Sovremennye podkhody k lecheniyu bol'nykh nespetsificheskim yazvennym kolitom

Abstract

Лечение больных неспецифическим язвенным колитом - чрезвычайно сложная проблема, пути реализации которой должны вытекать из степени активности заболевания, распространенности и локализации процесса, наличия тех или иных осложнений. Необходимо учитывать также индивидуальные особенности пациента: возраст, пол, сопутствующие заболевания, возможную лекарственную непереносимость. Правильная оценка вышеперечисленных факторов, обусловливающих ту или иную схему лекарственной терапии, увеличивает вероятность успешного решения врачом-гастроэнтерологом, стоящих перед ним задач:улучшения качества жизни больных;уменьшения выраженности клинических проявлений заболевания;предотвращения возникновения рецидивов.

Full Text

Лечение больных неспецифическим язвенным колитом - чрезвычайно сложная проблема, пути реализации которой должны вытекать из степени активности заболевания, распространенности и локализации процесса, наличия тех или иных осложнений. Необходимо учитывать также индивидуальные особенности пациента: возраст, пол, сопутствующие заболевания, возможную лекарственную непереносимость. Правильная оценка вышеперечисленных факторов, обусловливающих ту или иную схему лекарственной терапии, увеличивает вероятность успешного решения врачом-гастроэнтерологом, стоящих перед ним задач: улучшения качества жизни больных; уменьшения выраженности клинических проявлений заболевания; предотвращения возникновения рецидивов. Глюкокортикоиды В 1955 г. Truelove и Witts опубликовали результаты первого контролируемого исследования терапевтической эффективности кортизона у больных неспецифическим язвенным колитом. Применение этого препарата на протяжении 1,5 мес в дозе 100 мг/сут позволило достичь клинической ремиссии у 40% больных (по сравнению с 15% получавших плацебо). Последующие сравнительные исследования показали, что назначение при активном заболевании преднизолона в дозе 40 или 60 мг/сут является более эффективным, чем суточная доза в 20 мг. В тоже время у пациентов, получавших ранее глюкокортикоиды, назначение АКТГ оказывалось малоэффективным. Тяжелые обострения заболевания, безусловно, являются показаниями к внутривенному применению глюкокортикоидов. Более чем у половины больных с тяжелым обострением заболевания внутривенное применение глюкокортикоидов приводило к достижению клинической ремиссии. Обычно средние сроки внутривенного введения глюкокортикоидов составляют 5 сут. Если же в течение 5-10 сут парентеральная терапия не приводит к существенному клиническому улучшению, то необходимо обсуждение вопроса о целесообразности проведения хирургического лечения. Применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов, по результатам сравнительных исследований, не повышало частоту достижения ремиссии. Так, применение 1 г метилпреднизолона в сутки не было более эффективным, чем использование более низких доз препарата. Сравнительные исследования по изучению применения кортикостероидов с пониженными системными проявлениями у больных с обострением язвенного колита не показали их более высокой клинической эффективности по сравнению с преднизолоном. Так, ежесуточное назначение флутиказона пропионата в дозе 20 мг/сут оказалось даже менее эффективным, чем использование преднизолона в дозе 40 мг/сут. Глюкокортикоиды показали высокую эффективность при лечении левосторонних форм колита. Клиническая ремиссия наступает у 40-80% таких больных при введении им преднизолона или гидрокортизона с помощью клизм. Однако новая форма препарата - гидрокортизона ацетат в виде ректальной пены - имеет преимущество перед традиционными клизмами. Небольшой (5 мл) объем вводимой пены (в отличие от классических клизм, имеющих объем 100 мл и более) не вызывает у пациентов позывов к дефекации, что увеличивает время пребывания препарата внутри кишки и, следовательно, повышает его эффективность. Синтезированные в последние годы кортикостероидные препараты со сниженной системной активностью (бетаметазон, будезонид) при местном использовании оказались не менее эффективными, чем традиционные кортикостероидные препараты, а уменьшение частоты системных побочных проявлений (так, будезонид не влияет на уровень кортизола в плазме) представляется их важным преимуществом. Таблица 1. Алгоритм лечения больных язвенным колитом Умеренная активность заболевания Дистальное поражение толстой кишки - препараты сульфасалазина или 5- АСК в виде клизм, вечей или ректальной пены Субтотальный или тотальный колитпероральный прием сульфасалазина или 5- АСК (дополнительно возможно применение ректальных форм этих препаратов) Выраженная активность заболевания Препараты кортикостероидов в виде клизм и свечей и/или пероральный прием сульфасалазина или 5-АСК (возможна пероральная терапия кортикостероидами) Кортикостероиды, препараты сульфасалазина или 5- АСК перорально. При рефрактерности к терапии кортикосте- роидами - циклоспорин. При тяжелом септическом течении парентеральное введение кортикостероидов и антибиотиков. Заместительная терапия и парентеральное питание. Обсуждение вопроса об оперативном лечении Профилактика рецидивов Препараты 5-АСК или сульфасалазина в виде форм для ректального введения Пероральный прием сульфасалазина или 5- АСК Таблица 2. Показания к операции у больных неспецифическим язвенным колитом Абсолютные Относительные Тяжелое кровотечение Перфорация кишки Рак толстой кишк Токсический мегаколон (при неэффективности консервативной терапии на протяжении 1-3 сут) Рецидивирующие тромбоэмболии Рефрактерное к консервативной терапии течение заболевания Внекишечные проявления (гангренозная пиодермия) Сульфасалазин Еще 40 лет назад проведенные сравнительные исследования наглядно продемонстрировали эффективность сульфасалазина при лечении больных язвенным колитом с легким и среднетяжелым течением заболевания. При назначении 4-6 г сульфасалазина в сутки частота клинической ремиссии достигала 80%, что существенно превышало аналогичный показатель при использовании более низких суточных доз препарата. Однако следует учитывать гораздо более высокую частоту развития побочных эффектов препарата при его дозировках, превышающих 4 г/сут: тошноту, боли в животе, снижение аппетита, кожный зуд, диарею, слабость, лейко- и тромбопению, аллергические реакции. При тяжелом течении заболевания сульфасалазин может быть лишь дополнением к основной терапии. В случаях дистального колита ректальное использование препарата в виде клизм или свечей оказывается эффективным приблизительно у 75% больных. Препараты 5-аминосалициловой кислоты В ряде сравнительных исследований, проведенных за последние годы, эффективность препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) сравнивалась с использованием плацебо или сульфасалазина. В целом на основании этих работ можно сделать вывод о более высокой эффективности доз месалазина 2-4 г/сут, по сравнению с дозой 1 г/сут или назначением плацебо. Препараты 5-АСК не показали более высокую эффективность, чем сулфасалазин, используемый в стандартной дозе. Основным сравнительным преимуществом 5-АСК является отсутствие токсических эффектов, обусловленных наличием сульфогруппы. Подобно сульфасалазину, препараты 5-АСК показаны в качестве монотерапии лишь при легких и среднетяжелых формах заболевания. Хорошие результаты лечения получены при назначении ректальных форм 5-АСК больным с левосторонним колитом. Помимо высокой частоты наступления ремиссии (до 63% случаев) плацебоконтролируемые сравнительные исследования показывают высокую клиническую эффективность уже относительно низких доз препарата. Достоверное улучшение наблюдалось вне зависимости от используемой дозы препарата (1,2 или 4 г/сут), т.е. в отличие от перорального приема при ректальном применении имеется относительный дозонезависимый эффект препарата. Механизм подобного феномена пока не ясен. Более чем у половины больных с дистальным колитом, резистентных к местному лечению препаратами сульфасалазина или кортикостероидами, назначение препаратов 5- АСК в течение 3 мес позволяет добиться наступления клинической ремиссии. У немалого количества пациентов с проктитом ректальные формы 5-АСК эффективны уже в дозе 0,5 г/сут. Вместе с тем у больных, получавших прежде пероральную терапию, не следует ее отменять на фоне присоединения ректальных препаратов 5-АСК, так как в противном случае может произойти распространение процесса в проксимальном направлении. После отмены ректально назначенного месалазина часто происходят рецидивы заболевания (в течение года у 80% больных). Повторное использование данного рода препаратов в большинстве случаев вновь оказывается эффективным. Метронидазол и антибиотики Сравнительные исследования демонстрируют отсутствие положительного влияния на течение заболевания метронидазола (как при монотерапии, так и в составе комплексной терапии). Таким образом, язвенный колит не является показанием для назначения данного препарата. Также однозначно не подтверждена необходимость назначения антибиотиков широкого спектра действия при легком и среднетяжелом течении заболевания. В то же время антибиотики, несомненно, показаны больным с тяжелым течением язвенного колита при развитии у них токсического мегаколон. Иммуносупрессоры В отличие от болезни Крона, при которой иммуносупрессоры (азатиоприн, 6- меркаптопурин) широко включаются в стандартные схемы лечения, использование этих препаратов у больных неспецифическим язвенным колитом представляется спорным. При проведении контролируемых исследований для оценки роли данных препаратов при язвенном колите возникает риск увеличить и без того большую опасность развития рака кишечника. Небольшое количество проведенных исследований с включением ограниченного числа больных дают довольно противоречивые данные. Циклоспорин Эффективность лечения больных с тяжелыми обострениями язвенного колита циклоспорином А изучалась в 20 неконтролируемых и в 1 плацебоконтролируемом исследовании. В последнем (Lichtiger et al., 1994) 20 больных с тяжелым обострением получали циклоспорин (в дозе 4 мг/кг/сут) внутривенно капельно. Положительная клиническая динамика отмечена у 9 из 11 пациентов. Ни у одного из больных, получавших плацебо, положительной динамики заболевания не отмечено. Положительное влияние внутривенного введения циклоспорина А при тяжелых обострениях язвенного колита отмечено и при неконтролируемых исследованиях. Таким образом, использование циклоспорина может быть рекомендовано при тяжелых обострениях язвенного колита, что, возможно, позволит уменьшить частоту необходимых хирургических вмешательств (табл. 1). В то же время в ряде неконтролируемых исследований не удалось доказать эффективности применения циклоспорина А в клизмах при лечении больных с левосторонними колитами. Новые препараты в лечении язвенного колита Цилейтон. Одним из важных медиаторов воспаления при язвенном колите является лейкотриен В4. Клиническое испытание ингибитора 5-липооксигеназы, участвующей в выработке лейкотриена В4, цилейтона показывает обнадеживающие результаты (Laursen et al., 1990). При его назначении клинического улучшения удалось добиться в 20% случаев (при плацебо - в 7%). Эйкозапентановая кислота. Эйкозапентановая кислота, ненасыщенная кислота, содержащаяся в высокой концентрации в рыбьем жире, за счет смещения липоксигеназного пути в сторону повышения выработки лейкотриена В5 также уменьшает выработку лейкотриена В4. Клинические наблюдения показывают, что назначение эйкозапентановой кислоты в суточной дозе 3-5 г оказывает благоприятное влияние на клиническую картину заболевания и даже дает возможность уменьшить дозу кортикостероидных препаратов. Однако эйкозапентановая кислота не снижает у больных вероятность развития рецидивов. Кроме того, поскольку пациенты получают эйкозапентановую кислоту, как правило, вместе с другими препаратами (месалазин, преднизолон) действительная роль данного препарата пока не определена. Бутират. В ряде контролированных исследований показан положительный эффект назначения бутирата в клизмах при дистальном колите. Помимо достоверного клинического улучшения (включая и снижение частоты ректальных кровотечений) у пациентов наблюдалось снижение и гистологической активности заболевания. Поддерживающая терапия При отсутствии поддерживающей терапии частота обострений у больных язвенным колитом в течение года достигает 75%. Глюкокортикоиды не способны предотвратить наличие обострений заболевания. Лишь тем больным, у которых отмечается постоянная активность воспалительного процесса в кишечнике, правомочно назначать преднизолон в дозе 40 мг через день. Такая схема назначения снижает риск возникновения еще большего обострения заболевания. На фоне приема салазосульфапиридина (в стандартной дозе 2 г/сут) в течение года рецидивы не возникают у 70% больных (при плацебо - 24%). При дозе препарата 1 г/сут частота развития рецидивов выше. В то же время при повышении поддерживающей дозы до 4 г/сут нарастает частота подобных эффектов терапии. Применение препаратов 5-АСК - метод выбора для поддерживающей терапии больных язвенным колитом. Назначение даже небольших доз препарата (0,75 г/сут) при существенно более низкой частоте подобных проявлений сдерживает возникновение рецидивов не менее эффективно, чем более высокие дозы салазосульфапиридина. Для поддерживающей терапии характерен относительно дозонезависимый эффект препаратов 5-АСК. Так, эффективность доз 5-АСК в диапазоне 0,75-4 г/сут оказывается одинаковой в сдерживании рецидивов заболевания. Ректальные формы препаратов салазосульфапиридина и месалазина оказываются высокоэффективными при профилактике рецидивов заболевания и у больных с дистальными колитами. Результаты контролированных исследований показывают возможность прерывистого назначения ректальных форм 5-АСК. Назначение 5-АСК в клизмах в дозе 1 г/сут, 1 раз в 3 дня или 1 нед в месяц поддерживают клиническую ремиссию у значительного большинства больных. Несмотря на хорошие результаты поддерживающей терапии салазосульфапиридином или препаратами 5-АСК, после ее отмены в течение полугода рецидивы заболевания возникают более чем у половины больных. В связи с этим можно считать достаточно обоснованным назначение длительной поддерживающей терапии возможно более низкими дозами месалазина (0,75-1 г/сут) или салазосульфапиридина (2 г/сут). Длительное лечение небольшими дозами 5-АСК является также важным условием профилактики такого тяжелого осложнения язвенного колита, как рак толстой кишки. Лечение тяжелого обострения язвенного колита При тяжелом обострении язвенного колита парентерально назначают преднизолон в дозе до 60 мг/сут. Рефрактерное к терапии кортикостероидами хронически активное течение заболевания является показанием к внутривенному назначению циклоспорина. Нарушение трофологического статуса и электролитные нарушения требуют проведения парентерального питания и заместительной терапии. Токсическое течение язвенного колита, сопровождающееся лихорадкой, анемией, гипопротеинемией, обусловливает перевод больных на парентеральное питание и внутривенное назначение глюкокортикоидов и антибактериальных препаратов. При неэффективности подобной интенсивной терапии на протяжении 7-10 дней закономерно обсуждение вопроса о проведении колэктомии. Наиболее часто вопрос об оперативном лечении рассматривается в отношении больных с распространенными формами колита. При дистальном колите наиболее частыми показаниями к оперативному лечению являются развитие тяжелого кровотечения или рака толстой кишки. У больных с распространенными формами колита показания к операции более многообразны (табл. 2). Успешно проведенная колэктомия излечивает больных язвенным колитом. Однако проведение объемной операции нередко сопровождается негативными последствиями и осложнениями. Поэтому при наличии лишь относительных показаний принятию решения в пользу операции должно предшествовать всестороннее обсуждение вопроса между терапевтом, хирургом и самим пациентом. Одним из важнейших относительных показаний к операции у больных язвенным колитом являются развитие токсического мегаколон, лечение которого осуществляется по схеме: Полная отмена перорального приема лекарственных препаратов и клизм, парентеральное питание и заместительная терапия. Глюкокортикоиды (200-300 мг/сут), антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины, метронидазол). Декомпрессия кишечника (назоинтестинальный зонд Миллера-Эбботта). Непрерывное наблюдение за больным (болевой синдром, лихорадка, напряжение мышц передней брюшной стенки, диурез, лейкоцитоз). Рентгенологический контроль за выраженностью дилатации толстой кишки. Показания к экстренной операции: кишечное кровотечение, перфорация кишечной стенки, неэффективность консервативного лечения (на протяжении 1-3 сут). Заключение Кортикостероиды являются эффективным средством лечения обострений язвенного колита. Не отмечено преимуществ в эффективности применения кортикостероидов со сниженным системным действием (будезонида, флутиказона, пропионата) по сравнению с традиционными препаратами. Однако в первом случае реже отмечаются системные осложнения лекарственной терапии. Препараты 5-АСК при пероральном приеме оказывают выраженный эффект в случаях легкого и среднетяжелого течения заболевания. Они также являются оптимальным выбором для поддерживающей терапии, при проведении которой они эффективны уже в малых дозах (0,75-1,0 г/сут). Относительный дозонезависимый эффект лечения препаратами 5-АСК наблюдается и при местном их применении у больных с дистальным колитом. При рефрактерном к лечению кортикостероидами активном течении язвенного колита внутривенное назначение циклоспорина А может привести к снижению активности процесса, что позволяет избежать проведения колэктомии. Новые препараты, используемые в лечении больных неспецифическим язвенным колитом (цилейтон, эйкозапентановая кислота), вероятно, позволяют сокращать дозы используемых кортикостероидов и ускорять наступление клинической ремиссии заболевания.