Medikamentoznaya terapiya al'fa-adrenoblokatorami v urologii
- Authors: Pushkar' D.Y.1, Loran O.B1, Rasner P.I1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 4, No 7 (2002)
- Pages: 377-381
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/91538
- ID: 91538
Cite item
Full Text
Abstract
В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью 1-адреноблокаторов. Причины широкого распространения препаратов этой фармакологической группы становятся очевидны при рассмотрении механизмов их действия. Селективные 1-адреноблокаторы - самые популярные препараты для лечения нарушений мочеиспускания при различных урологических заболеваниях, и сфера их применения будет увеличиваться пропорционально накопленному опыту применения, знаниям особенностей их фармакодинамики и механизма действия.
Full Text
Введение Начало 90-х годов ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей. На фоне всего многообразия лекарственных препаратов для коррекции расстройств мочеиспускания группа селективных 1- адреноблокаторов уверенно заняла лидирующие позиции [1, 2]. Препараты этой группы с успехом применяются при обструктивном мочеиспускании практически любой этиологии не только у мужчин, но и у женщин. В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью 1-адреноблокаторов. Причины широкого распространения препаратов этой фармакологической группы становятся очевидны при рассмотрении механизмов их действия. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежат инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора. Третьей и подчас наиболее ярко выраженной причиной, приводящей к ухудшению качества мочеиспускания, является повышение возбудимости симпатической нервной системы в области малого таза, возникающее вследствие различных урологических заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), хронические воспалительные заболевания - простатит, цистит, уретрит [1, 3]. Рис. 1. Популярность различных групп препаратов для медикаментозной терапии ДГП в некоторых европейских странах [6]. ДГПЖ В последние годы медикаментозная терапия ДГПЖ 1-адреноблокаторами стала международным стандартом [1, 4, 5]. Популярность этих лекарственных препаратов заметно выше по сравнению с блокаторами 5--редуктазы и препаратами растительного происхождения. На рис. 1 приведена диаграмма, отражающая уровень популярности различных групп лекарственных препаратов для лечения ДГПЖ в развитых европейских странах. Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса - формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Причиной обструкции является увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [1, 7]. У части пожилых мужчин с ДГП вторичные структурно-функциональные изменения детрузора обструктивного характера усугубляются стрессорными (прямое катехоламиновое воздействие) и ишемическими (спазм сосудов) повреждениями гладкомышечных элементов мочевого пузыря. Эфферентным звеном стресс-реакции являются соответствующие волокна симпатических нервов и адренорецепторы. В этих случаях мочевой пузырь испытывает повышенное воздействие катехоламинов, и как следствие этого процесса возникают расстройства биоэнергетики и функции детрузора [1]. -Адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной простаты, что позволяет нивелировать динамический компонент инфравезикальной обструкции [8]. С другой стороны, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения -адреноблокаторами, приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности. Результаты многих международных сравнительных многоцентровых исследований доказали, что на фоне лечения 1-адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ в среднем на 35-50% улучшаются уродинамические показатели - максимальная объемная скорость мочеиспускания возрастает на 30-47%, а количества остаточной мочи сокращается в среднем на 50% [3, 5, 9, 10]. В настоящее время в России доступны несколько -адреноблокаторов: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Сравнительные исследования этих препаратов, проводившиеся во многих урологических клиниках мира, доказали их практически равную эффективность. Вопрос подбора оптимальной терапии внутри этой фармакологической группы в последние годы перестал определяться степенью воздействия лекарственного средства на симптоматику ДГПЖ, а зависит, в основном, от удобства применения, доступности препаратов и индивидуальных предпочтений уролога. По результатам сравнения эффективности, безопасности и удобства применения лидирующее положение среди всех -адреноблокаторов в России и странах Европы занимает альфузозин. В настоящее время на кафедре урологии МГМСУ имеется опыт его применения у 1600 пациентов с ДГПЖ. Как уже было сказано, уровень побочных эффектов, наиболее часто встречающимися из которых являются понижение артериального давления, головокружение, головная боль, практически одинаков для всех селективных 1-адреноблокаторов. Так, возникновение различных по интенсивности побочных эффектов на фоне лечения регистрируется у 10- 16% пациентов [3, 5]. В основе механизма возникновения указанных побочных явлений лежит воздействие препаратов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилатации и опасности депонирования крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного отдыха. Учитывая высокую эффективность и малое количество побочных эффектов, селективные -адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГПЖ. Они применяются в лечении пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства. Обструктивное мочеиспускание у женщин Одним из проявлений нарушения механизма эвакуации мочи при мочеиспускании у женщин является обструктивное мочеиспускание, обусловленное как органическими причинами (стеноз уретры), так и функциональными [11, 12]. В последнем случае причинами развития обструктивного мочеиспускания являются гипотония мочевого пузыря, послеоперационные состояния, нестабильность уретры и детрузорно-сфинктерная диссинергия. Сокращение поперечнополосатой мускулатуры мочеиспускательного канала происходит одновременно с сокращениями детрузора, что приводит к подъему детрузорного давления до высоких цифр и возникновению прерывистого потока мочи [13, 14]. Актуальность этой проблемы доказывает тот факт, из 27 000 уродинамических исследований у женщин, проведенных на нашей кафедре за последние 14 лет, в 10-15% случаев было отмечено обструктивное мочеиспускание при отсутствии признаков стеноза уретры и других органических изменений. До недавнего времени лечение пациентов с обструктивным мочеиспусканием функционального характера сводилось к применению препаратов типа оксибутинина и толтеродина, комплексу упражнений, направленному на расслабление мышц тазового дна и обучению приемам самокатетеризации [15]. Исходя из знания механизмов действия 1- адреноблокаторов, мы предположили, что они могут с успехом использоваться в лечении симптомов обструктивного мочеиспускания не только у мужчин, но и у женщин. В качестве классического представителя фармакологической группы 1- адреноблокаторов был выбран альфузозин (ретардная форма), назначавшийся 130 пациенткам с обструктивным мочеиспусканием различной этиологии (кроме органической обструкции) в стандартной дозировке - 5 мг 2 раза в день. Механизм воздействия альфузозина у этой категории больных, так же как и при ДГПЖ, носит многоплановый характер - это прямое адреноблокирующее действие на рецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и антигипоксическое действие как следствие нормализации тонуса сосудистой стенки артерий области малого таза. У небольшой группы больных альфузозин назначали в сочетании с пикамилоном или эссенциале-форте. У большинства пациенток на первом этапе лечения медикаментозную терапию сочетали с интермиттирующей катетеризацией мочевого пузыря. Продолжительность лечения составила от 2 мес до полугода. К окончанию курса лечения положительные изменения качества мочеиспускания, выражавшиеся в регрессе обструктивной и ирритативной симптоматики, отметили 79 (61%) пациенток. Параллельно с оценкой качества мочеиспускания проводили контроль данных комбинированного уродинамического исследования, продемонстрировавшего полное отсутствие влияния лечения альфузозином на максимальное уретральное давление и фунциональную длину уретры. Максимальная скорость потока мочи возросла с 11,8 до 16,7 мл/с, а максимальное количество остаточной мочи у пациенток группы уменьшилось с 300 до 50 мл. Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии обструктивного мочеиспускания у женщин 1-адреноблокаторами и позволяют рекомендовать ее к применению в широкой клинической практике. Острая задержка мочеиспускания Серьезную проблему представляет выбор тактики лечения при возникновении у пациента с незначительно увеличенной предстательной железой и отсутствием выраженных нарушений качества мочеиспускания в анамнезе острой задержки мочеиспускания (ОЗМ). Подобные ситуации довольно часто возникают после употребления алкоголя людьми пожилого возраста. ОЗМ является показанием к экстренным мероприятиям, в то время как объективно предстательная железа незначительно увеличена в размерах и еще накануне пациент относительно адекватно опорожнял мочевой пузырь. Высока вероятность, что у этих пациентов при условии восстановления самостоятельного мочеиспускания не будет абсолютных показаний к выполнению масштабного оперативного вмешательства на предстательной железе и может оказаться эффективной медикаментозная терапия. Как правило, при возникновении у пациента ОЗМ, прибегают к троакарной цистостомии либо интермиттирующей катетеризации мочевого пузыря эластическим катетером. И тот, и другой путь лечения достаточно травматичны для больного. Согласно полученным в последние годы данным о фармакодинамике препаратов группы - адреноблокаторов, эффект от их применения наличествует уже через несколько часов после приема первой таблетки. Так, максимальная концентрация альфузозина в крови достигается уже через 30 мин после приема таблетки 5 мг, а при введении того же количества препарата внутривенно внутриуретральное давление уменьшается на 50% за 20 мин [16, 17]. Дополнительным преимуществом этого препарата, явившимся ключевым в вопросе медикаментозного разрешения ОЗМ, явилось отсутствие необходимости титровать дозу и возможность назначения препарата изначально в высокой терапевтической дозе. Начиная с 1997 г. на нашей кафедре ведутся работы по купированию острой задержки мочеиспусканием назначением -адреноблокаторов. На первых этапах работы мы убедились в нецелесообразности назначения альфузозина как единственной меры по купированию ОЗМ. Несмотря на быстроту и эффективность действия препарата, за счет длительного пребывания детрузора в состоянии перерастяжения его сократительная способность не может восстановиться в полном объеме за короткий промежуток времени. Одномоментное назначение суточной дозы альфузозина (10 мг per os) привело к восстановлению самостоятельного мочеиспускания лишь у 15% пациентов. В настоящее время наша тактика ведения больных с впервые возникшей острой задержкой мочи подразумевает проведение параллельно с назначением 1- адреноблокаторов дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Foley № 16-18 Ch. Из 56 пациентов, в течение 3 сут получавших приведенное выше лечение, самостоятельное мочеиспускание после удаления уретрального катетера восстановилось у 42 (75%) пациентов. Из этой группы 16 пациентов впоследствии подверглись плановому оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ, у 21 пациента продолжено медикаментозное лечение, у 5 пациентов мочеиспускание восстановилось в полном объеме, и в дальнейшем они были переведены на динамическое наблюдение, а у 8 пациентов диагностирован рак предстательной железы, и им проведено специфическое лечение. Из 10 пациентов, у которых на фоне 3-дневного курса лечения самостоятельное мочеиспускание не восстановилось, за это время было проведено первичное урологическое обследование, выявившее рак простаты у 7 пациентов и ДГПЖ у 3 пациентов - им было проведено специфическое лечение. Полученные нами данные о высокой эффективности сочетания терапии 1- адреноблокаторами с дренированием нижних мочевых путей с целью консервативного купирования впервые возникшей острой задержки мочеиспускания позволяют рекомендовать эту лечебную тактику к широкому применению. Комбинированная терапия Патогенез расстройства мочеиспускания у больных ДГПЖ представлен тремя механизмами: динамической составляющей инфравезикальной обструкции и расстройством биоэнергетики детрузора, о которых было сказано выше, и механическим компонентом инфравезикальной обструкции, обусловленным увеличением простаты в размерах, вызывающим сдавление уретры в простатическом отделе. Третья составляющая приобретает большое значение, когда объем предстательной железы превышает 50-60 см3, что часто наблюдается у российских больных. Согласно данным статистики в России большая половина пациентов, страдающих ДГПЖ, обращаются к урологу достаточно поздно, когда предстательная железа уже существенно увеличена в размерах [18]. Причины такой ситуации многообразны - это и плохая организация работы поликлиник, и низкий культурный уровень пациентов, поздно обращающихся за квалифицированной врачебной помощью. Факт, что средний объем простаты у больного ДГПЖ в России превосходит таковой в других странах мира, делает проблему медикаментозного уменьшения объема простаты особенно актуальной. Единственным препаратом, достоверно уменьшающим объем предстательной железы, является блокатор 5--редуктазы - финастерид, который тормозит клеточную пролиферацию на гормональном уровне [19]. Однако эти изменения становятся заметны не менее чем через 6 мес непрерывного приема препарата, а значимых величин достигают через 12-18 мес от начала лечения. Медленно проявляющийся эффект от лечения и способность финастерида воздействовать исключительно на механическую составляющую инфравезикальной обструкции явились основанием для комбинированной терапии блокаторами 5--редуктазы и 1-адреноблокаторами [18-20]. Последние обладают быстрым эффектом и нивелируют два механизма патогенеза расстройства мочеиспускания, не затрагиваемые блокаторами 5--редуктазы. На кафедре урологии МГМСУ проведено исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии ДГПЖ препаратами “Альфузозин” (ретардная форма), “Финастерид”, применявшимися в стандартных дозировках в течение 36 мес у 138 больных с начальной стадией ДГПЖ, большим объемом простаты и выраженной симптоматикой. На протяжении исследования пациенты проходили контрольные обследования через 3, 6, 12, 24 и 36 мес от начала лечения. При этом контролировали динамику балла по шкалам IPSS и QOL, объем простаты и максимальную скорость потока мочи. В качестве контрольных использовали две группы монотерапии финастеридом и альфузозином. Улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГПЖ отметили 96% пациентов, получавших комбинированную терапию, 74% - получавших финастерид, и 84% пациентов, принимавших альфузозин. При подробном анализе полученных результатов очевидна более высокая эффективность лечения в группе комбинированной терапии: балл IPSS понизился на 45% против 41% и 42% в группах монотерапии. Положительная динамика балла по шкале QОL также более выражена в группе комбинированного лечения - -36% против -33% и -23%. Преимущества комбинированной терапии очевидны при анализе не только субъективных, но и объективных параметров. Так, максимальная скорость потока мочи после курса лечения в группе комбинированной терапии увеличилась на 44%, в то время как в группах монотерапии финастеридом и альфузозином этот показатель претерпел меньшие положительные изменения - 24 и 38% соответственно. Наиболее очевидной разница результатов лечения становится при сравнении динамики изменения объема предстательной железы. На фоне комбинированного лечения финастеридом и альфузозином простата постепенно уменьшается в объеме, и выраженность этих изменений достигает -25% к концу 3-го года лечения. На фоне монотерапии альфузозином, напротив, объем простаты увеличился на 13,3%. Процент нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне лечения, сопоставим во всех трех группах. Таким образом, комбинированная медикаментозная терапия 1-адреноблокаторами и блокаторами 5--редуктазы является патогенетически оправданной и эффективной у больных ДГПЖ с отсутствием абсолютных показаний к операции, выраженной симптоматикой расстройства мочеиспускания при значительном увеличении объема предстательной железы [18, 19]. Хронический простатит Лечебная тактика в отношении больных с расстройствами мочеиспускания, обусловленными хроническим простатитом и простатодинией, является предметом активного обсуждения урологов в течение длительного периода времени. Патогенез этих расстройств имеет несколько составляющих, одной из которых, определяющей ирритативную симптоматику, является повышение тонуса симпатической нервной системы вследствие длительно текущего хронического воспаления. Основными жалобами, предъявляемыми больными, является учащенное малообъемное мочеиспускание, неприятные ощущения при мочеиспускании и ночная поллакиурия - т.е. те же жалобы, что предъявляют и больные ДГПЖ. На кафедре урологии МГМСУ в течение 3 лет ведется работа по изучению эффективности терапии 1-адреноблокаторами с целью устранения расстройств мочеиспускания при хроническом простатите. Все пациенты проходят предварительное обследование, в ходе которого определяется наличие или отсутствие признаков бактериального воспаления в ткани предстательной железы. При подтверждении наличия бактериального воспаления пациентам проводят комплексную антибактериальную и противовоспалительную терапию в сочетании с 1-адреноблокаторами и поливитаминными препаратами. В отсутствие бактериального воспаления 1- адреноблокаторы являются основным действующим началом. Лечение проводили с использованием различных препаратов из группы селективных 1-адреноблокаторов, но наиболее многочисленной была группа пациентов, получавших альфузозин. За последние 3 года курс лечения этим препаратом прошли 140 пациентов, страдающих хроническим абактеральным простатитом. У подавляющего большинства пациентов в анамнезе имелись указания на множественные попытки лечения антибактериальными и противовоспалительными препаратами, не достигшие желаемого эффекта. Более половины пациентов в прошлом получали различные физиотерапевтические процедуры или курсы массажа предстательной железы. Через 3 мес после начала терапии альфузозином субъективное улучшение качества мочеиспускания и уменьшение выраженности расстройств мочеиспускания отметили 127 (90,8%) из 140 пациентов. Средний суммарный балл IPSS уменьшился с 18,6 до 12,4. Работы по изучению эффективности терапии расстройств мочеиспускания при хроническом простатите назначением селективных 1-адреноблокаторов продолжаются, но даже приведенные выше предварительные данные свидетельствую о целесообразности такого лечения. Альтернативные схемы назначения 1-адреноблокаторов За последние несколько лет -адреноблокаторы стали препаратами выбора для медикаментозной терапии ДГПЖ [1, 3]. Сегодня накоплен огромный опыт применения препаратов этой группы для лечения пациентов с расстройствами мочеиспускани. Тем не менее необходимость ежедневного пожизненного приема лекарственных препаратов значительно снижает качество жизни и является экономически затруднительным для многих пациентов в России, большинство из которых составляют пенсионеры и люди пожилого возраста. С целью повышения экономической эффективности лечения, улучшения качества лечения и лучшей социальной адаптации больных ДГПЖ нами были предприняты попытки поиска возможностей дробного приема селективных 1-адреноблокаторов. Альфузозин получали 238 пациентов в стандартной дозировке (5 мг 2 раза в сутки) в течение 6 мес. Далее пациенты были разбиты на 2 группы в зависимости от схемы приема альфузозина. В 1-й группе 117 пациентов продолжали прием альфузозина по стандартной схеме. Во 2-й группе 121 пациент принимал альфузозин по 5 мг 2 раза в день через день. На протяжении исследования пациенты обеих групп проходили контрольные обследования каждые 3 мес. Полученные нам данные продемонстрировали практически полную тождественность результатов лечения в обеих группах. Имевшие место небольшие различия в конечных показателях балла IPSS и QOL не являются статистически значимыми. Так, в группе дробного приема альфузозина балл IPSS уменьшился к концу курса лечения на 26,9%, а балл QOL - на 27,9%. При этом максимальная скорость потока мочи увеличилась на 50%. Аналогичные изменения произошли и в группе больных, в которой проводилось лечение по оригинальной схеме. В результате проведенного исследования была подтверждена высокая эффективность терапии селективными -адреноблокаторами у больных с ДГПЖ. Была доказана практически равная эффективность "дробной схемы" приема альфузозина по 5 мг через день и "стандартной схемы" после 6 мес инициальной терапии альфузозином по 5 мг 2 раза в день. Схема дробного приема альфузозина представляется очень перспективной, поскольку позволяет добиться столь же высоких результатов, как и стандартная, при большей экономичности. С другой стороны, отсутствие необходимости ежедневного пожизненного приема лекарственных препаратов без потери эффективности лечения, по нашему мнению, значительно повышает качество жизни больных ДГПЖ и делает лечение более простым и доступным. Заключение Исследования патогенеза расстройства мочеиспускания при различных заболеваниях нижних мочевых путей и достижения фармакологии последних лет привели к увеличению популярности медикаментозного лечения этих состояний, при этом лидирующие позиции во всех странах Европы и США заняли селективные 1-адреноблокаторы. Ежегодно проводится множество клинических исследований, целью которых является расширение границ применения этой наиболее многочисленной и перспективной группы лекарственных препаратов. В данной статье обобщен опыт работы кафедры урологии МГМСУ за последние несколько лет, демонстрирующий расширение показаний к применению селективных 1-адреноблокаторов в урологии. Ведутся работы по изучению возможностей медикаментозного лечения нарушений мочеиспускания в раннем и позднем послеоперационном периоде, при различных нейрогенных расстройствах, влияние терапии -адреноблокаторов на копулятивную функцию, дающие хорошие предварительные результаты. Селективные 1-адреноблокаторы - самые популярные препараты для лечения нарушений мочеиспускания при различных урологических заболеваниях, и сфера их применения будет увеличиваться пропорционально накопленному опыту применения, знаниям особенностей их фармакодинамики и механизма действия.×
References
- Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты - адреноблокаторами. Москва, 1998.
- Перепанова Т.С. Опыт применения альфузозина (“Дальфаз”, Синтелабо, Франция) в лечении больных с доброкачественной гиперплазией простаты. 2 съезд ассоциации урологов Дона. Тез. докладов. Ростов - на - Дону, 1996; 94.
- Сивков А.В. В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина. М., 1999; 91-116.
- Chapple C. Curr Opin Urol 1997; 7: 8-14.
- Chapple C. Eur Urol 1996; 29: 129-44.
- Mc Nicholas Eur Urol 2001; 39 (Suppl. 3): 26-30.
- Пытель Ю.А., Винаров А.З. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А.Лопаткина. М., 1997; 19-32.
- Shapiro E, Hartanto V, Lepor H. J Urol 1992; 147: 1167-70.
- Lukacs B, Mc Carthy C, Grande J.C, and the QOL BPH Study Groupin General Practice. Eur Urol 1993; 24 (Suppl. 1): 34-40.
- Lukacs B, Mc Carthy C, Grande J.C, and the QOL BPH Study Groupin General Practice. Eur Urol 1993; 24 (Suppl. 1): 34-40.
- Abrams P, Feneley R. Urol Int 1978; 33.
- Abrams P. J Urol 1976; 116: 489-92.
- Andersson K.E. Drugs 1988; 35: 477-94.
- Andersson K.E. Lakartidningen 1978; 50: 332-5.
- Kelleher C.J, Cardozo L.D, Khukkar V et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 988-93.
- Buzelin J.M., Delauche-Cavallier M.C, Roth S et al. Br J Urol 1997; 79: 898-906.
- Teillac P, De Lauche-Cavalier M, Attali P. Br J Urol 1992; 70: 58-64.
- Корниенко В.И. Эффективность медикаментозной терапии больных доброкачественной гиперплазией предстательной. Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Спб., 1997.
- Пушкарь Д.Ю., Коско Д.В., Лоран О.Б. и соавт. Урол. и нефрол. 1995; 4: 32-5.
- Lepor H, Williford W.O, Barry M.J et al. N Engl J Med 1996; 335: 533-9.