Rol' antikholinergicheskikh preparatov pri obstruktivnykh zabolevaniyakh legkikh

Abstract

Антихолинергические препараты используются для лечения заболеваний легких на протяжении нескольких веков. Современные антихолинергические препараты являются эффективными бронхолитиками, используемыми при терапии ХОБЛ и бронхиальной астмы. Достоинством препаратов является их безопасный клинический профиль. Важным достижением современной фармакотерапии является создание нового антихолинергического препарата - тиотропиума бромида, обладающего высокой селективностью к М3-рецепторам и пролонгированным (более 24 ч) действием. Первые исследования, посвященные использованию тиотропиума у больных ХОБЛ, продемонстрировали способность препарата улучшать клинические симптомы заболевания, качество жизни больных и предотвращать развитие обострений заболевания.

Full Text

Список сокращений АцХ - ацетилхолин БА - бронхиальная астма ОФВ1 - объем форсированного воздуха за 1 с ПСВ - пиковая скорость выдоха ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких История создания антихолинергических препаратов Антихолинергические препараты используются для лечения заболеваний легких на протяжении нескольких веков. К наиболее важным природным антихолинергическим алкалоидам относятся атропин и скополамин (Dweik RA., 2002). Фармакологически активные алкалоиды содержатся в корнях, семенах и листьях растений семейства пасленовых (Solonaceae). Красавка (Atropa belladonna) и дурман (Datura stramonium) являются основными источниками атропина, а белена (Hyoscyamus niger) - скополамина. Первые упоминания об использовании Hyoscyamus для лечения дыхательных расстройств встречаются в папирусах Древнего Египта, написанных, примерно, за 2 тысячелетия до нашей эры (Chapman KR. и соавт., 1993). Известно также, что Гиппократ рекомендовал больным с заболеваниями легких ингаляции паров и дымов некоторых растений, в том числе и Datura. В западной медицине атропинсодержащие растения в качестве препаратов для лечения бронхоспазма были впервые использованы британскими колонистами в начале XIX века. Генерал Gent, служивший в Мадрасе (Индия), для облегчения приступов удушья выкуривал высушенные и растертые корни Datura ferox (Chapman KR. и соавт., 1993). Это средство быстро стало популярным и в Старом Свете. Сбалансированный взгляд на препараты Datura stramonium был высказан HH.Salter в трактате "On asthma". Автор подчеркнул, что, несмотря на доказанное благотворное влияние на течение легочных болезней, D.stramonium может оказывать центральное стимулирующее действие, а иногда и приводить к усугублению диспноэ (Salter HH., 1860). Антиастматические сигареты, содержащие D.stramonium, прочно вошли в клиническую практику и использовались до конца XX столетия. Научное объяснение фармакологических эффектов атропинсодержащих растений было дано в XIX веке. В 1830 г. Eberle предположил, что в основе астмы лежит рефлекторное сокращение мышц бронхов в ответ на ирритацию n.vagus, а в 1840 г. Longet экспериментальным путем подтвердил эту гипотезу, продемонстрировав бронхоконстрикцию у кроликов после гальванической стимуляции n.vagus (Chapman KR. и соавт., 1993). Mein в 1831 г. выделил активный алкалоид атропин (датурин) в чистом виде из D. stramonium (Dweik RA., 2002). В 1859 г. Courty MA. опубликовал данные об успешной терапии тяжелого астматического приступа путем прямого введения атропина в вагусный нерв (Courty MA., 1859). Ингаляционные и системные препараты атропина использовались в качестве средства для лечения обструктивных болезней легких вплоть до 70-х годов XX века (Fairshter RD. и соавт., 1971), однако их роль заметно уменьшилась с появлением нового класса бронходилататоров - 2-агонистов, обладавших большей эффективностью и с меньшим числом системных побочных реакций. С созданием в конце 1960-х годах синтетического четвертичного деривата атропина - ипратропиума бромида - антихолинергические препараты вновь заняли центральное место в терапии обструктивных болезней легких. Рис. 1. Трансмиссия сигнала в ганглии опосредуется через никотиновые (N), мускариновые (М1) рецепторы, которые играют фасилиторную (облегчающую) роль. М2- рецепторы на постганглионарных окончаниях могут ингибировать высвобождение ацетилхолина (Ach). Активация М3-рецепторов гладких мышц приводит к бронхоконстрикции (Barnes PJ., 1993). Таблица 1. Свойства антихолинергических препаратов Препарат Разовая доза Началодейст вия, мин Пик действия,м ин Длительностьдейс твия, ч ДАИ , мкг небулайзер, мг (мл) Ипратропиум 20 0,5 (2 мл) 5-30 60-120 4-8 Тиотропиум* 18^ - 30-60 120-360 >24 Фенотерол/ипратропи ум 50/20 1,0/0,5 (2 мл) 5-15 30-60 6-8 Сальбутамол/ипратроп иум# 120/2 0 3,0/0,5 (2,5 мл) 5-15 30-60 6-8 Примечание. ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; *тиотропиум в России находится в процессе регистрации; ^доставленная доза (delivered dose); #комбивент в России доступен только в виде ДАИ. Таблица 2. Связывание и диссоциация тиотропиума и ипратропиума с М- рецепторами Субтипы М- рецепторов KD (nM) t1/2 (часы) тиотропиум ипратропиум тиотропиум ипратропиум М1 0,04 0,18 14,6 0,11 М2 0,02 0,20 3,6 0,035 М3 0,01 0,20 34,7 0,26 Примечание. KD - константа диссоциации (мера аффинности к рецепторам), t1/2 - время полужизни диссоциации от рецептора (Disse B. и соавт., 1999). Рис. 2. Частота обострений ХОБЛ во время 85-дневной терапии в зависимости от схемы лечения (Friedman M. и соавт., 1999). Рис. 3. Изменение ОФВ1 после приема тиотропиума и плацебо в начале и конце исследования (Casaburi R. и соавт., 2000). Рис. 4. Число больных с одним и более обострением ХОБЛ в течение 1 года терапии (адаптировано по Vincken W. и соавт., 2002). Рис. 5. Изменение ОФВ1 (%) (а) и ПСВ (%) (б) при терапии 2-агонистом и ипратропиумом/2-агонистом. Данные представлены как взвешенное среднее различие с 95% ДИ (Stoodley RG. и соавт., 1999). Рис. 6. Зависимость бронхорасширяющего эффекта ипратропиума и сальбутамола от возраста больных бронхиальной астмой (van Schaycker CP. и соавт., 1991). Холинергическая система легких Парасимпатическая нервная система играет важную роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов. В дыхательных путях человека парасимпатическая нервная система представлена ветвями n.vagus, сопровождающими бронхиальное дерево на всем его протяжении. Вагусный бронхомоторный тонус является наиболее значимой детерминантой состояния гладких мышц дыхательных путей, и, следовательно, важным фактором, определяющим калибр дыхательных путей (Barnes RJ., 1993). Различные внешние стимулы могут вызывать рефлекторное повышение активности парасимпатической нервной системы, приводя к развитию бронхоконстрикции. Эндогенным нейротрансмиттером холинергических нервных окончаний является ацетилхолин (АцХ), действие которого опосредуется через никотиновые и мускариновые холинергические рецепторы. Никотиновые рецепторы локализованы в ганглионарных нейронах и их активация происходит под воздействием АцХ, высвобождающегося из преганглионарных парасимпатических нервных волокон. Мускариновые рецепторы находятся преимущественно на эффекторных клетках, получающих иннервацию от постганглионарных парасимпатических нервов. Известно как минимум 5 субтипов мускариновых рецепторов, 3 из которых экспрессированы в легких человека (Barnes RJ., 1993). М1-рецепторы находятся в перибронхиальных ганглиях, их стимуляция облегчает передачу сигнала от пресинаптических к постсинаптическим волокнам. М2-рецепторы локализованы на постганглионарных нервных волокнах. М3-рецепторы представлены на клетках-эффекторах (гладкая мускулатура, секреторные клетки; рис. 1). Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. Вагусные волокна прерываются в парасимпатических ганглиях стенки бронха, активируя никотиновые и М1-рецепторы. Короткие постганглионарные волокна высвобождают АцХ, который воздействует на М3- рецепторы гладких мышц дыхательных путей. Подслизистые железы также иннервируются парасимпатическими нейронами и имеют преимущественно М3- рецепторы (Barnes RJ., 1993). Активация М1- и М3-рецепторов АцХ и его аналогами стимулирует секрецию трахебронхиальных желез и вызывает бронхоконстрикцию. С другой стороны, М2- рецепторы являются ауторецепторами и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения АцХ из холинергических волокон, и, таким образом, ограничивает бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции. Существуют данные, что некоторые вирусные инфекции (парагрипп) и продукты секреции эозинофилов могут селективно повреждать М2-рецепторы и приводить к развитию гиперреактивности и бронхоспазма (Gross N., 1988). Исходя из представленных данных, идеальный антихолинергический препарат должен ингибировать только М1- и М3-рецепторы и не влиять на активность М2-рецепторов. Фармакология антихолинергических препаратов Препаратом-прототипом антагонистов мускариновых рецепторов является атропин, относящийся к третичным аммониевым основаниям. Атропин блокирует эффекты АцХ в центральной нервной системе, периферических ганглиях, гладких мышцах, кардиомиоцитах и секреторных железах. Атропин подавляет частоту биения ресничек и выработку секрета слизистыми носа, ротовой полости, глотки, бронхов, приводя таким образом к сухости слизистых респираторного тракта (Groth ML. и соавт., 1991). Эффект подавления секретообразования особенно выражен при избыточной секреции, что служит основанием для использования атропина в качестве агента для подготовки к анестезии. Подавление секреции слизистых оболочек и ингибирование мукоцилиарного транспорта являются нежелательными побочными эффектами атропина у больных с заболеваниями дыхательных путей (Gross N., 1988). В настоящее время атропин и близкие ему соединения практически не используются в пульмонологии из-за наличия выраженных побочных эффектов. Основное значение придается синтетическим антихолинергическим препаратам - четвертичным аммониевым соединениям, которые в отличие от атропина нерастворимы в липидах, не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и не проникают через гематоэнцефалический барьер (Bauer R., Banholzer R., 1993). Поэтому данный класс антимускариновых препаратов не вызывает системных побочных эффектов, присущих атропину (тахикардии, приливов, задержки мочи, реакции зрачка). В настоящее время в России используется единственный препарат из класса четвертичных аммониевых соединений - ипратропиума бромид. Достоинством препарата является его безопасный клинический профиль: в отличие даже от самых современных 2-агонистов ипратропиум не приводит к развитию тахикардии и изменению сердечного выброса (Chapman KR. и соавт., 1985). Число побочных сердечно- сосудистых эффектов после использования 2 стандартных доз 2-агониста из дозированного ингалятора сравнимо с 30 (!) стандартными дозами ипратропиума (Ikeda A. и соавт., 1995). При использовании обычных доз ипратропиума наиболее частыми побочными эффектами являются металлический привкус и сухость во рту, при помощи небулайзера с маской возможность попадания препарата в глаза в процессе использования его, что приводит к расширению зрачка и повышению внутриглазного давления. Ипратропиум может снижать объем мокроты, однако не оказывает влияния на ее вязкость (Francis RA. и соавт., 1977). В отличие от симпатомиметиков антихолинергические препараты не вызывают гипоксемии и снижения уровня калия в крови (Karpel JP. и соавт., 1990). Такой низкий потенциал развития побочных реакций ставит ипратропиум в ряд самых безопасных препаратов и позволяет с успехом использовать препарат в "крайних возрастных группах" - у пожилых и детей (Rubin BK., 1996; Sin DD., Tu JK., 2000; Newnham DM., 2001). Ипратропиум обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, общая продолжительность действия препарата составляет около 4-8 ч, начало действия наблюдается уже через 15 мин, а пик действия наступает через 1,5ч. Однократная доза ипратропиума при использовании дозированного ингалятора составляет от 0,04 мг (2 ингаляции) до 0,16 мг (8 ингаляций), при использовании небулайзера - 0,25-0,5 мг, частота дозирования - 3-4 раза в сутки (Gross N., 1988). Широкое распространение получили комбинированные препараты ипратропиума с 2-агонистами: ипратропиум/фенотерол (беродуал) и ипратропиум/сальбутамол (комбивент) (табл. 1). В ряде зарубежных стран используются и другие антихолинергические препараты: окситропиума бромид (oxivent) и гликопирролат, относительным преимуществом которых является более пролонгированное (до 10 и 8 ч соответственно) действие. Значительным достижением является создание нового антихолинергического препарата тиотропиума бромида. Тиотропиум, как и ипратропиум, относится к четвертичным аммониевым соединениям и также практически лишен системных побочных эффектов, самой частой побочной реакцией при его приеме является сухость во рту (Casaburi R. и соавт., 2000). Достоинствами препарата являются его селективность по отношению к М1- и М3-рецепторам и длительность действия. Он имеет примерно равную связывающую аффинность ко всем типам мускариновых рецепторов человека, однако диссоциирует очень медленно от М1-рецепторов, особенно медленно от М3-рецепторов, и более быстро от М2-рецепторов (Disse B. и соавт., 1999). По сравнению с ипратропиумом, время диссоциации тиотропиума от М-рецепторов в несколько раз ниже (табл. 2). Такой уникальный тип кинетической селективности препарата обеспечивает продолжительный (более 24 ч после однократного назначения) бронхорасширяющий эффект (Disse B., 2001). Начало действия тиотропиума после ингаляции наступает через 15-30 мин, пик действия через 2-3 ч (Maesen FPV. и соавт., 1995). Тиотропиум выпускается в виде капсул, содержащих сухой порошок, и доставляется в дыхательные пути при помощи порошкового ингалятора HandiHaler, рекомендуемая доза 18 мкг (1 ингаляция) 1 раз в сутки (Littner MR. и соавт., 2000). Антихолинергические препараты при стабильном течении ХОБЛ Антихолинергические препараты являются препаратами первой линии при терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (Ferguson GT., Cherniak RM., 1993). Их назначение признано патогенетически обоснованным, так как практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОБЛ является повышенный вагусный бронхомоторный тонус (Barnes RJ., 1993). Длительный прием ипратропиума обеспечивает стабильный бронхолитический эффект, при этом в отличие от симпатомиметиков не наблюдается развития тахифилаксии или десенситизации рецепторов (Rennard SI. и соавт., 1996). Более того, получены экспериментальные данные о том, что во время длительного приема ипратропиума плотность мускариновых рецепторов в бронхах и легких может даже увеличиваться (Yao W. и соавт., 2001). Мускариновые рецепторы в отличие от адренорецепторов преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. Известно, что антихолинергические препараты могут приводить к выраженному бронхорасширяющему действию у некоторых больных, не отвечающих на 2-агонисты (Gross N., 1988). Несколько исследований продемонстрировали у больных ХОБЛ превосходство бронхолитического эффекта антихолинергических препаратов над симпатомиметиками (Tashkin DP. и соавт., 1986; Braun SR., Levy SF., 1991; Colice GL., 1996; Friedman M., 1996). По данным метанализа ST.Rennard и соавт. (1996), включавшего 7 рандомизированных контролируемых исследований и сравнивавшего клиническую эффективность ингаляционных ипратропиума и 2-агонистов (сальбутамола и метопротеренола) в течение 90 дней (общее число больных ХОБЛ 1445), ипратропиум приводил к более значимому повышению базальных показателей объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Кроме того, у больных, принимавших ипратропиум, бронхолитический ответ был даже более выражен к 90-му дню по сравнению с 1-м днем исследования, в то время как у больных, принимавших 2-агонисты, прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ после ингаляции препаратов значительно уменьшился к концу исследования. В рандомизированном контролируемом 3-месячном исследовании Colice GL., включавшем 223 больных ХОБЛ, показано, что небулизированный ипратропиум (0,5 мг) приводит к более значительному, чем с сальбутамол (2,5 мг), улучшению симптомов заболевания (диспноэ, утомляемость) и качества жизни больных (Colice GL., 1996). В настоящее время большое внимание уделяется не только способности бронхолитической терапии улучшать функциональные показатели, но и ее влиянию на симптомы заболевания, особенно на кардинальный симптом ХОБЛ - диспноэ. У больных ХОБЛ отмечена тесная связь между диспноэ и степенью увеличения легочных объемов - динамической гиперинфляцией легких (Belman MJ. и соавт., 1996). В исследовании O’Donnell DE. и соавт. (1999) назначение ипратропиума (500 мкг через небулайзер) больным ХОБЛ (ОФВ1=40±2%) приводило к уменьшению воздушной ловушки, повышению инспираторной емкости легких (в среднем на 14%), что позволяло больным достичь большего уровня вентиляции во время нагрузки и как следствие увеличить время выполнения физической нагрузки (на 32%) и снизить темп нарастания диспноэ (на 11%). Ayers ML. и соавт. (2001) показали, что ипратропиум (доставленная доза 50 мкг) по эффекту уменьшения диспноэ во время физической нагрузки не уступает сальметеролу (доставленная доза 36 мкг), причем эти эффекты двух препаратов практически не различались через 1 и 6 ч после их приема Антихолинергические препараты не ухудшают вентиляционно-перфузионный баланс, повышают максимальное потребление кислорода тканями во время физической нагрузки и физическую работоспособность больных ХОБЛ (Ikeda A. и соавт., 1994). В отличие от 2-агонистов антихолинергические препараты не усугубляют гипоксемию у больных ХОБЛ ни во время обострения заболевания, ни в стабильный период (Gross NJ., Bankwala Z., 1987). В ряде исследований показано, что снижение насыщения крови кислородом (SaO2) во время физической нагрузки выражено меньше, а восстановление SaO2 происходит быстрее после ингаляции ипратропиума по сравнению с 2-агонистами, т.е. антихолинергические препараты предпочтительны для больных ХОБЛ с точки зрения нарушения газообмена в покое и во время физической нагрузки (Teramoto S. и соавт., 1993; Patakas D. и соавт., 1998; Teramoto S., Ouchi Y., 1999). В рандомизированном контролируемом исследовании RJ.Martin и соавт. (1999) была доказана способность месячного приема небулизированного ипратропиума повышать качество сна у больных ХОБЛ (р=0,03), улучшать показатели ночной оксиметрии (р=0,05) и положительно менять структуру сна (удлинение REM-фазы сна в среднем на 17,9 мин, р=0,05). Улучшение показателей ночной оксигенации может иметь большое значение для больного ХОБЛ. Так, повышение SaO2 приводит к снижению потенциала развития сердечных аритмий, а также к уменьшению легочной гипертензии и полицитемии (Weitzenblum E. и соавт., 1997). Комбинированная терапия при стабильном течении ХОБЛ Существуют данные, что комбинация 2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности (Campbell S., 1999). Преимуществами комбинированной терапии являются: влияние препаратов на различные отделы бронхов (антихолинергических препаратов - преимущественно на проксимальные, 2-агонистов - на дистальные); аддитивное действие препаратов (различные механизмы влияния на тонус бронхов); различная продолжительность действия (более быстрое начало у 2-агонистов, более пролонгированное действие у антихолинергических препаратов); меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из препаратов по сравнению с дозами препарата при монотерапии для достижения того же эффекта). Доказано преимущество в достижении большего бронхолитического эффекта комбинаций сальбутамол/ипратропиум и фенотерол/ипратропиум по сравнению с монотерапией каждым из препаратов при использовании ингаляций и с дозированным ингалятором, и с небулайзером (Wesseling G. и соавт., 1992; Gross N., 1998; Campbell S., 1999). В двух рандомизированных контролируемых исследованиях Combivent Inhalation Aerosol Group, сравнивавших эффективность монотерапии ипратропиумом, сальбутамолом и их комбинацией с помощью дозированного ингалятора (n=534; средний ОФВ1=1 год) и небулайзера (n=652, средний ОФВ1=0,91 года) на протяжении 85 дней, комбинированная терапия приводила к достоверно большему приросту ОФВ1 (на 75-80 мл) по сравнению с монотерапией, однако не было обнаружено различий между группами по числу побочный явлений, изменению симптомов и качества жизни больных (Combivent Inhalation SSG., 1994; 1997). В рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании Gross N. и соавт. (1998), включавшем 863 больных, комбинированная терапия приводила к приросту ОФВ1 на 24% по сравнению с монотерапией сальбутамолом (p<0,001) и на 37% по сравнению с монотерапией ипратропиумом (p<0,001). Комбинированная терапия по развитию побочных эффектов практически не отличалась от монотерапии каждым из препаратов. Преимущество комбинированной терапии у больных ХОБЛ показано в недавно проведенном метанализе двух крупных рандомизированных 3-месячных исследований (общее число больных 1067) (Friedman M. и соавт., 1999). Установлено, что период лечения при монотерапии сальбутамолом частота обострений ХОБЛ (18%) и число дней обострений (770 человеко-дней) были достоверно выше, чем при монотерапии ипратропиумом (12% и 504 человеко-дня) или комбинированной терапии (12% и 554 человеко-дня) (p<0,05 для всех различий; рис. 2). Кроме того, общие расходы на лечение оказались значительно меньшими в группах больных, принимавших ипратропиум (156 дол. США), комбинированную терапию (197 дол. США), по сравнению с больными, принимавшими сальбутамол (269 дол. США). Таким образом, ипратропиум и его комбинации могут рассматриваться как препараты, обладающие высоким соотношением стоимость-эффективность. Исследований, посвященных сочетанию антихолинергических препаратов и пролонгированных 2-агонистов у больных ХОБЛ пока очень немного. Первые данные об эффективности комбинации сальметерола и ипратропиума получены в многоцентровом рандомизированном контролированном голландском исследовании, включавшем 144 больных ХОБЛ (van Noord JA. и соавт., 2000). В исследовании в течение 12 нед сравнивались 3 режима терапии: сочетание сальметерола и ипратропиума, монотерапия и плацебо. Улучшение показателей ОФВ1 и специфической проходимости дыхательных путей (sGaw) было больше выражено при приеме сочетанной терапии по сравнению с монотерапией сальметеролом (соответственно 7 и 11% для ОФВ1, 60 и 94% для sGaw). Число обострений ХОБЛ на протяжении периода исследования было достоверно ниже только в группе сочетанной терапии (13% против 36% в группе плацебо, р<0,01). Группа больных, получавших монотерапию сальметеролом, занимала промежуточное место по числу обострений (23%). Число побочных эффектов было невелико и примерно одинаково Мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследовании D’Urzo AD. и соавт. (2001) было посвящено сравнению двух комбинаций: формотерол/ипратропиум и сальбутамол/ипратропиум - у 172 больных ХОБЛ (средний возраст - 65 лет, средний ОФВ1 - 1,4 года). Каждому больному назначали одну из схем терапии в течении 3 нед. Терапия формотерол/ипратропиум оказалась более эффективной по влиянию на функциональные показатели [межгрупповое различие по утренней доингаляционной пиковой скорости выдоха (ПСВ) - 12,1 л/мин, р=0,0003; по доингаляционному ОФВ1 - 0,116 л, p<0,0001]. Эта комбинация приводила также к более выраженному и длительному улучшению симптомов (в том числе и диспноэ), чем терапия сальбутамол/ипратропиум, снижению кратности приема бронхолитиков по потребности и числу "плохих дней". Развитие побочных эффектов было отмечено с равной частотой в обеих группах больных. Таким образом, сочетание антихолинергических препаратов и пролонгированных 2- агонистов может приносить дополнительный эффект при терапии больных ХОБЛ. Тиотропиум при стабильном течении ХОБЛ Выгодными отличиями тиотропиума от других препаратов того же класса является его селективность по отношению к 3-му субтипу мускариновых рецепторов и длительность действия. Тиотропиум обеспечивает бронходилатацию в течение 24 ч и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 48 ч (Barnes RJ. и соавт., 1995), что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают комплаенс больных к терапии (Rees PJ., 2002). Изучению эффективности и безопасности тиотропиума при его продолжительном приеме посвящено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование М. Littner и соавт., которое продолжалось 4 нед и включало 169 больных ХОБЛ (средний возраст - 65,8 года, ОФВ1 - 1,08±0,34 года) (Littner MR. и соавт., 2000). В ходе исследования были использованы дозы тиотропиума 4,5, 9, 18 и 36 мкг. Все указанные дозы приводили к значительному улучшению функциональных показателей (ОФВ1 повышался на 7-19%) и не сопровождались развитием побочных эффектов, кроме сухости во рту (8,8% у больных, принимавших 36 мкг/сут). На основании результатов данного исследования было предложено использование средней однократной дозы тиотропиума 18 мкг/сут. Для препарата, назначаемого в течение длительного времени, кроме оптимальной дозы необходимо знать время достижения максимального бронходилатационного эффекта в ходе продолженной терапии данным препаратом. В фармакодинамическом исследовании van Noord и соавт. было установлено, что практически максимальный прирост показателя ОФВ1 (90% от возможного) достигается уже к концу первых суток после назначения препарата, тогда как показатель ФЖЕЛ через сутки достигает 70% от максимального прироста и продолжает постепенно расти в течение первых 7 дней терапии (van Noord JA. и соавт., 2002). Такой эффект тиотропиума отражает его способность медленного снижения гиперинфляции легких в результате улучшения бронхиальной проходимости прежде закрытых дыхательных путей. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 13-недельное исследование Casaburi R. и соавт. (2000) было включено 470 больных ХОБЛ (средний возраст - 65,2 года, ОФВ1 - 1,02±0,43 л). У больных, принимавших тиотропиум, через 1 нед от начала приема препарата базальные показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ увеличились на 12% и более по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии (рис. 3). Прирост функциональных показателей сопровождался улучшением клинической картины и снижением приема сальбутамола. JA. van Noord и соавт. (2000) в течение 13 нед проводили сравнение тиотропиума и ипратропиума у 288 больных ХОБЛ (средний возраст - 65 лет, ОФВ1 - 41±12%). На протяжении всех дней исследования тиотропиум оказывал более выраженный эффект на показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ, различие с ипратропиумом по величине эффекта наблюдалось через 3 ч после приема препаратов (р<0,05). Кроме того, тиотропиум превосходил ипратропиум по влиянию на показатели пиковой скорости выдоха (р<0,05), потребности в приеме сальбутамола (р<0,05). При этом профиль безопасности двух препаратов практически не различался: сухость во рту отмечали 14,7% принимавших тиотропиум и 10,3% принимавших ипратропиум. Основными задачами терапии ХОБЛ являются не только улучшение функциональных легочных показателей, но и улучшение клинических симптомов, качества жизни больных и предотвращение развития обострений заболевания (GOLD, 2001). Два недавно опубликованных исследования позволяют сделать заключение о влиянии тиотропиума на эти важнейшие показатели у больных ХОБЛ. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Casaburi R. и соавт. (2002) включало 921 больного ХОБЛ (средний возраст - 65 лет, средний ОФВ1 - 1,02 года), которые в течение 1 года принимали либо тиотропиум, либо плацебо. Терапия активным препаратом привела к достоверному улучшению показателей ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ (р<0,01), диспноэ, оцененного по шкале TDI (р<0,001), и качества жизни больных, оцененного по шкалам SGRQ и SF-36 (р<0,05). У принимавших тиотропиум было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ (снижение на 20%, р<0,045), меньшая доля больных имела хотя бы одно обострение в течение года (снижение на 14%, р<0,05), и значительно увеличилось время до первого обострения (р<0,011). В рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование W.Vincken и соавт. (2002) было включено 535 больных ХОБЛ (средний возраст - 64 года, средний ОФВ1 - 1,20 года), в течение 1 года проводилось сравнение тиотропиума и ипратропиума. К концу исследования более выраженное улучшение показателя доингаляционного ОФВ1 наблюдалось у больных, принимавших тиотропиум (0,12 года против 0,03 года в группе плацебо, р<0,001). Больные группы тиотропиума характеризовались также более выраженным улучшением показателей ФЖЕЛ и ПСВ (р<0,01), диспноэ, оцененного по шкале TDI (р=0,001), и качества жизни, оцененного по шкалам SGRQ и SF-36 (р<0,05). Терапия тиотропиумом приводила к значительному уменьшению доли больных, переносивших в течение года обострения ХОБЛ (35% против 46% в группе ипратропиума, р=0,014), к снижению общего числа обострений на человека в год (на 24%, р=0,006), числу дней обострений на человека в год (на 39%, р=0,006) и удлинению времени до 1-го обострения (р=0,008) (рис. 4). Интересной находкой данного исследования явилось различие между группами в показателях скорости ежегодного снижения ОФВ1 - 20 мл/год в группе тиотропиума и 50 мл/год в группе ипратропиума. Механизм снижения числа обострений ХОБЛ на фоне приема тиотропиума пока не ясен. Обычно такой эффект связан с противовоспалительными свойствами препаратов, возможно также, что данный механизм связан с воздействием тиотропиума на секрецию и клиренс мокроты. Обсуждается способность тиотропиума, показанная пока только in vitro, подавлять высвобождение из эпителиальных клеток 5-НЕТЕ и ингибировать высвобождение факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов из альвеолярных макрофагов (Disse B., 2001). Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование Donohue и соавт. показало, что тиотропиум имеет преимущество перед сальметеролом по влиянию на функциональные показатели, диспноэ и качество жизни у больных ХОБЛ (JF. Donohue и соавт., 2002). В данное исследование было включено 623 больных ХОБЛ (средний возраст: 65 лет, средний ОФВ1: 1,08 л), которые в течение 6 мес принимали либо тиотропиум 18 мкг 1 раз в сутки (n=209), либо сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки (n=213), либо плацебо (n=201). У больных группы тиотропиума, по сравнению с пациентами групп сальметерола и плацебо, наблюдалось более выраженное улучшение показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ, причем на протяжении периода от 15-го до 169-го дня терапии (конец исследования) данные показатели были достоверно выше на фоне приема тиотропиума по сравнению с сальметеролом (р<0,001). К концу исследования прирост утреннего добронходилатационного показателя ОФВ1, по сравнению с исходными значениями, был достоверно выше у больных группы тиотропиума (0,14 л против 0,09 л в группе сальметерола, р<0,001). Клинически значимое и статистически достоверное улучшение диспноэ было отмечено только на фоне приема тиотропиума (снижение числа баллов по шкале TDI на 1,02 балла по сравнению с плацебо, р=0,01), в то время как эффект сальметерола на диспное не отличался от плацебо (снижение TDI на 0,24 балла по сравнению с плацебо, р= NS). К концу 6-го месяца терапии улучшение качества жизни было также больше выражено у больных, принимавших тиотропиум: снижение общего числа баллов по шкале SGRQ на 5,14 (р<0,05 по сравнению с плацебо) (Donohue JF. и соавт. 2002). Антихолинергические препараты при обострении ХОБЛ При обострении ХОБЛ возможно использование в качестве ингаляционных бронхолитиков препаратов двух классов: антихолинергических препаратов или2- агонистов. Традиционно в данной ситуации применяются небулайзеры, так как данный тип аэрозольного ингалятора позволяет обеспечить надежную доставку препарата в дыхательные пути больного, не требуя при этом четкой координации вдоха пациента с высвобождением лекарственного препарата. По данным рандомизированных контролируемых исследований, при обострении ХОБЛ не отмечено преимуществ ингаляционного ипратропиума по сравнению с сальбутамолом или фенотеролом (Rebuck AS. и соавт., 1987). Лишь в исследовании Karpel JP. и соавт. (1990) указано на небольшое преимущество ипратропиума перед 2-агонистом метопротеренолом: через 30 мин после ингаляции показатель РаО2 повысился у больных группы ипратропиума и снизился у пациентов в группе 2-агониста, однако данное различие нивелировалось к 90-й минуте терапии. Метанализ McCrory и Brown, недавно опубликованный в библиотеке Cochrane, также не подтвердил преимуществ того или другого класса препаратов у больных с обострением ХОБЛ (McCrory DC., Brown CD., 2002). Таким образом, в качестве терапии первого выбора при обострении ХОБЛ возможен либо антихолинергический препарат, либо 2-агонист. Преимущество комбинированной терапии при обострении ХОБЛ (в отличие от обострения бронхиальной астмы или стабильного течения ХОБЛ) пока не доказано. С одной стороны, есть ряд работ, показавших превосходство комбинации антихолинергический препарат/2-агонист над монотерапией данными препаратами. Комбинированное использование ипратропиума и симпатомиметика изоэтарина в исследовании Shresta M. и соавт. (1991), посвященном терапии обострения ХОБЛ в условиях отделения неотложной помощи, позволило сократить время пребывания больных в отделении на 90 мин (p<0,05) по сравнению с больными, которым назначали только 2-агонист. В работе A.Fernandez и соавт. (1994) комбинация фенотерола и ипратропиума при острой дыхательной недостаточности на фоне обострения ХОБЛ (у получающих респираторную поддержку) оказалась значительно эффективнее по влиянию на показатели механики дыхания (уровень давления в дыхательных путях, auto-PEEP, инспираторное сопротивление), чем каждый из препаратов в отдельности (р<0,05). С другой стороны, ряд рандомизированных исследований не выявил никаких достоинств комбинированной терапии при обострении ХОБЛ (Rebuck AS., 1987; O'Driscoll BR. и соавт., 1989; Koutsogiannis Z., Kelly AM., 2000). В самом длительном на сегодня исследовании (14 дней), включавшем 62 госпитализированных больных ХОБЛ, также не было отмечено преимуществ комбинации небулизированной терапии сальбутамол/ипратропиум по сравнению с монотерапией сальбутамолом: длительность госпитализации, длительность небулайзерной терапии, выраженность субъективного улучшения и динамика функциональных показателей оказались сходными в двух группах больных (Moayyedi P. и соавт., 1995). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы преимущества комбинированной терапии при обострении ХОБЛ, данная терапия по- прежнему выбирается многими экспертами как оптимальная стратегия ведения больных (Willaert W. и соавт., 2002), особенно при лечении больных с тяжелой дыхательной недостаточностью (Guerin C. и соавт., 1999). Антихолинергические препараты при обострении бронхиальной астмы Антихолинергические препараты не являются препаратами первой линии при терапии обострения бронхиальной астмы (БА), их эффективность при БА уступает симпатомиметикам (Bryant DH., 1985), однако в ряде случаев использование их комбинации с 2-агонистами может быть эффективно у больных, рефрактерных к монотерапии 2-агонистами. Предпосылкой использования антихолинергических препаратов при обострении БА является повышение вагусного тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей, который не может быть разрешен при терапии симпатомиметиками. Безусловным показанием к назначению антихолинергических препаратов является бронхоспазм, вызванный приемом -блокаторов и ингибиторов моноаминооксидазы (Ind PW. и соавт., 1989). Комбинированная терапия приводит к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией (O’Driscoll BR. и соавт., 1989; Louw SJ. и соавт., 1990; Garrett JE. и соавт., 1997; Lin RY. и соавт., 1998) и может значительно увеличить его длительность (Higgins RM. и соавт., 1988). В ряде исследований также показано, что достоинством комбинированной терапии является более безопасный клинический профиль по сравнению с монотерапией высокими дозами 2-агонистов (Rebuck AS. и соавт., 1987). Однако существуют определенные расхождения во мнени о преимуществе комбинированной терапии при обострении БА. Положительный эффект такой терапии не наблюдался в некоторых исследованиях, в том числе и в рандомизированных контролируемых (Summers QA., Tarala RA., 1990; Karpel JP. и соавт., 1996; Fitzgerald JM. и соавт., 1997; Weber EJ. и соавт., 1999). Данные противоречия связаны в основном с тем, что в большинстве исследований сравнивали однократные дозы препаратов на протяжении относительно короткого времени. Кроме того, в испытания включались больные с различной тяжестью обострения БА. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании GJ.Rodrigo и C.Rodrigo (2000) в условиях отделения неотложной терапии сравнивали эффекты высоких кумулятивных доз сальбутамола и сальбутамола/ипратропиума у 170 больных с тяжелым обострением БА (средний возраст - 34±11 лет, средний ОФВ1 - 0,8±0,4 года). Все препараты назначали при помощи дозированного ингалятора и спейсера по 4 вдоха каждые 10 мин в течение 3 ч, общие дозы сальбутамола и ипратропиума составили 7,2 и 1,44 мг соответственно. К концу 3-го часа терапии у больных, получавших комбинированную терапию, прирост показателей ОФВ1 и ПСВ оказался выше на 32,4 и 41,2% соответственно, чем у больных, принимавших только сальбутамол. После завершения протокола терапии, 20% больных из группы комбинированной терапии и 39% пациентов группы сальбутамола были госпитализированы. Таким образом, комбинированная терапия снизила число госпитализаций больных БА. Более выраженный эффект терапии наблюдался при тяжелой бронхиальной обструкции (ОФВ1 меньше 30%). Преимущества комбинированной терапии единодушно подтверждены данными 6 метанализов, посвященных обострению БА у взрослых (Ward MJ., 1993; Lanes SF. и соавт., 1998; Rodrigo GI. и соавт., 1999; Stoodley RG. и соавт., 1999; Aaron SD., 2001; Rodrigo GI., Rodrigo C., 2000), и 4 метанализов, посвященных обострению БА у детей (Osmond MH., Klassen TP., 1995; Plotnick LH., Ducharme FM., 1998, 2002; Aaron SD., 2001). Так, в одном из метанализов, проведенном Stoodley RG. и соавт., на основании данных 10 рандомизированных контролируемых исследований (1377 больных с обострением БА) показано, что комбинированная терапия по сравнению с монотерапией симпатомиметиками имела следующие преимущества: больший прирост ОФВ1: 100 мл (95% ДИ: 50-149 мл); больший прирост ПСВ: 32 л/мин (95% ДИ: 16-47 л/мин) (рис. 5а, б); снижение риска госпитализации на 27% (95% ДИ: 0,53-0,99). При этом более выраженный эффект терапии наблюдался у больных с очень выраженной бронхиальной обструкцией (Stoodley RG. и соавт., 1999). Итак, по данным различным исследований, наибольший эффект комбинированная терапия может иметь при сильно выраженной бронхиальной обструкции (ОФВ1<1,0 л или ПСВ<140 л/мин) (Ward MJ., 1993) и признаках вирусной инфекции верхних дыхательных путей (Lanes SF. и соавт., 1998). Более высокая эффективность антихолинергической терапии при вирусной инфекции связана с повышенным вагусным тонусом у этих больных, вызванным функциональной блокадой вирусами М2-рецепторов (Barnes RJ., 1993). В одном из недавних исследований показано, что использование ипратропиума у больных с обострением БА, как минимум, в течение 36 ч позволяет ускорить восстановление функциональных показателей и сократить время пребывания больных в стационаре: длительность госпитализации больных, принимавших ипратропиум в течение 12, 36 и 60 ч, составила 5,4; 4,1 и 4,0 дня соответственно (Brophy C. и соавт., 1998). При обострении БА рекомендовано использование ипратропиума с помощью небулайзера в дозе 0,5 мг, дальнейшее повышение дозы до 1,0 мг не усиливает эффект (Whyte KF. и соавт., 1991). Мнения о кратности доз ипратропиума довольно разноречивы: чаще всего препарат назначается каждые 6 ч (BTS, 1997), возможно и более частое использование ипратропиума (первые 3 дозы по 0,5 мг каждые 30 мин, затем через 2-4 ч по необходимости; NIH, 1997). Надежной альтернативой небулайзерной терапии может быть назначение ипратропиума в сочетании с 2-агонистом при помощи дозированного ингалятора и спейсера по 4 вдоха с интервалами 10-20 мин до появления клинического ответа: облегчения симптомов, повышения ПСВ (Rodrigo GJ., Rodrigo C., 2000). Антихолинергические препараты при стабильной бронхиальной астме При стабильном течении БА антихолинергические препараты занимают более скромное место по сравнению с 2-агонистами. Применение антихолинергических препаратов показано при ночной астме, при БА у людей пожилого возраста и при астме, индуцированной атмосферными поллютантами и химическими ирритантами. Доказано протективное действие ипратропиума против бронхоконстрикции, индуцированной такими субстанциями, как оксид серы, озон, дымы, сигаретный дым (Gross N., 1988). Больные БА старше 40 лет могут лучше отвечать на ипратропиум, чем более молодые пациенты (Ullah MT. и соавт.., 1981). В исследовании van Schayck CP. и соавт. (1991) среди больных БА больший ответ на ипратропиум (80 мкг), по сравнению с сальбутамолом (400 мкг), наблюдался у больных старше 60 лет без признаков атопии и аллергического анамнеза (рис. 6) (CP. van Schayck и соавт., 1991). В другом исследовании также было показано, что больные с эндогенной БА и длительным сроком заболевания могут лучше реагировать на антихолинергические препараты, чем пациенты с атопической астмой (Jolobe OMP. и соавт, 1984). Предпосылкой для использования антихолинергических препаратов при БА является повышение вагусного тонуса в ночное время. Значение циркадных изменений холинергического тонуса может быть подтверждено следующими наблюдениями. Назначение внутривенного атропина больным с ночной астмой обеспечивает значительное улучшение ПСВ в 4.00 ч по сравнению с ПСВ в 16.00 ч (Morrison JFJ. и соавт., 1988). Кроме того, в исследовании JFJ.Morrison и соавт. наблюдалась сильная корреляция между частотой пульса и ПСВ в 4.00 и 16.00 ч, что также говорит в пользу усиления ночного вагусного тонуса у больных БА. В рандомизированном двойном слепом перекрестном контролируемом исследовании Catterall JR. и соавт. (1988) было показано, что небулизированный ипратропиум достоверно улучшает ночные показатели ПСВ, хотя и не предотвращает ночные "провалы" ПСВ (снижение на 103±23 и 86±17 л/мин после приема плацебо и ипратропиума соответственно). Это позволяет сделать вывод, что повышение вагусного тонуса не является доминирующим фактором ночного ухудшения БА. Одним из недостатков ипратропиума является относительно короткая продолжительность действия (4-8 ч). Возможно, использование новых препаратов, имеющих срок действия более 24 ч и обладающих селективным эффектом на М3-рецепторы (например, тиопропиума бромида), позволит значительно оптимизировать терапию ночной астмы. Заключение Современные антихолинергические препараты являются эффективными бронхолитиками, используемыми при терапии ХОБЛ и бронхиальной астмы. Достоинством препаратов является их безопасный клинический профиль. При длительном приеме ипратропиума (в отличие от симпатомиметиков) не наблюдается развития тахифилаксии или десенситизации рецепторов. Антихолинергические препараты являются препаратами первой линии при терапии ХОБЛ. Ряд исследований продемонстрировал превосходство бронхолитического эффекта антихолинергических препаратов над симпатомиметиками у больных ХОБЛ. Кроме бронхолитического эффекта ипратропиума доказана его способность снижать гиперинфляцию легких и повышать инспираторную емкость легких, что приводит к уменьшению диспноэ и повышению физической работоспособности больных ХОБЛ. Антихолинергические препараты улучшают качество сна и показатели ночной оксиметрии. Доказано, что у больных со стабильным течением ХОБЛ комбинация 2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Комбинированная терапия и терапия ипратропиумом снижают частоту обострений ХОБЛ и общие расходы на лечение заболевания. При обострении ХОБЛ ипратропиум и 2-агонисты обладают примерно равной эффективностью; при обострении БА комбинированная терапия приводит к большему бронхорасширяющему эффекту, чем монотерапия, и может значительно сократить частоту госпитализации больных в стационар. Применение антихолинергических препаратов показано при БА людям пожилого возраста, при ночной астме и астме, индуцированной атмосферными поллютантами и химическими ирритантами. Важным достижением современной фармакотерапии является создание нового антихолинергического препарата- тиотропиума бромида, обладающего высокой селективностью к М3-рецепторам и пролонгированным (более 24 ч) действием. Первые исследования, посвященные использованию тиотропиума у больных ХОБЛ, продемонстрировали способность препарата улучшать клинические симптомы заболевания, качество жизни больных и предотвращать развитие обострений заболевания.