Sovremennyy vzglyad na antibakterial'nuyu terapiyu intraabdominal'nykh infektsiy

Abstract

К интраабдоминальным инфекциям относятся заболевания различной этиологии (чаще бактериальной), локализующиеся в брюшной полости и характеризующиеся ограниченным и распространенным процессом. Наиболее частой формой интраабдоминальной инфекции является перитонит, как правило, вторичный, развившийся на фоне перфорации внутренних органов, деструктивного холецистита или аппендицита,панкреонекроза; к этой же группе относится и послеоперационный перитонит. Современные проблемы антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций в настоящей статье будут рассмотрены на примере перитонита.

Full Text

К интраабдоминальным инфекциям относятся заболевания различной этиологии (чаще бактериальной), локализующиеся в брюшной полости и характеризующиеся ограниченным и распространенным процессом. К ограниченным, или локализованным, инфекциям относятся: острый деструктивный холецистит и холангит, абсцесс печени, дивертикулит, острый деструктивный аппендицит без перитонита. К распространенным, или осложненным, инфекциям относятся: перитонит, интраабдоминальный абсцесс, инфицированный панкреонекроз. Наиболее частой формой интраабдоминальной инфекции является перитонит, как правило, вторичный, развившийся на фоне перфорации внутренних органов, деструктивного холецистита или аппендицита, панкреонекроза; к этой же группе относится и послеоперационный перитонит. Перитонит - тяжелая инфекция с неудовлетворительным прогнозом: летальность при распространенном перитоните, по данным J.Bohnen и соавт. (1988), составляет от 30 до 60%. По данным Б.Р.Гельфанда и соавт. (1999), общая летальность при распространенном перитоните составила 38,5%. Клинически важной особенностью интраабдоминальных инфекций, во многом определяющей неудовлетворительный прогноз, является быстрое развитие генерализованной реакции макроорганизма в ответ на инфекционный процесс, которая обусловлена действием бактериальных эндо- и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Поэтому распространенный перитонит часто определяют как абдоминальный сепсис. Современные проблемы антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций в настоящей статье будут рассмотрены на примере перитонита. Таблица 1. Этиологическая структура вторичного перитонита Возбудители Характеристика Микроорганизмы аэробные анаэробные Типичные Эндогенная микрофлора кишечника - естественный уровень антибиотикорезистентности Escherichia coli Enterobacteriaceae Streptococcus spp. Enterococcus spp. Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Clostridium spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Особые* Госпитальная микрофлора - высокий уровень антибиотикорезистентности Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus spp. MR Acinetobacter spp. Грибы Примечание* - послеоперационный период, предшествующие антибиотики широкого спектра; MR - метициллинрезистентные. Таблица 2. Природная активность антибактериальных средств против анаэробных бактерий Микрооргани змы Пеницил лин ЗБ Л Карбапене мы Линкозам иды Метронид азол Хлорамфен икол Bacteroides fragilis group + ++ + +++ ++ +++ +++ Fusobacterium spp. +++ ++ + +++ ++ +++ +++ Prevotella spp. + ++ +++ ++ +++ +++ + Clostridium perfringens +++ ++ + +++ +++ +++ +++ Clostridium spp. +++ ++ + +++ ++ +++ +++ Peptostreptoco ccus spp. +++ ++ + +++ +++ ++ +++ Actinomyces spp. +++ ++ + +++ +++ + +++ Примечание. ЗБЛ - защищенные бета-лактамы; активность: + - минимальная; ++ - умеренная; +++ - высокая. Таблица 3.Активность антибактериальных препаратов широкого спектра в отношении наиболее значимых возбудителей вторичного перитонита (с учетом приобретенной резистентности) Антибиотики E.coli 1 ДругиеEnterobacteriace ae2 P.aeruginos a Enterococ ci B.fragili s Амоксициллин/клавула нат + 0 0 + + Тикарциллин/клавулана т Пиперациллин/тазобакт ам + +/r +/r + + Цефуроксим + 0 0 0 0 Цефотаксим, цефтриаксон + +/r 0 0 0 Цефтазидим, цефоперазон + +/r + 0 0 Цефепим + + + 0 0 Цефоперазон/сульбакта м + + + 0 + Имипенем, меропенем + + + + + Гентамицин + +/r +/r 0 3 0 3 Амикацин + + + 0 0 Ципрофлоксацин + +/r +/r + 0 Примечание.1 - преимущественно внебольничные штаммы; 2 - внебольничные и госпитальные штаммы; 3 - минимальная природная активность, но проявляют синергизм с пенициллинами; /r - часть штаммов может быть устойчива Таблица 4.Современные рекомендации по профилактической антибактериальной терапии при остром панкреонекрозе на основе данных контролируемых клинических исследований (T.Baron, D.Morgan. New Engl J Med 1999; 340:1412) Режим профилактики Длительность Эффекты профилактики Имипенем внутривенно 0,5 г 3 раза в день 2-4 нед Снижение частоты инфицирования Снижение частоты сепсиса Тенденция к снижению летальности Цефуроксим внутривенно 1,5 г 3 раза в день До клинического выздоровления и нормализации СРБ Снижение летальности Тенденция к снижению частоты инфицирования железы Цефтазидим внутривенно 2 г 3 раза в день + амикацин внутривенно 7,5 мг/кг 2 раза в день + метронидазол внутривенно 0,5 г 3 раза в день До клинического выздоровления Снижение частоты инфекции Выбор антибактериальных препаратов при вторичном перитоните Примечание. - Строгие рекомендации по выбору антибиотика могут основываться на данных бактериологического мониторинга в медицинском учреждении. - Факторы риска инфекции, вызванной P.aeruginosa: антибиотики широкого спектра, длительное нахождение в ОРИТ, лечение глюкокортикоидами или цитостатиками, сахарный диабет. - Аминогликозиды: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин. - Цефалоспорины II поколения: цефуроксим; цефалоспорины III поколения: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон. - Линкозамиды: линкомицин, клиндамицин. Последний более активен in vitro. В последние годы отмечено увеличение устойчивости анаэробных бактерий к линкозамидам. - Фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин; ципрофлоксацин наиболее активен в отношении P.aeruginosa, левофлоксацин - в отношении Streptococcus spp., Enterococcus spp. Этиологическая структура перитонита Перитонит является инфекционным заболеванием преимущественно полимикробной этиологии. При всех типах перитонита доминирующими этиологическими агентами являются грамотрицательные бактерии (в основном Enteobacteriaceae), как правило, в сочетании с анаэробными микроорганизмами (Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.). Реже выделяются стафилококки. Энтерококки часто выделяются в ассоциации с другими бактериями из перитонеальной жидкости у больных с перитонитом, однако их этиологическая роль остается неясной. P. aeruginosa редко является первичным этиологическим агентом при вторичном перитоните вследствие перфорации органа, однако ее значение существенно возрастает при послеоперационных перитонитах, а также при тяжелых гнойно-некротических формах деструктивного панкреатита, особенно у больных, получавших антибиотики широкого спектра. У больных с вторичным распространенным перитонитом, развившимся вследствие деструкции или перфорации органа, в качестве этиологических агентов выступает собственная условно-патогенная микрофлора, колонизирующая в кишечнике. В этом случае серьезных проблем с резистентностью микроорганизмов, как правило, не наблюдается. В то же время при послеоперационных перитонитах инфекцию могут вызывать госпитальные штаммы микроорганизмов со сложными механизмами резистентности. Сходная ситуация наблюдается и у больных с гнойно-воспалительными осложнения панкреонекроза, так как это заболевание обычно развивается у иммуноскомпрометированных больных и в этих случаях обычно проводятся повторные лапаротомии. Б.Р.Гельфанд и соавт. (1998) приводят спектр микроорганизмов, выделенных из перитонеального экссудата у больных с вторичным перитонитом: Enterobacteriaceae - 58%, Bacteroides spp. - 17%, Pseudomonas spp. - 13%, Streptococcus spp. - 8%, Staphylococcus spp. - 7%. Сходные данные приводит М.Н.Зубков (1998): Анаэробы - 48%, Enterobacteriaceae - 24%, Pseudomonas spp. - 12%, Streptococcus spp. - 11%, Staphylococcus spp. - 5%. В большинстве случаев вторичного перитонита из брюшной полости выделяется несколько микроорганизмов. По данным S.Finegold [1977], у больных с перитонитом выделялось в среднем 4,5 микроорганизмов, из них 2 аэробных и 2,5 анаэробных. В других исследованиях более чем в 90% случаев перитонита выделены аэробно- анаэробные ассоциации микроорганизмов (S.Gorbach и соавт., 1974; M.Lewison, L.Bush, 1990). При перитоните, развившемся вследствие перфорации толстой кишки, в среднем у каждого пациента было выделено 9,4 анаэробных микроорганизма (R.S. Bennion et al., 1990). В этих исследованиях наиболее частыми патогенами были E.coli и Bacteroides fragilis, далее следовали Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., различные Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp. В то же время при перитоните, развившемся после абдоминальных операций у больных, получавших антибиотики широкого спектра, наиболее частыми этиологическими агентами были мультирезистентные штаммы Enterobacter spp., Serratia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., а также грибы ( F.Tally и соавт, 1981; O.Rotstein и соавт, 1986). Широкий спектр потенциальных возбудителей вторичного перитонита приведен в табл. В этиологии вторичного перитонита можно выделить два типа возбудителей. При внебольничном перитоните вследствие деструкции и перфорации органа этиологическим агентом является собственная нормальная микрофлора кишечника с естественным (невысоким) уровнем антибиотикорезистентности, причем, как правило, это ассоциации аэробных и анаэробных бактерий. Среди первых наиболее частым возбудителем является E.coli, среди анаэробов - B.fragilis. При госпитальном перитоните, развившемся после абдоминальных операций, превалируют также грамотрицательные энтеробактерии и анаэробы, однако в этом случае возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем антибиотикорезистентности. Наконец, у пациентов, получавших антибиотики широкого спектра, происходит элиминация чувствительной микрофлоры и ее замещение мультирезистентными госпитальными штаммами, такими как P.aeruginosa, метициллинрезистентные стафилококки, грибы. Таким образом, можно выделить наиболее важные отличительные черты интраабдоминальных инфекций: полиэтиологичность - широкий круг потенциальных возбудителей; полимикробная этиология - в большинстве случаев удается выделить два микроорганизма и более; ассоциация аэробных и анаэробных микроорганизмов; сложности клинической оценки результатов микробиологического исследования (установления ведущего возбудителя). Исходя из указанных особенностей, можно привести наиболее важные рекомендации по микробиологической диагностике и тактике антибактериальной терапии перитонита. Микробиологическая диагностика вторичного перитонита имеет ограниченное значение: При внебольничном перитоните не целесообразна При госпитальном перитоните желательна Эмпирическая антибактериальная терапия перитонита является доминирующей. Программу антибактериальной терапии следует планировать с учетом: Условий возникновения заболевания Внебольничный перитонит Госпитальный перитонит Предшествующего применения антибиотиков широкого спектра Далее приведены рекомендации по микробиологической диагностике перитонита. Рекомендации по микробиологической диагностике вторичного перитонита Внебольничный перитонит Микробиологическая диагностика не целесообразна Госпитальный (послеоперационный перитонит) Микробиологическая диагностика желательна Адекватное суждение о возбудителях можно получить только при исследовании интраоперационного материала и гемокультуры Исследование отделяемого из дренажей не информативно При наличии открытой раны брюшной полости следует исследовать биопсийный материал (более информативен, чем исследование аспирата или забор материала тампоном) В рутинной клинической практике выделение анаэробов не целесообразно Выбор режима антибактериальной терапии перитонита Лечение перитонита включает различные равноценные компоненты, направленные на санацию очагов инфекции, предотвращение транслокации бактерий, уменьшение выраженности системной воспалительной реакции, коррекцию нарушений гомеостаза и ДВС-синдрома, поддержание гемодинамики и детоксикацию. Одним из важнейших компонентов комплексной терапии является рациональная антибактериальная терапия, подразумевающая своевременное назначение эффективных антибиотиков в адекватных дозах. Следует подчеркнуть, что антибактериальная терапия, не подменяя хирургическую санацию и другие компоненты медикаментозной терапии, существенно влияет на эффективность лечения перитонита. По данным D. Wittmann (1991), проанализировавшего результаты лечения перитонита в период с 1901 по 1980 г., вклад антибактериальной терапии в общее снижение летальности при этом заболевании за 80 лет составляет не менее 20%. По заключению Б.Р.Гельфанда (1998), неадекватное назначение антибиотиков увеличивает смертность от перитонита минимум на 20%. Кроме того, по данным этого же автора, неадекватная антибактериальная терапия имеет большое фармакоэкономическое значение, так как стоимость лекарственного лечения перитонита увеличивается на 89%, а общая стоимость стационарного лечения - на 30%. Приведенные данные свидетельствуют, что своевременная и адекватная с первого этапа антибиотикотерапия определяет не только дальнейший прогноз при разлитом перитоните, но и имеет существенное экономическое значение для медицинских учреждений. Таким образом, антибактериальная терапия при перитоните должна быть стандартизирована. Определяющим фактором при выборе антибактериального препарата для лечения перитонита является его антимикробная активность в отношении наиболее важных возбудителей перитонита. Условно, на основании приведенных выше данных по этиологической структуре перитонита, “достаточность” спектра активности антибиотика может быть обозначена следующим образом. Внебольничный перитонит E.coli + анаэробы Госпитальный (послеоперационный) перитонит Enterobacteriaceae + анаэробы Госпитальный перитонит с предшествующими антибиотиками широкого спектра Enterobacteriaceae + P.aeruginosa + Enterococcus spp. + анаэробы Приведенные данные свидетельствуют, что адекватный режим антибактериальной терапии перитонита должен обязательно охватывать анаэробные микроорганизмы. Ниже приведен перечень антибактериальных препаратов, обладающих активностью против анаэробных бактерий, а в табл. 2 - спектр активности антибиотиков против различных анаэробов. Наиболее широким спектром антианаэробной активности обладают защищенные бета-лактамы, карбапенемы и хлорамфеникол, однако последний не может быть рекомендован для широкого использования при интраабдоминальных инфекциях вследствие токсичности. Метронидазол также обладает широким антианаэробным спектром, но может назначаться только в комбинации, так как не действует на аэробные микроорганизмы. К линкозамидам в последние годы отмечен рост устойчивости среди анаэробных бактерий, прежде всего Bacteroides spp. Антибактериальные средства, активные в отношении анаэробных бактерий Пенициллины природные и полусинтетические Бензилпенициллин Ампициллин, амоксициллин Защищенные бета-лактамы Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы Имипенем Меропенем Эртапенем Линкозамиды Линкомицин Клиндамицин Другие группы Метронидазол Хлорамфеникол В табл. 3 приведен спектр активности антибактериальных препаратов в отношении наиболее важных возбудителей перитонита. Наиболее широким спектром, охватывающим практически все этиологически значимые возбудители перитонита, характеризуются карбапенемы (имипенем, меропенем) и защищенные антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам). Однако для последней группы антибиотиков в настоящее время имеются определенные проблемы, связанные с ростом частоты устойчивых штаммов, прежде всего, P.aeruginosa, и некоторых энтеробактерий - Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., продуцирующих хромосомные бета-лактамазы класса С (АмрС). Тем не менее, крайне малая частота встречаемости таких бета-лактамаз у возбудителей в амбулаторных условиях позволяет рассматривать защищенные антипсевдомонадные пенициллины как препараты первого выбора при внебольничном перитоните и госпитальном перитоните без предшествующей истории антибиотикотерапии. Хорошие перспективы лечения интраабдоминальных инфекций связаны с защищенным цефалоспорином - цефоперазон/сульбактамом, обладающим активностью против большинства возбудителей, кроме энтерококков. Все цефалоспорины и ранние фторхинолоны не обладают клинически значимой антианаэробной активностью, поэтому требуют комбинированного назначения с метронидазолом или линкозамидами. Рекомендации по эмпирическому выбору режима терапии вторичного перитонита, основанные на изложенных выше требованиях к антибактериальным средствам, приведены на схеме. Следует отметить, что широко рекомендовавшийся ранее режим стартовой терапии внебольничного перитонита - линкомицин (клиндамицин) + гентамицин - в настоящее время требует пересмотра из-за высокого уровня устойчивости грамотрицательных бактерий к гентамицину и роста устойчивости грамотрицательных анаэробных бактерий к линкозамидам. Режимы монотерапии возможны при применении защищенных бета-лактамов (главным образом, при внебольничной инфекции) и карбапенемов. При госпитальном перитоните в случае выделения особых микроорганизмов к выбранному режиму антибактериальной терапии должны быть присоединены следующие антибиотики: Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину (оксациллину) - ванкомицин или линезолид, или рифампицин + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол); Enterococcus faecalis, устойчивый к ампициллину, или E.faecium - ванкомицин или линезолид; грибы рода Candida - флуконазол или амфотерицин В. При других формах интраабдоминальных инфекций (острый холецистит, холангит, интраабдоминальный абсцесс, острый деструктивный аппендицит) принципиальных различий в выборе режима антибактериальной терапии нет. Особая тактика применения антибактериальных препаратов должна быть в случае острого деструктивного пакреатита. При этом заболевании высок риск инфицирования поджелудочной железы, в результате чего прогноз существенно ухудшается. В настоящее время взвешенные рекомендации по применению антибиотиков при панкреонекрозе могут быть сформулированы следующим образом. В связи с высоким риском инфицирования профилактическое назначение антибиотиков при остром деструктивном пакреатите является обязательным. Наиболее обоснованным с позиций доказательной медицины является применение с этой целью имипенема в режиме монотерапии или комбинации цефтазидима, амикацина и метронидазола (табл. 4). Наиболее высокие терапевтические концентрации в ткани поджелудочной железы достигаются при применении фторхинолонов, однако убедительных доказательств их клинической эффективности в профилактике инфекции при панкреонекрозе нет. В одном исследовании показано, что пефлоксацин уступает имипенему в профилактике развития пакреатической инфекции (C.Bassi и соавт., 1998). Единого мнения о роли селективной деконтаминации кишечника (СДК) в профилактике инфекции при деструктивном панкреатите в настоящее время нет. Существенное снижение частоты инфицирования и летальности было показано только при сочетании СДК и системных антибиотиков. Наряду со сложностью проведения адекватной СДК следует учитывать реальную возможность селекции резистентных штаммов бактерий и их распространения в стационаре.