Novye dannye o lechenii obostreniy ishemicheskoy bolezni serdtsa Po materialam XXIV Kongressa Evropeyskogo kardiologicheskogo obshchestva (Berlin, sentyabr' 2002 g.)

Abstract

На XXIV Конгрессе Европейского кардиологического общества, проходившем в Берлине с 31 августа по 4 сентября 2002 г., был представлен ряд новых данных о лечении различных форм обострения ишемической болезни сердца (ИБС). Некоторые из них обсуждаются в этом сообщении.

Full Text

На XXIV Конгрессе Европейского кардиологического общества, проходившем в Берлине с 31 августа по 4 сентября 2002 г., был представлен ряд новых данных о лечении различных форм обострения ишемической болезни сердца (ИБС). Некоторые из них обсуждаются в этом сообщении. Новые рекомендации по лечению острых коронарных синдромов Лечение обострений ИБС - быстро развивающаяся область. Ежегодно появляются новые факты, способные существенно повлиять на сложившуются тактику ведения данной категории больных. Соответственно, есть необходимость в частом обновлении клинических рекомендаций. Так, обновленная версия рекомендаций Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению нестабильной стенокардии (НС) и инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST на ЭКГ (ИМБПST) появилась в марте этого года [1], а обновленная версия рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению острого коронарного синдрома (ОКС) без стойких подъемов сегмента ST ожидается в ближайшее время (предыдущие версии от сентября 2000 г. [2, 3]). В ближайшее время ожидается появление и новой версии рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ (ИМПST) (предыдущая была опубликована в 1996 г. [4]). Отдельные фрагменты готовящихся рекомендаций, обсуждавшиеся на Конгрессе, будут представлены далее. Новое в лечении больных с НС и ИМБПST А. Раннее инвазивное лечение В настоящее время у больных с НС и ИМБПST, имеющих высокий риск неблагоприятных исходов (прежде всего депрессии сегмента ST на ЭКГ и/или повышенный уровень сердечных тропонинов при поступлении в стационар), рекомендуется рано выполнять коронарографию и в соответствии с особенностями коронарной анатомии выбирать и осуществлять оптимальный способ реваскуляризации миокарда (ангиопластика/стентирование или шунтирование коронарных артерий) [1]. Преимущество раннего инвазивного подхода перед менее инвазивным (коронарография с последующей реваскуляризацией миокарда только при возобновлении ишемии на фоне медикаментозного лечения) доказано в двух крупных исследованиях TACTICS-TIMI 18 [5] и FRISC-2 [6, 7], выполненных на больных с приступом стенокардии в предшествующие 24-48 ч, имевших ишемические изменения на ЭКГ и/или повышенный уровень маркеров некроза миокарда в крови (в исследовании TACTICS-TIMI 18 можно было включать больных и без двух последних признаков, имевших доказанную ИБС в анамнезе). В исследовании TACTICS-TIMI 18 в группе раннего инвазивного лечения коронарографию выполняли уже в первые 4-48 ч (медиана 22 ч) после рандомизации на фоне использования аспирина и внутривенной инфузии блокатора гликопротеиновых рецепторов (ГПР) IIb/IIIa тирофибана, медиана времени до ангиопластики/стентирования составляла 25 ч, до шунтирования коронарных артерий - 89 ч. Инвазивное лечение в исследовании FRISC-2 начиналось позже, после периода предварительного лечения сочетанием аспирина с низкомолекулярным гепарином (НМГ) дальтепарином (медиана времени до ангиографии и ангиопластики/стентирования составляла 4 сут, до коронарного шунтирования - 7 сут) и блокаторы ГПР IIb/IIIa вводили редко. Наряду с этим оставалось неясным, надо ли широко использовать коронарографию с последующей реваскуляризацией миокарда (если это необходимо) в ранние сроки заболевания у больных с более низким (умеренным) риском неблагоприятного исхода. Ответ на этот вопрос дают результаты исследования RITA-3, впервые представленные на XXIV Конгрессе Европейского кардиологического общества (K.A.A.Fox) и в тот же месяц опубликованные в журнале "Lancet" [8]. Таблица 1. Сравнение групп раннего инвазивного лечения в исследованиях RITA-3 и FRISC-2 Показатель RITA-3 FRISC-2 Частота коронарографии, % 97 98 Медиана времени от рандомизации до коронарографии, сут 2 4 Частота ангиопластики/стентирования за 1 год, % 36 42 Медиана времени от рандомизации до ангиопластики/стентирования, сут 3 4 Частота стентирования, % 88 81 Частота назначения клопидогреля/тиклопидина при выписке, % 91 ? Частота использования блокаторов ГПР IIb/IIIa при ангиопластике/стентировании, % 24 10 Медиана времени от рандомизации до коронарного шунтирования, сут 22 7 Частота коронарного шунтирования за 1 год, % 21 35 Смертность в течение 30 сут после коронарного шунтирования, % 3,0 2,1 Таблица 2. Результаты исследования RITA-3 (в %) Показатель Ранний инвазивныйподход (n=895) Консервативныйподхoд (n=915) Изменение риска р В первые 4 мес Смерть/(ре)ИМ 5,6 5,8 15 нд Рефрактерная стенокардия 4,4 9,3 53 <0,0001 Сочетание 9,6 14,5 34 0,001 За 1 год Смерть/(ре)ИМ 7,6 8,3 9 нд Рефрактерная стенокардия 6,5 11,6 44 0,0002 Сочетание 18,4 13,5 0,003 Примечание. нд - недостоверно. Таблица 3. Исследования по изучению роли блокаторов ГПР IIb/IIIa, фибринолитиков и ранней ангиопластики/стентирования при ИМПST Исследование Число больных Сравнение Блокатор ГПР IIb/IIIa Эноксапарин ADVANCE 6000 1/2 дозы TNK- tPA против плацебо Эптифибатид factorial CARESS 2500 ЧРМ против 1/2 дозы t- PA+ГПР IIb/IIIa Абциксимаб - FINESSE 4000 ЧРМ против 1/2 дозы t- PA+ГПР IIb/IIIa против r-PA Абциксимаб - TIGER 6000 ЧРМ против 1/2 дозы TNK- tPA+ГПР IIb/IIIa Эптифибатид всем ACCENT-4 PCI 4000 ЧРМ против TNK- tPA+ЧРМ Нельзя с TNK- tPA c TNK-tPA Примечание. ЧРМ - чрескожная реваскуляризация миокарда. Критерии включения в исследование RITA-3 способствовали отбору больных с менее высоким риском неблагоприятных исходов: так же как и в исследованиях TACTICS-TIMI 18 и FRISC-2, необходимо было наличие боли в предшествующие 48 ч в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ, однако несомненные признаки острого ИМ - появление патологических зубцов Q или двукратное повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК)/МВ-фракция (МВ) КФК - являлись критерием исключения. Допускалось также включение больных с зубцом Q после перенесенного ранее ИМ или известным коронарным атеросклерозом. Соответственно и частота неблагоприятных исходов [сумма случаев смерти и (ре)ИМ] за 1 год при консервативном лечении в исследовании RITA-3 была ниже, чем в исследованиях TACTICS-TIMI 18 и FRISC-2 (8,3, 12,2 и 14,1% соответственно). Изучение проводили в Англии с включением 1810 человек. Все больные получали аспирин, НМГ эноксапарин (подкожно 1 мг/кг от 2 до 8 сут); часто использовали бета-блокаторы и статины (при выписке 72 и 70% соответственно). Коронарографию в группе инвазивного лечения было рекомендовано выполнять в первые 72 ч после рандомизации. Медиана времени после рандомизации до коронарографии составила 2 сут, до ангиопластики/стентирования - 3 сут, до коронарного шунтирования - 22 сут. Подходы к раннему инвазивному лечению больных в исследованиях FRISC-2 и RITA-3 во многом совпадали (табл. 1). При наблюдении в течение 4 мес и 1 года оказалось, что в группе раннего инвазивного лечения сумма случаев смерти, (ре)ИМ и рефрактерной стенокардии достоверно ниже, чем при более консервативном подходе (табл. 2). Это преимущество было достигнуто за счет более редкого возникновения рефрактерной стенокардии, в то время как смертность, частота (ре)ИМ и их сумма существенно не различались. Кроме того, в группе раннего инвазивного лечения реже отмечалась тяжелая стенокардия и реже использовались антиангинальные препараты. Более частое выполнение реваскуляризации миокарда в группе инвазивного лечения сопровождалось более частым выявлением нефатальных (ре)ИМ, однако это неблагоприятное влияние в дальнейшем перевешивалось более редким возникновением (ре)ИМ. При переоценке частоты возникновения (ре)ИМ в соответствии с более строгими критериями Европейского кардиологического общества/Американской коллегии кардиологов (повышение уровня хотя бы одного из сердечных тропонинов в крови, одинаковое для случаев, связанных и не связанных с инвазивным вмешетельством), частота (ре)ИМ в группе раннего инвазивного лечения оказалась достоверно и почти в 2 раза ниже как через 4 мес, так и через 1 год. Таким образом, в настоящее время есть 2 достаточно крупных клинических исследования с положительным результатом, в которых определение анатомических показаний к инвазивному лечению (коронарография) и реваскуляризация миокарда у больных с ИМБПST выполнялись после как минимум 24-48 ч лечения сочетанием аспирина и НМГ (дальтепарина или эноксапарина) у больных с высоким и умеренным риском неблагоприятного течения заболевания. Причем отнесение больных к указанным группам риска основывалось на неинвазивной оценке при поступлении в стационар. Комментируя результаты исследований по сопоставлению раннего инвазивного и более консервативного подходов к лечению НС и ИМБПST, L.Wallentin подчеркнул, что ранняя реваскуляризация миокарда неизбежно связана с повышенным риском смерти или возникновения ИМ во время госпитализации [9]. Однако в дальнейшем этот ранний риск инвазивного лечения компенсируется (и перевешивается) более редким "спонтанным" возникновением неблагоприятных исходов. Частоту ИМ, связанных с ангиопластикой/стентированием коронарных артерий, можно уменьшить с помощью блокаторов ГПР IIb/IIIa. Важно, что увеличение смертности в связи с вмешательством отмечено только после операции шунтирования коронарных артерий (2-3% в ближайшие 30 сут). Поэтому для коронарного шунтирования стоит отбирать больных, способных получить максимальную пользу от ранней реваскуляризации миокарда. Кроме того, в исследованиях RITA-3 и FRISC-2 отмечено, что преимущества раннего инвазивного лечения ограничиваются мужчинами, в то время как у женщин имелась тенденция к неблагоприятному воздействию на исходы заболевания. Причина этого может заключаться в менее выраженном поражении коронарных артерий и более высоком риске реваскуляризации миокарда у женщин. Однако поскольку данная закономерность была выявлена ретроспективно, при анализе подгрупп к ней следует относиться в большей степени как к предположению, чем как к твердо установленному факту. Б. Сочетание антитромботических препаратов при ОКС без стойких подъемов сегмента ST Некоторые клинически важные особенности исследования CURE, ставшего основой для рекомендации широко использовать сочетание аспирина с клопидогрелем в лечении НС и ИМБПST [1], представил S. Yusuf. Детальный анализ результатов этого исследования показал, что положительное влияние на течение заболевания при добавлении клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте (аспирину) проявляется очень рано - уже в первые 2 ч после приема внутрь нагрузочной дозы препарата (300 мг). К концу 1-х суток преимущество комбинированного лечения перед изолированным использованием аспирина стало достоверным [риск смерти, (ре)ИМ, инсульта или тяжелой ишемии миокарда уменьшился на 33%, р=0,002]. Это рано достигнутое преимущество сохранялось и через 1 нед, и через 1 мес, и в более поздние сроки после начала лечения. Все это говорит о важности раннего добавления клопидогреля к аспирину и необходимости первоначально принять более высокую ("нагрузочную") дозу препарата. Очевидно также, что более позднее присоединение клопидогреля лишит больного раннего преимущества комбинированного лечения. Кроме того, важно, что в исследовании CURE в ранние сроки заболевания практически все больные наряду с аспирином получали гепарин (из них около половины НМГ). Так что клопидогрель является дополнением к стандартному лечению НС и ИМБПST с доказанной эффективностью. То, что сочетание аспирина с клопидогрелем эффективнее изолированного назначения аспирина при всех степенях риска неблагоприятного течения заболевания, было подтверждено в анализе с использованием индекса риска TIMI. При этом достоверное преимущество сочетания аспирина с клопидогрелем было отмечено и при низком, и при умеренном, и при высоком риске неблагоприятного исхода [правда, в последнем случае оно было наиболее выраженным - сумма случаев сердечной смерти, (ре) ИМ или инсульта в абсолютном выражении уменьшалась на 1,6, 1,6 и 4,8% соответственно]. Обсуждая особенности инвазивного лечения НС и ИМБПST, S. Yusuf подчеркнул, что предварительное лечение аспирином и клопидогрелем способно уменьшить частоту неблагоприятных исходов при последующем выполнении ангиопластики/стентирования коронарных артерий (исследование CURE PCI), причем преимущество комбинированного лечения сохранялось и при раннем выполнении вмешательства (в первые 72 ч после начала лечения). Оптимальной тактикой в данной ситуации представляется ранее добавление клопидогреля к аспирину, продолжение комбинированного лечения до ангиопластики/стентирования, во время нее и в последующем вплоть до 1 года. Кроме того, анализ подгрупп показал, что дополнительное назначение клопидогреля практически не увеличивает риск кровотечений, связанный с внутривенным введением блокатора ГПР IIb/IIIa. Вместе с тем любой антитромбоцитарный агент способствует увеличению риска кровотечений при операции коронарного шунтирования. Оптимальная тактика ведения больных (срочность операции, решение о предварительной отмене антиагрегантов или переливании тромбоцитарной массы) должна опреляться индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. В любом случае, если возможно, целесообразно отсрочить коронарное шунтирование хотя бы на 5 сут после отмены клопидогреля, однако если этого не позволяет состояние больного, не исключено и более раннее вмешательство. При анализе подгрупп в исследовании CURE подтвердилась также целесообразность использования более низких доз аспирина - частота крупных или угрожающих жизни кровотечений в обеих группах ощутимо увеличивалась, если суточная доза аспирина превышала 100 мг. Досточно определенный ответ на вопрос, какой гепарин стоит предпочесть в раннем лечении НС и ИМБПST, содержится в обновленной версии рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (март 2002 г.), где указано, что "в качестве антикоагулянта у больных с НС и ИМБПST НМГ эноксапарин предпочтительнее НФГ, если в ближайшие 24 ч не планируется операция шунтирования коронарных артерий" [1]. Эта рекомендация отнесена к классу IIа (преобладают факты и/или мнения экспертов о целесообразности вмешательства), а уровень положенных в ее основу доказательств расценен как высокий (данные получены в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, включавших большое число больных, - ESSENCE и TIMI 11B). Наряду с этим у больных высокого риска считается оправданной внутривенная инфузия блокатора ГПР IIb/IIIa, даже если планируется только медикаментозное (консервативное) лечение [1]. Одно из исследований, свидетельствующих о возможности сочетания этих двух антитромботических препаратов у больных, получающих аспирин, было впервые доложено на 51-й сессии Американской коллегии кардиологов в марте 2002 г. (INTERACT, 746 человек). Достаточно детально результаты этого исследования были представлены и на XXIV Конгрессе Европейского кардиологического общества (S. Goodman). В исследовании INTERACT сопоставлялось сочетание эптифибатида с внутривенной инфузией НФГ (удлинение активированного частичного тромбопластинового времени - АЧТВ - в 1,5-2 раза выше нормального) или подкожно эноксапарином (1 мг/кг 2 раза в сут) в течение как минимум 48 ч у больных высокого риска (болевой приступ в сочетании со смещениями сегмента ST и/или повышенным уровнем маркеров некроза миокарда в крови). Лечение начинали достаточно рано (медиана времени от начала боли составила 4,4 ч) и у 83% больных исходно имелся ИМБПST. Особенность этого исследования состояла в не слишком инвазивном подходе к лечению больных: медиана времени до коронарной ангиографии составляла 100 ч, в первые 30 сут исследование было выполнено примерно у 63% больных, а время введения сравниваемых препаратов - у 16,1% в группе сочетания эптифибатида с эноксапарином и у 35,5% в группе его сочетания с НФГ. Ангиопластика/стентирование в первые 30 сут были выполнены в группах эноксапарина и НФГ у 26,9 и 30,2%, во время введения сравниваемых препаратов - у 5,3 и 15,6% соответственно. Коронарное шунтирование в первые 30 сут проведено у 12% больных, в единичных случаях - во время введения исследуемых препаратов (медиана времени до вмешательства около 13 сут). Исследование INTERACT еще раз продемонстрировало трудность подбора дозы НФГ, особенно в ранние сроки после начала лечения. Так, желаемое АЧТВ (его удлинение в 1,5-2 раза выше нормального) в первые 12 ч после начала лечения в группе НФГ было достигнуто всего у 16,7% больных при том, что у 69% оно было слишком высоким. Позднее, через 12-24 ч после начала лечения, доля больных с терапевтическими значениями АЧТВ увеличилась до 46,7%, однако у 39,4% оно оставалось выше желаемого. В первые 48 и 96 ч частота крупных кровотечений у получавших сочетание эптифибатида с эноксапарином была существенно и достоверно ниже, чем при использовании НФГ (1,1 против 3,8, р=0,01 и 1,8 против 4,6, р=0,03 соответственно). Ишемия миокарда, оцененная при длительном мониторировании ЭКГ (первые 96 ч), во время лечения и сразу после него в группе эноксапарина возникала в 2 раза реже. Достоверно меньшей была и сумма случаев смерти и (ре)ИМ в первые 30 сут после начала лечения (0,91 против 0,95%, р=0,03). Наряду с этим при использовании эноксапарина несколько чаще возникали незначительные (мелкие) кровотечения (32,5 против 24,9%, р=0,02). Новые подходы к ведению больных с ИМ с подъемами сегмента ST А. Способы повышения эффективности тромболитической терапии Повысить эффективность тромболитической терапии при ИМПST (обеспечить более быстрое, полное и стойкое восстановление проходимости по коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ) можно за счет использования более активного фибринолитика и совершенствования сопутствующего антитромботического лечения (E. Antman). Так, тканевой активатор плазминогена (t-PA) считается более эффективным, чем стрептокиназа, а их общий недостаток состоит в необходимости достаточно длительной внутривенной инфузии. Производные t-PA (ретеплаза, или r-PA; тенектеплаза, или TNK- tPA) равны ему по эффективности, но гораздо проще в использовании, так как их можно вводить болюсом. Кроме того, TNK-tPA представляется безопаснее t-PA, поскольку вызывает меньше крупных кровотечений. Изучается целесообразность сочетания фибринолитиков с более активным антитромбоцитарным лечением (блокаторами ГПР IIb/IIIa,т клопидогрелем) и использованием более активного, чем НФГ, антитромбина. На роль последнего претендуют гирудин, бивалирудин, ксимелагатран, а также НМГ и прямой ингибитор фартора свертывания Xa, однако ближе всего к широкому клиническому применению оказались НМГ (E.Antman, L.Wallentin). Если t-PA и его производные традиционно сочетаются с применением гепарина, целесообразность добавления гепарина к стрептокиназе не очевидна. E. Antman привел аргументы в пользу возможности такого сочетания [10]: Небольшое, но достоверное снижение смертности и (ре)ИМ в метанализе, включавшем около 68 000 больных, 93% из которых получало стрептокиназу. В крупном исследовании GUSTO I, в целом не продемонстрировавшем различий при использовании сочетания стрептокиназы с НФГ, вводимым подкожно или внутривенно, 36% больных в группе подкожно вводимого НФГ по решению врача получали его внутривенно, что не могло не сказаться на результатах сравнения. При этом в группе внутривенно вводимого НФГ поздняя проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, была достоверно выше (84 против 71% в группе подкожно вводимого НФГ, р<0,05). Кроме того, 5-летняя выживаемость при внутривенно вводимом НФГ оказалась на 1% больше, чем при подкожном введении препарата, и была аналогичной отмеченной при использовании t-PA. Добавление к стрептокиназе НМГ эноксапарина в исследовании AMI-CK (496 больных) в сравнении с изолированным использованием стрептокиназы было достаточно безопасным и приводило к более частому быстрому исчезновению подъемов сегмента ST на ЭКГ (свидетельствующему о реперфузии миокарда), лучшей поздней проходимости коронарной артерии и меньшей частоте ишемических событий в ближайшие 30 сут. В готовящихся рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ИМПST добавление гепарина к стрептокиназе расценено как необязательное (optional) и отнесено к классу IIb (вмешательство возможно, но скорее всего не целесообразно) при среднем уровне доказанности. Больше данных имеется о сочетании производных t-PA (ретеплазы и тенектеплазы) с внутривенной инфузией блокатора ГПР IIb/IIIa (абциксимаба) или НМГ. Основываясь на анализе крупных исследований GUSTO V и ACCENT-3, в которых использовали сочетание половинной дозы фибринолитика с внутривенной инфузией блокатора ГПР IIb/IIIa абциксимаба и НФГ, сравнивали со стандартным способом введения ретеплазы (GUSTO V) или тенектеплазы (ACCENT-3), F.Van de Werf и C.Granger отметили, что добавление к лечению блокатора ГПР IIb/IIIa: не оказывает влияния или в минимальной степени влияет на восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии; не влияет на смертность за 30 сут и 1 год (в исследовании ACCENT-3 имелась тенденция к неблагоприятному воздействию, особенно при сахарном диабете и у лиц старше 75 лет); приводит к уменьшению частоты внутригоспитальных ишемических событий: (ре)ИМ, рефрактерная ишемия миокарда; приводит к более частому быстрому исчезновение подъемов сегмента ST на ЭКГ (по- видимому, способствует более быстрой реперфузии миокарда); приводит к более частому возникновению крупных не внутричерепных кровотечений (особенно у лиц старше 75 лет). Учитывая повышенный риск кровотечений, тенденцию к увеличению смертности и сложность практического использования, в готовящихся рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ИМПST сочетание половинной дозы фибринолитика с блокатором ГПР IIb/IIIa не рекомендуется (класс III) и уровень доказанности этого положения расценен как высокий. Однако надежда на то, что данное сочетание препаратов все-таки может оказаться клинически оправданным, остается и соответствующие исследования продолжаются или планируются (табл. 3, данные представлены C.Granger). Существует единственное крупное исследование сочетания фибринолитика (тенектеплазы) с НМГ (эноксапарином) в сравнении со стандартным лечением, предусматривающим внутривенную инфузию НФГ (ACCENT-3). В целом сочетание тенектеплазы с эноксапарином оказалось сходным по клинической эффективности с комбинацией половинной дозы тенектеплазы, абциксимаба и НФГ, но было более безопасно (по частоте серьезных кровотечений и тромбоцитопений существенно не отличалось от стандартного использования тенектеплазы). Преимущество сочетания тенектеплазы с подкожным введением эноксапарина в течение 1 нед в сравнении со стандартным подходом (тенектеплаза и внутривенная инфузия НФГ в течение 48 ч) заключалось в уменьшении частоты внутригоспитальных ишемических осложнений. Однако различий в смертности в этих двух группах больных через 1 год не было. Кроме того, оказалось, что частота неблагоприятных исходов в группе сочетания тенектеплазы с эноксапарином после выписки из стационара увеличивается, а смертность с 30-х суток до 1 года после начала лечения несколько выше, чем при сочетании тенектеплазы с НФГ (L.Wallentin). В качестве способа сохранить преимущество лечения, достигнутое в период госпитализации, обсуждается целесообразность раннего выполнения реваскуляризации миокарда, а также длительного использования непрямых антикоагулянтов или их конкурента - прямого ингибитора тромбина для приема внутрь ксимелагатрана. Так, при анализе подгрупп оказалось, что реваскуляризация миокарда, выполненная во время госпитализации, предотвращала увеличение риска смерти и (ре)ИМ в период после выписки из стационара до 30-х суток, отмеченное при консервативном лечении [11]. Однако для подтверждения этого результата, полученного ретроспективно при анализе подгрупп, нужны дополнительные исследования. К сожалению, при отдаленном наблюдении в исследовании ACCENT-3 учитывался только один неблагоприятный исход (смерть) и нет данных о проводимом лечении, поэтому в эти сроки полноценно оценить течение заболевания и влияющие на него обстоятельства нельзя. При все более раннем и все более эффективном использовании тромболитической терапии появляется группа больных, у которых ранняя реперфузия не дает развиться обширному некрозу миокарда. В исследовании ACCENT-3 в части случаев в первые 60 мин после начала лечения степень подъемов сегмента ST уменьшилась более 70% от исходного, причем у ряда больных в дополнение к этому пиковое значение КФК не превышало 2 верхних границ нормы. В дальнейшем оказалось, что смертность в этой подгруппе больных с "прерванным" (aborted) ИМ было крайне низкой (около 1% за 30 сут), но имелась тенденция к более частому возникновению (ре)ИМ (P.Armstrong). Основываясь на результатах исследования ACCENT-3 и принимая во внимание комплекс факторов - эффективность, безопасность, легкость введения, отсутствие необходимости мониторирования уровня антикоагуляции, эксперты пришли к выводу, что эноксапарин предпочтительнее НФГ в сочетании с болюсным введением TNK-tPA при ИМПST (рекомендация класса IIa - преобладают данные/мнения экспертов о целесообразности предложенного подхода). Крупных исследований по сочетанию t-PA или ретеплазы с НМГ пока нет. Поэтому в готовящихся рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ИМПST на основании соглащения экспертов их предлагается вводить вместе с НФГ. При этом подчеркивается, что для уменьшения риска геморрагических осложнений первая доза НФГ должна быть выбрана в соответствии с весом больного (болюс 60 ЕД/кг, но не более 4000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12 ЕД/кг/ч, но не более 1000 ЕД/ч, в течение 24-48 ч). Дозу НФГ необходимо корригировать в зависимости от достигнутых значений АЧТВ, которые должны составлять 50-70 с и определяться достаточно часто (через 3, 6, 12 и 24 ч после начала лечения). Восполнить недостаток данных о целесообразности замены внутривенной инфузии НФГ на подкожное введение НМГ (эноксапарина) при использовании различных фибринолитиков (стрептокиназы, t-PA, ретеплазы, тенектеплазы) призвано исследование ExTRACT-TIMI 25, в которое планируется включить 21 000 больных с ИМПST в первые 6 ч после возникновения болевого приступа. Б. Способы ускорить реканализацию коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ Потенциально более раннее восстановление проходимости коронарной артерии при догоспитальном начале тромболитической терапии в сравнении с началом лечения после госпитализации сопровождалось достоверным снижением риска смерти на 17% (метанализ 6 исследований, 6434 больных, 95% доверительный интервал 2-27%) [12]. Объединив результаты метанализа, включавшего 10 небольших исследований, а также исследования ISAR-1, CAPTIM и DANAMI-2 (в совокупности 6177 больных), F.Verheught продемонстрировал преимущество транспортировки для первичной ангиопластики/стентирования перед тромболитической терапией (снижение смертности за 30 сут на 21%, р=0,047, частоты (ре)ИМ на 57%, р=0,00001). Частота инсульта при прямой ангиопластике также оказалась более низкой (0,7 против 1,8%, р=0,0001). Однако в этой проблеме еще остается много неясного. Так, к данным о частоте (ре)ИМ следует относиться с осторожностью из-за несовпадения подходов к его диагностике в разных исследованиях. Кроме того, F.Van de Werf привлек внимание к несовпадениям особенностей проведения и результатов трех недавно закончившихся исследований - CAPTIM, DANAMI-2 и C-PORT. До формирования определенного суждения надо разобраться в клиническом значении этих различий. Механизм преимущества инвазивного подхода к коронарной реперфузии перед тромболитической терапией также пока не выяснен, поскольку нет сравнительных исследований по оценке ранней проходимости коронарной артерии, а также изменений степени подъемов сегмента ST (как неинвазивного маркера реперфузии миокарда). Одной из основных проблем в случаях, когда для восстановления проходимости коронарной артерии планируется выполнить ангиопластику/стентирование, является время, затраченное на доставку больного в лечебное учреждение, способное качественно выполнить это вмешательство. Вместе с тем данные о клиническом значении длительности такой задержки противоречивы. Так, с одной стороны, доказано, что задержка на 1 ч после поступления в стационар (время "от двери до баллона") связана с более высокой госпитальной летальностью. Вместе с тем столь определенной связи между длительностью симтомов до инвазивного вмешательства (время "от появления симптомов до баллона") и частотой неблагоприятных исходов не продемонстрировано (A.Vahanian). Иллюстрацией являются результаты исследования PRAGUE-2, доложенные P.Widimsky. В это исследование включены 850 больных больных с ИМПST в первые 12 ч после начала заболевания. Часть из них рандомизировали для проведения тромболитической терапии стрептокиназой в стационаре общего профиля. Другие больные после назначения аспирина и внутривенного введения НФГ в дозе 200 ЕД/кг транспортированы в "инвазивный" центр для выполнения прямой ангиопластики (время до начала транспортировки не должно было превышать 30 мин, расстояние составляло 5-120 км). Все больные получали тиклопидин в течение 1 мес и надропарин в течение 3 сут. При транспортировке умерли 2 больных, фибрилляция желудочков развилась у 3 (1,2% осложнений). Медиана времени от появления симптомов до реперфузии коронарной артерии в группе инвазивного лечения составила 277 мин, "от двери до иглы" - 185 мин. Хотя смертность в течениее 30 сут была ниже в группе прямой ангиопластики/стентирования (6,8 против 10,0%), это различие не достигало статистической значимости. Сумма случаев смерти, (ре)ИМ и инсульта за 30 сут наблюдения была ниже при инвазивном лечении (8,4 против 15,2%, р<0,03). Оказалось также, что при начале лечения в первые 3 ч после появления симптомов смертность за 30 сут при инвазивном лечении и тромболитической терапии практически одинакова (7,3 против 7,4%). При более позднем начале лечения, через 3-12 ч после появления симптомов, транспортировка в другой стационар для ангиопластики/стентирования оказалась достоверно лучше, чем введение тромболитика в "неинвазивном" лечебном учреждении (смертность за 30 сут 6,0 против 15,3%, р<0,02). Очевидно, что выявленные закономерности, особенно преимущество инвазивного подхода при более позднем начале лечения ИМПST, нуждаются в подтверждении в более крупных, специально спланированных исследованиях. В готовящихся рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ИМПST первичная ангиопластика рассматривается в качестве предпочтительного метода восстановления кровотока по коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ, в случаях, если она может быть выполнена опытном коллективом в течение 90 мин после первого контакта больного с медицинским персоналом (время "от звонка до баллона"). Вместе с тем на Конгрессе высказывалось мнение, что преимущество прямой ангиопластики/стентирования перед тромболитической терапией при ИМПST может проявляться также в случаях, когда лечение начато не слишком рано (по крайней мере через несколько часов после появления симптомов заболевания). Полагают, что преодолеть ограничение механического подхода к реканализации коронарной артерии, связанное с задержкой начала лечения во время транспортировки больного (часто весьма существенного даже в развитых странах), может комбинированный подход, когда догоспитально проводится медикаментозное лечение, призванное восстановить проходимость коронарной артерии (например, вводится тромболитик), а затем, при поступлении в "инвазивный" стационар, выполняется коронарография с ангиопластикой/стентированием, если окклюзия все еще сохраняется (так называемая помогающая - facilitated - ангиопластика). F.Van de Werf отметил, что такой подход может оказаться эффективным в тех случаях, когда комбинированное лечение увеличивает частоту ранней реканализации коронарной актерии (до инвазивного вмешательства), не снижает эффективность последующего проведения прямой ангиопластики/стентирования, не увеличивает частоту осложнений процедуры, а риск кровотечений небольшой. К дополнительным средствам, потенциально способным улучшить результаты первичной ангиопластики при ИМПST и у части больных способствовать реканализации коронарной артерии до инвазивного вмешательства, F.Verheught помимо половинной (или полной) дозы фибринолитика отнес предварительное назначение аспирина, высокой дозы гепарина, внутривенное введение блокатора ГПР IIb/IIIa, использование клопидогреля (планирующееся исследование CLARITY-TIMI 28), а также их сочетание. Таким образом, для выработки оптимальной тактики раннего лечения ИМПST нужны сравнительные исследования трех возможных подходов к восстановлению проходимости коронарной артерии - догоспитального тромболизиса, предварительного введения фибринолитика с последующей ангиопластикой/стентированием, а также транспортировки больного для первичной ангиопластики/стентирования. Планируется или уже проводится несколько таких исследований (см. табл. 3). В одно из них, ACCENT- 4 PCI, будет включено 4000 больных с ИМПST, для которых прямая ангиопластика/стентирование в ближайшие 60 мин не доступна. Все больные будут транспортироваться в "инвазивный" стационар для проведения чрескожной реваскуляризации миокарда. При этом часть из них предварительно получит аспирин и НФГ, в то время как другим после назначения аспирина будет введен фибринолитик TNK- tPA (тенектеплаза) в сочетании с НМГ эноксапарином. В небольшом исследовании GRACIA-2 (200 человек) у больных с ИМПST, развившимся в предшествующие 12 ч, также будут сравнивать две тактики лечения: введение TNK-tPA (тенектеплазы) и эноксапарина с адекватной реваскуляризацией миокарда в последующие 3-12 ч, и транспортировку в течение не более 3 ч для прямой ангиопластики/стентирования в сочетании с блокатором ГПР IIb/IIIa. Данные исследований, выполненных более 10 лет назад (ECSG, SWIFT, TIMI IIb), свидетельствовали об опасности выполнения ангиопластики в первые 1-2 сут после тромболитической терапии. Частота острых окклюзий сосуда после вмешательства в них была высокой, а способов улучшить результаты процедуры (стенты, блокаторы ГПР IIb/IIIa) еще не существовало. Целесообразность ранней адекватной реваскуляризации миокарда в первые 24 ч после тромболитической терапии при ИМПST в эру широкого использования стентов и блокаторов ГПР IIb/IIIa изучали в сравнительно небольшом исследовании GRACIA, выполненном в Испании и Португалии. В нем 500 больных с ИМПST, в первые 12 ч после начала симптомов получивших лечение t-PA, были рандомизированы к раннему инвазивному подходу (ангиография в последующие 16,7±5,6 ч со стентированием коронарных артерий в большинстве случаев и коронарным шунтированием до выписки у 2,4% больных). Вмешательства выполняли на фоне введения НФГ, при неудовлетворительном ангиографическом результате использовали абциксимаб. В группе консервативного лечения коронарография выполнялась только при возобновлении ишемии миокарда (30% случаев, чрескожная реваскуляризация до выписки у 19%). За время госпитализации и в первые 30 сут сумма случаев смерти, (ре)ИМ и необходимости в реваскуляризации миокарда в группе инвазивного лечения в сравнении с более консервативным подходом была недостоверно ниже (2,4 против 4,0% и 4,8 против 6,0% соответственно), а при учете событий после выписки вплоть до 30-х суток это различие достигало статистической значимости (0,8 против 3,7%, р=0,003). В целом подход с выполнением коронарографии вскоре после тромболитической терапии при ИМПST с последующей надлежащей реваскуляризацией миокарда оказался безопасным, не увеличивал частоту неблагоприятных исходов за время госпитализации, уменьшал время пребывания в стационаре и число неблагоприятных исходов после выписки. Ожидается, что продление наблюдения до 1 года сможет подтвердить преимущество данной тактики лечения. Однако для окончательного суждения о ее применимости, безусловно, необходимы более крупные исследования. В. Антитромботическое лечение больных, не подходящих для реперфузионной терапии Оптимальный подход к антитромботическому лечению больных с ИМ, имевших в ранние сроки заболевания подъемы сегмента ST на ЭКГ, но по каким-то причинам не подвергшихся тромболитической терапии или механической реканализации коронарной артерии, неясен. Доказательств целесообразности добавления к аспирину гепарина (или другого антитромбина), а также более активного антитромбоцитарного лечения в ранние сроки заболевания у этой категории больных нет. Поэтому с особым интересом ожидаются результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TETAMI, в котором у данного контингента больных сравнивается эффективность сочетания аспирина с НМГ эноксапарином, сочетания аспирина и эноксапарина с внутривенной инфузией блокатора ГПР IIb/IIIa тирофибана, а также сочетания аспирина с НФГ и сочетания аспирина, НФГ с тирофибаном. В TETAMI включали больных в первые 24 ч после появления симптомов, не имевших кардиогенного шока; гепарины вводили в течение 2-8 сут, тирофибан - в течение 2-4 сут. В ближайший месяц оценивали сумму случаев смерти, (ре)ИМ и возобновления стенокардии. Результы исследования TETAMI планируется представить на очередной сессии Американской ассоциации сердца в ноябре этого года. Однако заранее можно сказать, что ограничением этого исследования является недостаточно большое число включенных больных (1200 человек, разделенных на 4 группы), поэтому даже при выявлении преимущества какого-либо из лечебных подходов, полученный результат будет нуждаться в подтверждении в более крупном клиническом исследовании. Г. Внутривенная инфузия солей магния в ранние сроки ИМ Роль внутривенной инфузии солей магния в ранние сроки ИМПST как средства, способного положительно повлиять исход заболевания, до последнего времени оставалась неясной. Результаты 13 рандомизированных контролируемых исследований, в совокупности включавших около 63 000 больных, оказались противоречивыми. Хотя в части из них лечение магнием сопровождалось ощутимым уменьшением смертности, наиболее крупное исследование ISIS-4, включавшее 58 050 больных, дало отрицательный результат. При этом существовала точка зрения, что в исследованиях с отрицательным результатом способ использования магния не был оптимальным. Оставалась надежда, что он может оказаться эффективным в какой-либо из подгрупп больных с высоким риском неблагоприятного исхода (например, у пожилых, принимающих мочегонные и дигоксин, при наличии артериальной гипертензии, сахарного диабета, застойной сердечной недостаточности или при недостаточном поступлении солей магния с пищей). Кроме того, как минимум в 8 исследованиях на животных оказалось, что магний способен уменьшить размер ИМ только в том случае, если его введение начато до реперфузии или одновременно с ней. Основываясь на этих данных, было спланировано крупное плацебо- контролируемое исследование, в котором внутривенную инфузию сульфата магния начинали как можно раньше после возникновения ИМПST, до вмешательств по восстановлению проходимости окклюзированной коронарной артерии, у больных, имеющих высокий риск неблагоприятного исхода. Результаты этого исследования, носящего название MAGIC (Magnesium in Coronaries), доложил председатель руководящего комитета E.Antman. В исследование включали больных с ИМПST в первые 6 ч после начала заболевания, не имевших кардиогенного шока, атриовентрикулярной блокады высокой степени и тяжелой почечной недостаточности. Из них было сформировано 2 группы больных высокого риска: первая из лиц в возрасте 65 лет и старше, подходящих для реперфузионной терапии (под этим понимали отсутствие противопоказаний и доступность тромболитика или инвазивных методов реканализации коронарной артерии), и вторая из не подходящих для реперфузионной терапии. Отобранных больных рандомизировали к 24-часовой инфузии сульфата магния (внутривенно 2 г в течение 15 мин, затем внутривенная инфузия 17 г в течение 24 ч) или плацебо. Первичной конечной точкой являлась смертность за 30 сут. В исследование было рандомизировано 6213 человек. При этом наибольшее число больных было включено в России (71,1%), а больных, включенных в России, Грузии и Болгарии - 90,9%. Результаты этого исследования оказались разочаровывающими: никакого положительного влияния на смертность в течение 30 сут магний не оказывал (она составила 15% в группе сульфата магния и 15% в группе плацебо). Магний был фактически эквивалентен плацебо и в 8 заранее выделенных подгруппах больных (включавших лиц в возрасте 65 лет и старше, подходящих для реперфузионную терапию, и тех, у кого реперфузионная терапия не проводили; введение болюса препарата в первые 3 ч после начала заболевания и позже; наличие или отсутствие ИМ в анамнезе; наличие или отсутствие в анамнезе сахарного диабета). Магний существенно не отличался от плацебо и при анализе 15 ретроспективно выделенных подгрупп больных (включавших лиц мужского или женского пола; США и Канаду, Россию, Грузию и Болгарию или другие страны; совместное или изолированное использование аспирина, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ; нормальную и сниженную фракцию выброса, оцененную в период госпитализации). Отсутствие эффекта при лечении магнием было подтверждено и при регрессионном анализе, учитывавшем другие факторы, способные повлиять на смертность. Вторичные конечные точки (неинвазивное и инвазивное лечение сердечной недостаточности, необходимость в дефибрилляции или электрокардиостимуляции) в группах магния и плацебо отмечены с равной частотой. В целом переносимость внутривенной инфузии препарата оценена докладчиком как хорошая: частота прекращения лечения в связи с гипотонией составила 4%, в связи с брадикардией или блокадой - 2%. На основании результатов исследования MAGIC и с учетом предшествующих данных был сделан вывод об отсутствии показаний к рутинному назначению магния у больных с ИМПST (как и у больных с подозрением на острый ИМ) при любой степени риска неблагоприятного исхода. Однако введение магния, судя по всему, не вредит и он может продолжать использоваться для возмещения дефицита электролитов и лечения определенных видов аритмий (в частности, желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При этом поскольку большинство пациентов в исследовании MAGIC были включены в России, полученный результат имеет непосредственное отношение к практике лечения больных в нашей стране.