосложненного гастроэнтерита, вызванного сальмонеллами, применение антибиотиков не показано, напротив, антибиотики способствуют увеличению периода носительства сальмонелл [6]. В случаях брюшного тифа (S.typhi), тифоподобной форме инфекции (S.paratyphi), при тяжелой форме сальмонеллезной инфекции (S.choleraesuis, S.typhimurium, S.heidelberg) развивается генерализованное воспаление с характерной симптоматикой, которое часто сопровождается бактериемией. Эти формы требуют применения антибактериальной терапии (табл. 1). Кроме того, сальмонеллы способны вызывать метастатические очаги инфекции. При значительной бактериемии сальмонеллы способны инфицировать атеросклеротические бляшки и аневризмы. В этих случаях кроме антибактериальной терапии часто необходимо проводить хирургическое лечение. Сальмонеллезная бактериемия может приводить к возникновению остеомиелита, особенно у больных с серповидно-клеточной анемией и имплантированными протезами костей и суставов. У новорожденных, особенно недоношенных, имеется высокая опасность развития сальмонеллезного менингита на фонебактериемии. Поэтому при развитии гастроэнтерита у маленьких детей и новорожденных показано раннее назначение антибактериальной терапии. В отношении выбора конкретных антибактериальных препаратов необходимо отметить следующее: замена левомицетина на препараты фторхинолонового ряда и цефалоспорины III поколения связана с появлением устойчивости S.typhi к левомицетину и ампициллину. Перспективы фторхинолов в лечении пациентов с брюшным тифом достаточно обнадеживающие из-за их высокой активности в отношении сальмонелл in vitro. При этом их клинические исследования продолжаются, что связано с появлением новых фторхинолонов, обладающих превосходной активностью и высокой биодоступностью (левофлоксацин 250 мг 1 раз в сутки в течение 3-5 сут). Одновременно с этим нужно отметить, что уже имеются сообщения о резистентности к ципрофлоксацину штаммов сальмонелл, вызывающих спорадические случаи инфекции. В отношении применения фторхинолонов при сальмонеллезной инфекции у детей имеются публикации, указывающие на отсутствие каких-либо побочных действий. Бактериальная дизентерия (шигеллез). Род шигелл разделяется на 4 серогруппы: группа А (S.dysenteriae), группа B (S.flexneri), группа С (S.boydii), группа D (S.sonnei), причем наиболее часто встречаются S.flexneri и S.sonnei. Дизентерия является высококонтагиозным заболеванием, так как попадание даже небольшого количества шигелл (около 200) проводит к развитию заболевания, его быстрому распространению при условии недостаточного соблюдения санитарных требований, большом количестве мух, способных осуществлять механический перенос бактерий. Для заболевания характерна двустадийность: вначале в патологический процесс вовлекается тонкая кишка, что проявляется кратковременной диареей с небольшим количеством стула, а затем, при вовлечении толстой кишки, отмечается появление значительного количества стула со слизью и кровью. При сигмоидеоскопии можно обнаружить выраженное воспаление дистальных отделов толстой кишки и наличие повреждения слизистой. Обычно диагноз подтверждается бактериологически. Применение антибиотиков приводит к укорочению продолжительности заболевания, профилактике возможных осложнений. В табл. 2 представлены основные препараты, применяемые для лечения дизентерии. Необходимо отметить, что в настоящее время основными препаратами для лечения дизентерии считаются фторхинолоны, если нет противопоказаний [8]. Однако оптимальная продолжительность лечения пока не установлена, по данным разных исследований, она может варьировать от однократного приема препарата до 3-5 сут лечения. У взрослых больных ципрофлоксацин является основным препаратом. Альтернативным препаратом является триметоприм/сульфаметоксазол [9]. ОКИ, вызванные Yersinia enterocolitica. Способность возбудителя развиваться при низкой температуре создает благоприятные обстоятельства для заражения продуктов питания. Источниками инфицирования могут быть молочные продукты, мясо, мидии, устрицы, домашняя птица, сыр, мороженое [10]. Заболевание характеризуется лихорадкой, болями в животе, которые могут сопровождаться диареей (примерно в 50% случаев). Другими симптомами могут быть узелковая эритема, реактивный артрит, экссудативный фарингит, бактериемия, терминальный илеит, мезентериальный лимфаденит. Иногда у больных развивается клиническая картина острого аппендицита, однако на операции червеобразный отросток оказывается нормальным. Для бактериологического подтверждения диагноза необходимо производить посев стула на специальные среды обогащения, выделение возбудителя может занимать несколько суток. Особые условия культивирования сильно затрудняют выделение иерсиний, а отсутствие бактериологического подтверждения не позволяет определенно указывать возбудителя, что, по-видимому, приводит к значительной недооценке важности этой инфекции. Обычно заболевание разрешается самостоятельно, и важность антимикробной терапии у больных диареей и мезентериальным лимфаденитом пока не установлена. Однако необходимость лечения инфекции с внекишечной локализацией и ее осложнений требует применения цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов, фторхинолонов и триметоприм/сульфаметоксазола (табл. 3). ОКИ, вызванные Campylobacter. В развитых странах частота ОКИ, вызванных капилобактериями, превысила частоту инфекций, вызванных сальмонеллами и шигеллами [11, 12]. Наиболее частым возбудителем является Campylobacter jejuni. Обычно инфекции, вызванные этим возбудителем, имеют спорадический характер, хотя описаны вспышки. Источником инфекции может быть недостаточно термически обработанная домашняя птица или заражение других продуктов при одновременном приготовлении пищи. Кампилобактерии также требуют особых условий культивирования и не могут быть выявлены при применении обычных методов. Заболевание характеризуется диареей, сильными болями в животе, лихорадкой. Иногда выявляется бактериемия. Клиническая картина может быть очень похожей на ОКИ другой этиологии, и для подтверждения диагноза необходимо выделение возбудителя. Одним из эффективных методов диагностики является прямая микроскопия свежего образца стула. Гастроинтестинальная форма заболевания, как правило, не требует лечения и выздоровление происходит самостоятельно. При бактериемии требуется продолжительное лечение антибиотиками до исчезновения проявлений генерализованного воспаления. В исследованиях in vitro возбудитель высокочувствителен к макролидам, фторхинолонам, тетрациклинам, аминогликозидам и левомицетину. Основными препаратами являются эритромицин и фторхинолоны [8]. Антибактериальная терапия способствует быстрому купированию клинических симптомов, сокращению продолжительности болезни (табл. 4). ОКИ, вызванные E.coli O157:H7. Именно этот возбудитель является причиной тяжелого гемоколита и гемолитико-уремического синдрома, который может быть причиной острой почечной недостаточности у детей [13-15]. Частота этой инфекции весьма вариабельна в различных странах. Штаммы E.coliмогут относиться как к энтеротоксигенным, так и к энтерогеморрагическим [14]. Этот штамм E.coli продуцирует шигоподобный токсин. В США была зарегистрирована вспышка заболеваний, вызванных контаминированными гамбургерами, что было связано с недостаточной термической обработкой продуктов. Другими источниками инфекции могут быть натуральные мясные продукты, непастеризованное молоко, яблочный сидр, вода, попавшая в рот при купании в контаминированных непроточных водоемах. Антибактериальная терапия требуется при данном возбудителе ОКИ только в случае тяжелого течения инфекции. Тяжесть инфекции соответствует тяжести гемоколита или появлению тяжелых осложнений (гемолитико-уремического синдрома). Обычно эти штаммы E.coli высокочувствительны к большинству применяемых для лечения ОКИ антибиотиков. Однако необходимо помнить, что применение антибиотиков не имело каких-либо клинических преимуществ по сравнению с неприменением антибиотиков. Более того, применение триметоприм/сульфаметоксазола достоверно увеличивало частоту развития гемолитико-уремического синдрома [13]. Поэтому на сегодняшний день применение антибиотиков для лечения ОКИ, вызванных E.coli O157:H7, считается неправильным и может быть фактором риска неблагоприятного исхода инфекции [14]. Перспективы совершенствования антимикробной терапии ОКИ Современные тенденции совершенствования антимикробной терапии ОКИ связаны с двумя важными факторами: динамикой чувствительности к антибиотикам важнейших возбудителей и появлением новых возможностей антибактериальной терапии - новых препаратов с новыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Учитывая высокую актуальность применения фторхинолонов, необходимо обратить внимание на появление новых фторхинолонов с высокой активностью in vitro в отношении всех возбудителей ОКИ. Однако среди новых фторхинолонов только левофлоксацин в настоящее время доступен и в таблетированной, и в инфузионной форме. Особенности фармакокинетики позволяют применять препарат 1 раз в сутки, так как его период полувыведения составляет около 7 ч. Кроме того, высокая биодоступность (практически 100% препарата всасывается из кишечника) позволяет, во-первых, проводить ступенчатую терапию (переход с внутривенного на пероральный прием препарата), во-вторых, проводить лечение тяжелых ОКИ с помощью только перорального приема препарата. Применение цефалоспоринов III поколения для лечения тяжелых и осложненных ОКИ также является сравнительно новым для России. Среди цефалоспоринов III поколения в настоящее время, по-видимому, наибольшие перспективы имеет цефтриаксон, так как активность in vitro всех цефалоспоринов III генерации достаточно высока в отношении важнейших возбудителей ОКИ. Однократное применение препарата внутривенно в течение суток позволяет упростить применение препарата, снизить нагрузку на персонал без ухудшения качества лечения. Однако при увеличении резистентности возбудителей ОКИ к цефалоспоринам III поколения в перспективе цефалоспорины IV генерации и карбапенемы могут рассматриваться в качестве альтеранативы указанным препаратам.