Kriticheskiy analiz antibakterial'nykh preparatov dlya lecheniya urologicheskikh infektsiy

Abstract

Урологические инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Применение антибиотиков при лечении уроинфекций имеет ряд особенностей, что необходимо учитывать при выборе препарата.

Full Text

Урологические инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Применение антибиотиков при лечении уроинфекций имеет ряд особенностей, что необходимо учитывать при выборе препарата. Лечение инфекций мочевыводящих путей, с одной стороны, проще по сравнению с инфекциями других локализаций, так как в этом случае практически всегда возможна точная этиологическая диагностика; кроме того, уроинфекции в подавляющем большинстве являются моноинфекциями, т.е. вызываются одним этиологическим агентом, поэтому не требуют комбинированного назначения антибиотиков (за исключением инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa). С другой стороны, при осложненных инфекциях мочевыводящих путей всегда имеется причина (обструкция или другая), поддерживающая инфекционный процесс, что затрудняет достижение полного клинического или бактериологического излечения без радикальной хирургической коррекции. Концентрации большинства антибактериальных препаратов в моче в десятки раз превышают сывороточные или концентрации в других тканях, что в условиях небольшой микробной нагрузки (наблюдаемой при многих уроинфекциях) позволяет преодолеть невысокий уровень резистентности и достигнуть эрадикации возбудителя. Таким образом, при лечении урологических инфекций определяющим в выборе антибиотика является его природная активность против основных уропатогенов. В то же время при некоторых локализациях уроинфекций (например, в ткани предстательной железы) имеются серьезные проблемы для достижения многими антибиотиками адекватного уровня тканевых концентраций, что может объяснять недостаточный клинический эффект даже при установленной чувствительности возбудителя к препарату in vitro. Этиология урологических инфекций К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% инфекций мочевыводящих путей, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, а такжеP.aeruginosa, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus. В то же время такие микроорганизмы, как S. aureus, S. epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp., дифтероиды, лактобациллы, анаэробы практически не вызывают эти инфекции, хотя также колонизуют прямую кишку, влагалище и кожу. Таблица 1. Значение микроорганизмов в этиологии урогенитальных инфекций различной локализации Урогенитальные инфекции Доминирующие возбудители Внебольничные инфекции: острый цистит, острый и хронический пиелонефрит, бессимптомная бактериурия Escherichia coli Госпитальные инфекции Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus мочевыводящих путей spp.,Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.) Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus Госпитальные инфекции в реанимации Те же + Pseudomonas aeruginosa Негонококковый уретрит Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum Бактериальный простатит Определенно: Enterobacteraiaceae,Enterococcus faecalis Возможно: Chlamydia trachomatis,Ureaplasma urealyticum Таблица 2. Активность бета-лактамных антибиотиков против основных возбудителей урологических инфекций (с учетом приобретенной резистентности) Антибиотики Микроорганизмы грамотрицательные грамположительные E.coli другие энтеробактерии P. aeruginosa E. faecalis S. saprophyticus Пенициллины природные - - - + - Оксациллин - - - - + Аминопенициллины +/- - +/ - + - + ингибитор бета- лактамаз + - - + + Антисинегнойные пенициллины + +/- +/- + - + ингибитор бета- лактамаз + + +/- + + Цефалоспорины I поколения +/- - - - + Цефалоспорины II поколения + +/- - - + Цефалоспорины III поколения: - цефотаксим, цефтриаксон + + - - + - цефтазидим, цефоперазон + + + - + - пероральные + + - - - Цефалоспорины IV поколения + + + - + Карбапенемы + + + + + Примечание. Здесь и в табл. 3: "+" - препарат характеризуется хорошей природной активностью, уровень приобретенной резистентности не высокий; "+/-" - препарат характеризуется умеренной природной активностью, уровень резистентности может быть высоким; "-" - препарат не обладает природной активностью в отношении данного микроорганизма. Следует подчеркнуть, что внебольничные инфекции мочевыводящих путей в амбулаторной практике и стационаре в подавляющем большинстве случаев вызываются одним микроорганизмом - кишечной палочкой, поэтому определяющим в выборе антибиотика является его природная активность против E. coli, и в некоторой степени уровень приобретенной резистентности в популяции. В то же время при госпитальных инфекциях возрастает значение других уропатогенных микроорганизмов с непредсказуемым уровнем резистентности (который определяется локальными эпидемиологическими данными). В этиологии инфекций нижних отделов урогенитального тракта определенное значение имеют атипичные микроорганизмы (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum), что необходимо учитывать при назначении антибактериального препарата. Условно этиологическая роль различных уропатогенов представлена в табл. 1. Таким образом, определяющим фактором возможности применения антибиотика при урогенитальных инфекциях является его активность против доминирующих возбудителей: Внебольничные инфекции: E. coli Госпитальные инфекции: E. coli и другие энтеробактерии, энтерококки, S.saprophyticus, в реанимации + P. aeruginosa Негонококковый уретрит: атипичные микроорганизмы Бактериальный простатит: энтеробактерии, энтерококки, возможно - атипичные микроорганизмы. Характеристика основных групп антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций Бета-лактамные антибиотики Пенициллины природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин К этим препаратам чувствительны только некоторые грамположительные бактерии, грамотрицательные микроорганизмы устойчивы. Поэтому назначение природных пенициллинов при урологических инфекциях не обосновано. Пенициллиназостабильные пенициллины: оксациллин, диклоксациллин Эти препараты также активны только в отношении грамположительных бактерий, поэтому их не следует назначать при урологических инфекциях. Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин Аминопенициллины характеризуются природной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий - E. coli, Proteus mirabilis, а также энтерококков. Большинство штаммов стафилококков устойчивы. В последние годы в европейских странах и России отмечен рост устойчивости внебольничных штаммов E. coli к аминопенициллинам, достигающий 30%, что ограничивает применение этих препаратов при уроинфекциях. Однако высокие концентрации этих антибиотиков в моче, как правило, превышают значения минимально подавляющих концентраций (МПК) и клинический эффект при неосложненных инфекциях обычно достигается. Назначение аминопенициллинов возможно только при легких неосложненных инфекциях (острый цистит, бессимптомная бактериурия), однако только в качестве альтернативных средств ввиду наличия более эффективных антибиотиков. Из пероральных аминопенициллинов предпочтителен амоксициллин, характеризующийся лучшим всасыванием и более длительным периодом полувыведения. Таблица 3. Активность антибиотиков разных классов против основных возбудителей урологических инфекций (с учетом приобретенной резистентности) Антибиотики Микроорганизмы грамотрицательные грамположительные E. coli другие энтеробактерии P. aeruginosa E. faecalis S. saprophyticus Аминогликозиды: - гентамицин + +/- +/- +/- +/- - тобрамицин + +/- + - +/- - амикацин, нетилмицин + + + - +/- Макролиды - - - +/- + Линкозамиды - - - - + Доксициклин + +/- - - +/- Хлорамфеникол + +/- - +/- +/- Ванкомицин - - - + + Линезолид - - - + + Рифампицин - - - +/- + Фузидиевая кислота - - - +/- +/- Фосфомицин + + - - +/- Нефторированные хинолоны + + - - - Фторхинолоны I поколения + + +/- +/- + Фторхинолоны II поколения + + +/- + + Нитрофураны + +/- - +/- + Ко-тримоксазол + +/- - - + Нитроксолин + +/- - - - Метронидазол Таблица 4. Место различных антибактериальных препаратов при урологических инфекциях Антибактериал Урогенитальные инфекции ьные препараты Остр ый цист ит, ББ Пиелонефрит(ам булаторно) Госпита льные инфекци и МВП Инфе кции МВП в ОРИТ Бактериа льный простати т Негоно кокко вый уретрит Аминопеницилл ины +/- - Амоксициллин/ клавуланат + + Тикарциллин/кл авуланат + Пиперациллин/т азобактам + + Цефалексин, цефадроксил +/- Цефуроксим аксетил + + Цефотаксим, цефтриаксон + Цефтазидим + + Цефиксим, цефтибутен + +/- Цефепим + + Имипенем, меропенем + Гентамицин +/- Тобрамицин +/- Амикацин, нетилмицин +/- + Макролиды + Доксициклин +/- + Хлорамфеникол +/- +/- Фосфомицина трометамол + Ко-тримоксазол + +/- + Нефторированн ые хинолоны + Ципрофлоксаци н + + + + + Офлоксацин + + + + + Ломефлоксацин + + + + Норфлоксацин + +/- +/- Левофлоксацин + + + + + +/- Моксифлоксаци н + + + + + +/- Нитрофураны + Нитроксолин +/- Примечание. ББ - бессимптомная бактериурия; МВП - мочевыводящих путей; "+" - препарат рекомендуется как средство выбора; "+/-" - препарат может применяться как средство 2-го ряда. Аминопенициллины в комбинации с ингибиторами бета- лактамаз: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/cульбактам Спектр природной активности этих антибиотиков сходен с незащищенными аминопенициллинами, в то же время ингибиторы бета-лактамаз защищают последние от гидролиза бета-лактамазами, которые продуцируются стафилококками и грамотрицательными бактериями. В результате уровень резистентности E. coli к защищенным пенициллинам невысокий. Эти препараты могут применяться при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), при госпитальных инфекциях их значение ограничено. Из защищенных аминопенициллинов пероральную форму имеет амоксициллин/клавуланат, поэтому именно этот антибиотик обычно рекомендуется для применения в амбулаторной практике. Защищенные аминопенициллины, как и другие группы полусинтетических пенициллинов, плохо проникают в ткань предстательной железы, поэтому их не следует назначать для лечения бактериального простатита, даже в случае чувствительности к ним возбудителей in vitro. Антисинегнойные пенициллины: карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин Проявляют природную активность против большинства уропатогенов, в том числе P.aeruginosa. В то же время препараты не стабильны к бета-лактамазам, поэтому в настоящее время уровень резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных микроорганизмов может быть высоким, что ограничивает их применение при госпитальных инфекциях мочевыводящих путей. Антисинегнойные пенициллины в комбинации с ингибиторами бета- лактамаз: тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам По сравнению с незащищенными препаратами более активны против госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и стафилококков. В настоящее время в России отмечается рост устойчивости P. aeruginosa к этим антибиотикам (к тикарциллин/клавуланату в большей степени, чем к пиперациллин/тазобактаму). Поэтому при госпитальных уроинфекциях в урологических отделениях оправдано назначение тикарциллин/клавуланата, в то же время в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где большое этиологическое значение имеет P. aeruginosa, возможно использование пиперациллин/тазобактама. Цефалоспорины I поколения: цефазолин, цефалексин, цефадроксил Проявляют хорошую активность в отношении грамположительных бактерий, в то же время слабо действуют на E. coli, в отношении других энтеробактерий практически не активны. Теоретически пероральные препараты (цефалексин и цефадроксил) можно назначать при остром цистите, но их применение ограничено ввиду наличия гораздо более эффективных антибиотиков. Цефалоспорины II поколения: цефуроксим, цефуроксим аксетил Пероральный цефуроксим аксетил проявляет природную активность в отношении внебольничных возбудителей уроинфекций: по спектру активности и уровню резистентности сходен с амоксициллин/клавуланатом, за исключением E. faecalis. Отсутствие природной активности против энтерококков делает более оправданным назначение амоксициллин/клавуланата при уроинфекциях. Цефалоспорины III поколения: парентеральные - цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон; пероральные - цефиксим, цефтибутен Проявляют высокую активность против грамотрицательных микроорганизмов, основных возбудителей уроинфекций, два препарата (цефтазидим и цефоперазон) активны также в отношении P. aeruginosa. При уроинфекциях цефтазидим предпочтительнее цефоперазона, так как достигает более высоких концентраций в моче. Парентеральные цефалоспорины III поколения следует назначать исключительно в стационаре (в амбулаторной практике не имеют преимуществ по сравнению с пероральными препаратами), причем цефотаксим и цефтриаксон - только не в ОРИТ, так как они не действуют на P. aeruginosa. Пероральные цефалоспорины III поколения могут применяться в амбулаторной практике при лечении пиелонефрита (как острого, так и при обострении хронического), назначение этих антибиотиков при остром цистите не оправдано с позиций соотношения стоимость/эффективность. Цефалоспорины III поколения (как и другие цефалоспорины) плохо проникают в ткань предстательной железы, поэтому их не следует назначать для лечения бактериального простатита, даже в случае чувствительности к ним возбудителей in vitro. Цефалоспорины IV поколения: цефепим Спектр активности сходен с антисинегнойными цефалоспоринами III поколения, однако к цефепиму отмечается меньший уровень устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий. Ввиду наличия высокой активности против P. aeruginosa, цефепим может применяться для лечения тяжелых уроинфекций как в урологических отделениях, так и в ОРИТ. Карбапенемы: имипенем, меропенем Активны в отношении практически всех возбудителей урологических инфекций, к этим препаратам отмечается наименьший уровень устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae. Карбапенемы следует назначать при тяжелых урологических инфекциях, в случае выделения мультирезистентных грамотрицательных возбудителей, в случае уросепсиса. Как и другие бета-лактамы, карбапенемы не проникают в ткань предстательной железы. Антибактериальные средства других классов Аминогликозиды: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин Препараты проявляют природную активность против грамотрицательных бактерий, в меньшей степени стафилококков. В отношении P. aeruginosa наиболее активен тобрамицин. В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий к аминогликозидам (к гентамицину и тобрамицину в большей степени, чем к нетилмицину и амикацину). Применение аминогликозидов при уроинфекциях лимитируется также их потенциальной нефротоксичностью. В стационаре аминогликозиды можно назначать для лечения уроинфекций, однако следует учитывать, что в настоящее время есть более безопасные препараты (цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны). Назначение аминогликозидов в амбулаторной практике недопустимо. Макролиды: эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин Грамотрицательные бактерии обладают природной устойчивостью к макролидам, поэтому их назначение при инфекциях мочевыводящих путей бессмысленно. Единственное показание для назначения макролидных антибиотиков в урологической практике - негонококковый уретрит, в этиологии которого доминирующее значение имеют атипичные микроорганизмов (хламидии, уреаплазма). Против этих микроорганизмов клинически не активны бета-лактамы и многие другие антибиотики. Для лечения уретрита из макролидов предпочтение отдается азитромицину, хотя клиническая эффективность показана и для других препаратов. Линкозамиды: линкомицин, клиндамицин Линкозамиды не действуют на грамотрицательные бактерии, поэтому их не следует назначать при урогенитальных инфекциях. Тетрациклины: доксициклин Доксициклин обладает хорошей природной активностью против кишечной палочки и некоторых энтеробактерий и слабо действует на стафилококки; не активен против синегнойной палочки и энтерококков. Обладает наиболее высокой среди всех антибиотиков природной активностью против атипичных микроорганизмов. В настоящее время значение доксициклина при урогенитальных инфекциях ограничено ввиду наличия более эффективных и безопасных антибиотиков. Доксициклин применяют при лечении негонококкового уретрита, до настоящего времени его рассматривают как препарат выбора. Нефторированные хинолоны: налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота Хинолоны проявляют исключительную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов и до появления фторированных хинолонов рассматривались как средства выбора при многих инфекциях мочевыводящих путей. В настоящее время их значение в медицинской практике ограничено и назначение этих препаратов оправдано только при легких инфекциях в амбулаторной практике (острый цистит, бессимптомная бактериурия). К недостаткам нефторированных хинолонов следует отнести невысокие тканевые концентрации (что важно при пиелонефрите), отсутствие активности против синегнойной палочки и грамположительных бактерий. Фторхинолоны I поколения: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин Проявляют высокую природную активность против Enterobacteriaceae, стафилококков и умеренную - против E. faecalis, P. aeruginosa, C. trachomatis, U. urealyticum. Среди ранних фторхинолонов наибольшую активность против грамотрицательных бактерий (включая P. aeruginosa) проявляет ципрофлоксацин, против атипичных микроорганизмов - офлоксацин. Уровень приобретенной резистентности внебольничных уропатогенов к фторхинолонам невысокий (ко всем препаратам примерно одинаковый), а госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий существенно варьирует в различных медицинских учреждениях. Фторхинолоны (за исключением норфлоксацина) характеризуются хорошим проникновением в ткани, причем концентрации там могут превышать сывороточные. Это одни из немногих антибактериальных препаратов, которые проникают в ткань предстательной железы, достигая там концентраций, превышающих значения МПК основных возбудителей простатита. По степени проникновения в ткань предстательной железы фторхинолоны I поколения можно расположить в следующем порядке: ломефлоксацин>офлоксацин>ципрофлоксацин>норфлоксацин. Ограничением использования фторхинолонов является их повреждающее действие на растущий хрящ, в связи с чем эти препараты нельзя назначать беременным женщинам и детям до 16 лет. Фторхинолоны могут применяться при всех типах уроинфекций, однако их широкое назначение при легких инфекциях в амбулаторной практике (острый цистит, бессимптомная бактериурия) вряд ли рационально, так может способствовать селекции устойчивых штаммов в популяции. Применение норфлоксацина более оправдано при цистите, чем при пиелонефрите, так как он хуже других препаратов проникает в ткани. Фторхинолоны II поколения: левофлоксацин, моксифлоксацин Эти препараты обладают сходной с ранними фторхинолонами активностью против грамотрицательных бактерий и более высокой активностью против грамположительных бактерий (из уропатогенов это главным образом энтерококки) и атипичных микроорганизмов. Место новых фторхинолонов при урологических инфекциях окончательно не определено. Теоретически они могут применяться при всех заболеваниях, включая бактериальный простатит и уретрит. Однако их назначение при легких инфекциях вряд ли следует широко рекомендовать (как и ранних фторхинолонов). В то же время применение левофлоксацина и моксифлоксацина при пиелонефрите, госпитальных уроинфекциях (в том числе в ОРИТ), бактериальном простатите вполне обосновано. Нитрофураны: нитрофурантоин, фурагин Эти препараты обладают широким спектром действия в отношении большинства уропатогенов, исключая P. aeruginosa. К достоинствам этих препаратов следует отнести невысокий уровень устойчивости внебольничных штаммов E. coli, хорошую клиническую эффективность при нетяжелых внебольничных уроинфекциях и невысокую стоимость. К недостаткам - низкие тканевые концентрации, что ограничивает их использование при пиелонефрите. Антибактериальные препараты других групп Хлорамфеникол. Активен в отношении всех возбудителей уроинфекций, кроме P. aeruginosa. Однако препарат высокотоксичен, что ограничивает его использование в настоящее время ввиду наличия большого количества более безопасных средств. Применение хлорамфеникола при уроинфекциях возможно только в качестве средства глубокого резерва. Ко-тримоксазол. Проявляет активность против Enterobacteriaceae и стафилококков; P. aeruginosa и E. faecalis устойчивы. В последние годы в нашей стране отмечен рост устойчивости внебольничных и госпитальных штаммов E. coli и других энтеробактерий к ко-тримоксазолу. Кроме того, препарат может вызвать серьезные, иногда жизнеопасные побочные эффекты. Указанные свойства лимитируют широкое применение ко-тримоксазола при уроинфекциях, особенно в педиатрической практике, хотя препарат до сих пор входит в программы лечения острого цистита и внебольничного пиелонефрита. Нитроксолин. Значение этого препарата при уроинфекциях ограничено нешироким спектром антимикробной активности и отсутствием достоверной информации об его клинической эффективности. В настоящее время применение нитроксолина при уроинфекциях следует признать нерациональным, ввиду наличия большого количества антибиотиков с доказанной эффективностью. В крайнем случае его назначение возможно только в случае острого цистита. Фосфомицин. Характеризуется высокой активностью против E. coli и других энтеробактерий. Хорошо себя зарекомендовал в клинической практике при лечении острого цистита ввиду высокой надежности и удобства лечения (3 г однократно внутрь). Ванкомицин, линезолид, рифампицин, фузидиевая кислота. Эти антибиотики проявляют исключительную активность только против грамположительных бактерий, поэтому их применение при уроинфекциях ограничено только документированными случаями инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами, прежде всего оксациллинрезистентными стафилококками или ампициллинрезистентными энтерококками. Наиболее изученным препаратом является ванкомицин, однако не следует забывать о его потенциальной нефротоксичности, в связи с чем профилактические мероприятия являются обязательными (коррекция гиповолемии и сердечной недостаточности, контроль диуреза и сывороточного креатинина, расчет дозирования с учетом клиренса креатинина). Контролируемых исследований рифампицина и фузидина при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, нет, однако клинический опыт свидетельствует об их достаточной надежности, правда, необходима обязательная комбинация с ципрофлоксацином или ко-тримоксазолом. Перспективным препаратом является линезолид, выпускаемый в пероральной лекарственной форме, что делает лечение более удобным. Таким образом, при урологических инфекциях возможно применение достаточно большого количества антибактериальных препаратов, однако знание их антимикробной активности и особенностей фармакокинетики позволяет осуществлять их дифференцированное назначение при различных условиях возникновения заболеваний и локализации инфекции. Схематично спектр антимикробной активности антибактериальных препаратов и их место при лечении различных урологических инфекций приведен в табл. 2-4. В заключение рациональное назначение различных антибактериальных препаратов при урологических инфекциях можно обозначить следующим образом. Цистит, бессимптомная бактериурия: амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, фосфомицина трометамол, ко-тримоксазол, нефторированные хинолоны, нитрофураны, фторхинолоны I- II поколения. Внебольничный пиелонефрит (острый или обострение хронического): амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, пероральные цефалоспорины III поколения, фторхинолоны I-II поколения. Госпитальные инфекции мочевыводящих путей (вне ОРИТ): тикарциллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, фторхинолоны I-II поколения. Госпитальные инфекции мочевыводящих путей в ОРИТ: пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем, амикацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Бактериальный простатит: ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, ко-тримоксазол. Негонококковый уретрит: доксициклин, азитромицин, другие макролиды. Особые клинические ситуации (мультирезистентные грамположительные возбудители): метициллинрезистентный S.saprophyticus - ванкомицин, линезолид, рифампицин, фузидиевая кислота; E. faecalis, устойчивый к ампициллину, - ванкомицин, линезолид, возможно, моксифлоксацин.