Sakharnyy diabet tipa 2 i ateroskleroz: taktika gipolipidemicheskoy terapii

Abstract

Сахарный диабет тип 2 (СД 2) является наиболее распространенной формой сахарного диабета: на его долю приходится 80-95% всех случаев заболевания. СД 2 является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости. В последнее десятилетие подходы к лечению СД 2 претерпели значительные изменения. Исходя из патофизиологических механизмов развития атеросклероза при СД 2, кроме контроля гликемии и уровня инсулина самостоятельным объектом терапии становятся дислипидемия, гиперкоагуляция и артериальная гипертензия, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза, а также связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

Full Text

Сахарный диабет тип 2 (СД 2) является наиболее распространенной формой сахарного диабета: на его долю приходится 80-95% всех случаев заболевания. Анализ данных о заболеваемости СД 2 свидетельствует о том, что в первой четверти XXI века популяция больных СД 2 в мире возрастет более чем в 2 раза и достигнет 200-300 млн человек (H.King и соавт., 1998). Данное прогнозируемое увеличение заболеваемости обусловлено сочетанием двух факторов: истинным повышением числа больных и улучшением диагностики. СД 2 является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Установлено, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 2-4 раза чаще у больных СД 2, чем среди людей того же возраста без СД 2 (E.Feskens и соавт., 1992). Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой - часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск коронарных осложнений у больных СД 2 без ИБС сопоставим с риском у больных, уже имеющих клинические проявления ИБС. Так, при 7-летнем наблюдении инфаркт миокарда (ИМ) или коронарная смерть встречались у 20% пациентов с СД 2 и лишь у 3,5% пациентов без СД 2 (S.Haffner и соавт., 1998). В группе больных, страдающих СД 2 и перенесших первичный ИМ, повторный ИМ или смерть наблюдались в 45% случаев в отличие от больных без СД 2, у которых подобные состояния встречались в 18,8% случаев. Таким образом, пациенты с СД 2 без предшествующего ИМ имеют такой же риск развития основных коронарных осложнений, как пациенты, пережившие ИМ и не имеющие СД 2. Эти статистические данные находят отражение в современных международных рекомендациях по лечению атеросклероза. В Третьем отчете совета экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ, 2001) пациенты с СД 2 по степени риска развития осложнений и, соответственно, стратегии гиполипидемической терапии приравнены к больным, уже имеющим ИБС. СД 2 приравнивается к ИБС по степени риска не только вследствие высокого риска первичной заболеваемости ИБС, но и из-за типичной для него ассоциации с множественными факторами риска. Кроме того, ИМ у больных СД 2 часто протекает с осложнениями, характеризуется высоким уровнем смертности, как ближайшей, так и отдаленной (S.Kjaergaard и соавт., 1999; K.Malmberg и соавт., 2000), и, следовательно, эти пациенты нуждаются в более мощной превентивной стратегии. Рис. 1. Патофизиологические механизмы развития атеросклероза при СД 2 (J.Beckman и соавт., 2002) Таблица 1. Показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных ИБС и СД 2 Показатель Контроль (группа А) СД 2 (n=20, группа Б) ИБС (n=20; группа С) СД 2+ИБС (n=20, группа Д) Относительное расширение диаметра плечевой артерии (%) 11,1±2,7 7,2±2,9* 6,8±3,1* 5,1±3,0** Примечание. * - р<0,05 по сравнению с группой А; ** - р<0,05 по сравнению с группой А, Б и С. Таблица 2. Взаимосвязь риска развития сердечно-сосудистой патологии с уровнем липидов (в мг/дл) у взрослых пациентов с СД (Американская диабетологическая ассоциация, 2001) Уровень риска ЛПНП ЛПВП* Триглицериды Высокий 130 <35 400 Умеренный 100-129 35-45 200-399 Низкий <100 >45 <200 Примечание. * - значения у женщин выше на 10 мг/дл. Рис. 2. Антиатеросклеротическая терапия при СД 2 (J.Beckman и соавт., 2002). Таблица 3. Пороговые и целевые уровни ЛПНП (в мг/дл) при лечебном вмешательстве у больных СД (АДА, 2001) Группа больных Назначение диеты начальный уровень ЛПНП Назначение медикаментозной терапии целевой уровень ЛПНП начальный уровень ЛПНП целевой уровень ЛПНП 1. Больные с ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических сосудов >100 100 >100 100 2. Больные без ИБС, атеросклероза мозговых и периферических сосудов >100 100 130 100 Таблица 4. Медикаментозное лечение дислипидемии на основании многоцентровых исследований в подгруппах пациентов с СД 2 Показания Препарат, доза в мг Период наблюдения События КПП Острый коронарный синдром и общий холестерин <270 мг/дл (MIRACL) Аторвастатин, 80 16 нед Смерть, ИМ, инсульт, повторный острый коронарный синдром 38 Стабильная ИБС и высокий общий холестерин (4S) Симвастатин 20-40 5,3 года Сердечно- сосудистая смерть, ИМ 4,4 Стабильная ИБС и пограничный уровень общего холестерина (CARE) Правастатин 40 5 лет Сердечно- сосудистая смерть, ИМ, аортокоронарное шунтирование и ангиопластика 13 Стабильная ИБС, пограничный уровень общего холестерина и низкие ЛПВП(VA- HIT) Гемфиброзил 1200 5,1 года Инсульт, ИМ 23 СД 2 (HPS) Симвастатин 40 5 лет Развитие ИБС, инсульт, реваскуляризация 14 Примечание. КПП - количество пролеченных пациентов для предотвращения одного из указанных событий за отмеченный период наблюдения. Рис. 3. Врачебная тактика при дислипидемии у больных с СД 2 (A.Garber и соавт., 2001). Основными факторами риска, определяющими раннее развитие ИБС у больных СД 2, являются: Дислипидемия, которая при СД 2 встречается в 2 раза чаще, чем без него. Артериальная гипертензия, которая при СД 2 встречается в 3 раза чаще, чем без него. Специфические факторы риска: гипергликемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Метаболические нарушения при СД 2 (дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность) повышают восприимчивость сосудов к развитию атеросклероза, изменяя функциональное состояние эндотелиальных, гладкомышечных клеток и тромбоцитов (рис. 1). Как видно из рис. 1, в развитии и прогрессировании атеросклероза у больных СД 2 ключевое значение имеет развивающаяся дисфункция эндотелия, которая в последние годы становится объектом пристального внимания врачей различных специальностей. Так, оценивая эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, мы сравнили функциональное состояние эндотелия у больных СД 2 и ИБС. Оказалось, что относительный прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных СД 2 снижен в той же степени, что и у пациентов с верифицированным диагнозом ИБС. Наиболее выраженное нарушение функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией наблюдали в группе пациентов, страдающих СД 2 и ИБС (табл. 1). Антиатеросклеротическая терпия при СД 2 В последнее десятилетие подходы к лечению СД 2 претерпели значительные изменения. Исходя из патофизиологических механизмов развития атеросклероза при СД 2, кроме контроля гликемии и уровня инсулина самостоятельным объектом терапии становятся дислипидемия, гиперкоагуляция и артериальная гипертензия, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза, а также связанных с ним сердечно- сосудистых заболеваний. В общем виде антиатеросклеротическая терапия при СД 2 представлена на рис. 2. Дислипидемия является одним из наиболее важных факторов сердечно-сосудистого риска у больных СД 2. Практически все пациенты с СД 2 имеют какие-либо нарушения липидного обмена. Для них характерно повышение уровня триглицеридов (ТГ), которые в большом количестве депонируются в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП), и снижение содержания холестерина в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП). Значения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с СД 2 и без него достоверно не отличаются, однако у первых преобладают мелкие плотные частицы ЛПНП, обладающие высоким атерогенным потенциалом (B.Lamarche и соавт., 1997). В проведенных недавно исследованиях убедительно показано, что даже незначительное повышение таких ЛПНП значительно повышает общий сердечно-сосудистый риск. Так, у пациентов с СД 2 повышение уровня указанных ЛПНП на каждые 10 мг/дл приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 12% (B.Howard и соавт., 2000). Следует особо подчеркнуть, что подобная закономерность начинает проявляться при значениях ЛПНП 70 мг/дл. Таким образом, характерной особенностью нарушений липидного обмена при СД 2 является: повышение уровня ТГ, снижение уровня ЛПВП, преобладание в крови мелких плотных частиц ЛПНП, погранично высокий уровень ЛПНП (130-159 мг/дл) - так называемая диабетическая дислипидемия (S.Grundy, 1997). Последняя представляет собой специфический вариант атерогенной дислипопротеинемии, способствующей развитию атеросклероза независимо от повышения уровня общего холестерина и общей фракции ЛПНП. Диабетическая дислипидемия соотносится с риском развития ИБС так же, как изолированная умеренная гиперхолестеринемия - уровень ЛПНП 160-220 мг/дл (S.Grundy, 1997). Установлено, что снижение ЛПВП менее 35 мг/дл у больных ИБС сопровождается повышением риска коронарной смерти на 30%, а у больных СД 2 этот риск повышается приблизительно в 2 раза (U.Goldbourt и соавт., 1997). Современные рекомендации по лечению дислипидемии Американская диабетологическая ассоциация (АДА, 2001) недавно пересмотрела свое отношение к лечению дислипидемии у взрослых пациентов с СД 2. В этих рекомендациях сохраняется разделение пациентов с СД в зависимости от уровня липидов на три категории риска развития сердечно-сосудистой патологии: низкий, умеренный и высокий (табл. 2). Снижение сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 начинается с нормализации уровня гликемии и изменения образа жизни. Однако следует отметить, что проведение этих мероприятий и их строгое соблюдение часто не приводят к желаемой коррекции дислипидемии и требуется медикаментозное вмешательство. Снижение уровня холестерина ЛПНП у взрослых пациентов с СД 2 в сочетании с сердечно-сосудистой патологией или без нее является основной (первичной) задачей лечения дислипидемии, при этом целевой уровень ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Вторичной целью лечения дислипидемии при СД 2 является снижение уровня триглицеридов ниже 200 мг/дл (2,3 ммоль/л), а также повышение уровня ЛПВП более 45 мг/дл(1,15 ммоль/л) у мужчин и достижение по крайней мере уровня 45 мг/дл у женщин. Это оптимальные значения липидов у пациентов с СД 2 независимо от наличия у них других факторов сердечно-сосудистого риска и/или заболевания. У пациентов с уровнем ТГ 1000 мг/дл и выше для снижения риска развития панкреатита показана немедленная агрессивная терапия фибратами до снижения уровня ТГ ниже 400 мг/дл. В табл. 3 представлены рекомендации АДА по целевым уровням липидов у больных СД 2, включая пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Основные методы лечения дислипидемии у пациентов с СД 2 и без него аналогичны. Они включают лечебное питание (гипохолестеринемическая диета), рекомендации по физической активности и медикаментозную терапию. Независимо от наличия у больных СД сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска их развития диета показана при уровне ЛПНП более 100 мг/дл. Медикаментозная терапия при СД у больных без сердечно- сосудистых заболеваний (ИБС, ишемическая болезнь мозга, атеросклеротическое поражение периферических сосудов) рекомендуется при уровне ЛПНП более 130 мг/дл. У этой категории больных при уровне ЛПНП 100-129 мг/дл на усмотрение врача может быть рекомендовано либо усиление гипохолестеринемической диеты, либо назначение лекарственной терапии, в первую очередь статинов. У пациентов с ИБС, атеросклерозом периферических сосудов и сосудов мозга пороговым уровнем для начала медикаментозной терапии является значение ЛПНП более 100 мг/дл. Следует особо подчеркнуть, что согласно рекомендациям АДА в последнем случае лекарственные препараты рекомендуются одновременно с немедикаментозными мероприятиями. Именно здесь имеются некоторые различия рекомендаций АДА с последними рекомендациями НОПХ (2001). В Третьем отчете НОПХ у пациентов с СД 2 и клинически значимой ИБС медикаментозная терапия показана также при уровне ЛПНП более 100 мг/дл, но она рекомендуется после попытки скорригировать дислипидемию сахароснижающими препаратами и немедикаментозными методами воздействия. Немедикаментозные методы лечения дислипидемии Диета и дозированные физические нагрузки являются двумя основными компонентами немедикаментозной терапии дислипидемии. АДА рекомендует двухступенчатую схему диетических рекомендаций у пациентов с СД 2: Ступень 1 - ограничение потребления холестерина до 300 мг/сут; снижение жиров, суточный калораж которых не должен превышать 30%, а доля насыщенных жиров при этом должна быть менее 10%. Ступень 2 - ограничение потребления холестерина до 200 мг/сут и ограничение доли насыщенных жиров в суточном калораже пищи до 7%. При наличии какого-либо сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СД рекомендуется сразу придерживаться 2-й ступени диеты. Следует подчеркнуть, что в рекомендациях НОПХ отсутствует подобное деление диетических рекомендаций и всем пациентам с гиперхолестеринемией рекомендуется диета, аналогичная по существу 2-й ступени диеты АДА. Положительный эффект в отношении дислипидемии оказывают дозированные физические нагрузки на воздухе (20-45 мин, по крайней мере 3 раза в неделю). Согласно заключению Американской ассоциации сердца (S.Grundy и соавт., 1997) комплексные немедикаментозные мероприятия способны привести к снижению уровня ЛПНП на 15-25 мг/дл (0,4-0,65 ммоль/л). Эти цифры следует учитывать при планировании того или иного метода достижения целевого уровня ЛПНП (например, назначать ли сразу гиполипидемические средства у больного СД 2 без сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания с уровнем ЛПНП 100-129 мг/дл). Сахароснижающие препараты Важным аспектом лечения диабетической дислипидемии является адекватный контроль гликемии (целевой уровень HbAlc 6,5%). Атерогенное действие дислипидемии значительно усиливается при присоединении диабетических нарушений углеводного обмена. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с СД обычно сопровождается снижением уровня ТГ и может приводить к умеренному повышению уровня ЛПВП. Уровень ЛПНП при улучшении гликемического контроля может также незначительно снижаться (до 10-15%), возможно опосредованно за счет снижения уровня ТГ. Современные пероральные препараты из группы тиаглитазонов достаточно эффективно повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП, однако эффект их длительного применения в настоящее время неизвестен. Гиполипидемические препараты Статины. При отсутствии эффекта от немедикаментозных методов лечения и сахароснижающей терапии, а в некоторых уже упомянутых случаях одновременно с этими мероприятиями, используются гиполипидемические средства. Сегодня мы не имеем данных об эффективности этих препаратов в специально запланированных многоцентровых исследованиях у пациентов с СД 2. Тем не менее закончен целый ряд исследований, в которых проанализированы результаты применения липидоснижающих средств, прежде всего статинов, в подгруппе больных СД 2. Так, в исследовании 4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study) симвастатин значительно снижал число осложнений ИБС у пациентов с СД 2 и высоким уровнем ЛПНП (K.Pyorala и соавт., 1997). Общая смертность под влиянием симвастатина уменьшилась на 45% в группе больных СД 2 (на 29% в группе больных без СД 2), а риск ИМ - на 55% (на 32% в группе больных без СД 2). В исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) другой ингибитор ГМГ- КоА-редуктазы правастатин у больных ИБС и СД 2 с умеренным повышением ЛПНП также достоверно на 25% предупреждал осложнения ИБС. В исследовании HPS (Heart Protection Study), в которое были включены более 4000 пациентов с СД 2 без ИБС, симвастатин на 25% уменьшал риск развития острого коронарного синдрома, инсульта и необходимости в реваскуляризации (R.Collins, 2001) Таким образом, статины являются сегодня единственными гиполипидемическими препаратами, зарекомендовавшими себя в качестве эффективных препаратов в нескольких многоцентровых контролируемых исследованиях по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 (табл. 4). Фибраты. Производные фибриковой кислоты являются второй потенциально эффективной группой препаратов для лечения дислипидемии у больных СД 2, так как они повышают уровень ЛПВП и снижают уровень триглицеридов. В исследовании VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) лечение гемфиброзилом в группе больных ИБС и СД 2 снижало риск развития ИМ на 24% по сравнению с больными, не имеющими СД 2 (H.Rubins и соавт., 1999). Антиатерогенное действие фибратов связывают не только с их позитивным эффектом в отношении дислипидемии, но и с наличием у них прововоспалительных и антитромбогенных свойств (N.Marx и соавт., 2001). Фибраты применяются у больных СД 2, имеющих гипертриглицеридемию и низкие ЛПВП. Никотиновая кислота и секвестранты желчных кислот. Никотиновая кислота повышает инсулинорезистентность и не подходит для длительной коррекции дислипидемии у больных СД 2. Секвестранты желчных кислот могут повышать уровень ТГ и поэтому не применяются в качестве монотерапии у пациентов с СД 2. Суммируя указанное, алгоритм действий врача при выявлении дислипидемии у пациентов с СД 2 может быть представлен в виде схемы (рис. 3).