Ishemicheskaya bolezn' serdtsa i vozmozhnosti primeneniya ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta

Abstract

Медикаментозная терапия ИБС, осложненной ХСН, должна включать в первую очередь ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). ИАПФ используются не только в качестве эффективных периферических вазодилататоров, но и как средства, влияющие на активность локальных нейрогуморальных систем, участвующих в ремоделировании миокарда и сосудов.Экспериментальная модель сердечной недостаточности показала, что длительная терапия ИАПФ уменьшает эндотелиальную дисфункцию аорты.

Full Text

При инфаркте миокарда как одной из форм ишемической болезни сердца (ИБС) включается целый комплекс процессов, в целом называемый постинфарктным ремоделированием левого желудочка. Последнее является компенсаторным механизмом в ответ на острое нарушение сократительной функции миокарда [1]. Конечный результат постинфарктного ремоделирования - это прогрессирующая дилатация левого желудочка. На ранней стадии ремоделирования дилатация желудочка рассматривается как благоприятный процесс, поддерживающий ударный объем и системную гемодинамику. В то же время происходит рост напряжения стенок миокарда левого желудочка, что оказывает пагубное влияние на кардиомиоциты [2]. Объем левого желудочка - маркер левожелудочковой дисфункции; конечный диастолический объем левого желудочка является одним из главных предикторов прогноза больных после инфаркта миокарда [3]. Компенсаторная гиперфункция миокарда быстро приводит к увеличению синтеза белка и к гипертрофии сердечной мышцы. Последняя происходит за счет увеличения массы отдельных волокон миокарда. В условиях высокого напряжения стенки рост мышечных волокон в длину ускоряется, что и обусловливает структурную дилатацию [4]. После инфаркта миокарда происходит также активация ряда нейрогормонов, что играет важную роль в процессах постинфарктной перестройки. Изменение концентрации гормонов тесно связано как с величиной зоны инфаркта, так и со степенью левожелудочковой дисфункции [5]. Активация симпатической и ренин-ангиотензин- альдостероновой систем (РААС) имеет большое значение в приспособлении миокарда к новым условиям функционирования, стимулируя раннюю гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью. Изменение структуры и формы левого желудочка, нейрогормональная активность способствуют нормализации сердечного выброса в первые недели [4]. Однако в то же время симпатическая стимуляция приводит к повышению потребности миокарда в кислороде, тем самым усугубляя ишемию сердечной мышцы, и к проаритмогенному эффекту катехоламинов вплоть до фатальных аритмий [6]. Активация РААС обусловливает гипертрофию кардиомиоцитов, вазоконстрикцию и задержку жидкости, что играет важную роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Особое значение в регуляции гемодинамики в постинфарктном периоде придается натрийуретическим пептидам, оказывающим противоположный регуляторный эффект и ослабляющим действие вазоконстрикторных систем [7]. Немаловажная роль отводится в патогенезе ХСН также эндотелинам - одним из наиболее сильных вазоконстрикторных биологически активных веществ, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов под воздействием норадреналина, вазопрессина и интерлейкина-1 [4, 8]. Эффекты эндотелинов схожи с эффектами катехоламинов и ангиотензина II. В конечном счете их активация также приводит к избыточному ремоделированию и прогрессивной дилатации миокарда левого желудочка. Медикаментозная терапия ИБС, осложненной ХСН, должна включать в первую очередь ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). ИАПФ используются не только в качестве эффективных периферических вазодилататоров, но и как средства, влияющие на активность локальных нейрогуморальных систем, участвующих в ремоделировании миокарда и сосудов. Экспериментальная модель сердечной недостаточности показала, что длительная терапия ИАПФ уменьшает эндотелиальную дисфункцию аорты [9]. Этот эффект осуществляется посредством предотвращения деградации брадикинина, который в обычных условиях расщепляется АПФ. Таким образом, ИАПФ создают условия для накопления локального тканевого брадикинина, который в свою очередь стимулирует высвобождение оксида азота (NO) и простагландинов. Данный механизм имеет большое значение для гладкомышечных клеток сосудистой стенки в связи с тем, что NO может ингибировать митогенез и пролиферацию данных клеток [10]. Более того, простагландины и NO обладают сосудорасширяющим действием, благодаря чему может улучшаться функция крупных сосудов и тканевая перфузия. ИАПФ наряду со способностью улучшать эндотелиальную функцию, тормозить рост и пролиферацию гладкомышечных клеток обладают свойством тормозить миграцию и функцию макрофагов, снижать тромботическую активность посредством предотвращения агрегации тромбоцитов и усиления эндогенного фибринолиза [11]. Благодаря этим свойствам данных препаратов многие клинические исследования продемонстрировали значительную эффективность ИАПФ в лечении гипертонии, ХСН и ИБС [12-14]. У пациентов с ИБС действие ИАПФ осуществляется посредством двух путей: уменьшение ишемии миокарда и кардиопротективное и васкулопротективное влияние. Антиишемический эффект данных препаратов включает в себя три основных механизма [15]. В первую очередь ИАПФ снижают синтез ангиотензина II, благодаря чему регулируют артериальное давление (АД), которое является важным компонентом, влияющим на потребление миокардом кислорода. ИАПФ также обладают антиадренергическим действием, а адренергическая стимуляция, как известно, играет большую роль в развитии ишемии миокарда. Наконец, блокада АПФ обеспечивает, как указывалось выше, стимуляцию синтеза брадикинина - одного из мощных вазодилататоров. Уменьшение размеров инфаркта миокарда происходит при терапии ингибиторами АПФ благодаря повышению уровня брадикинина. Способность тормозить ремоделирование миокарда, а также антипролиферативный и антиатерогенный эффекты ИАПФ также обеспечивают возможность применения этих препаратов при ИБС. Эффективность применения ИАПФ при ИБС, в частности у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценивалась в целом ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований. Последние могут быть разделены на две группы: первая включает пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), имеющих маркеры высокой летальности, такие как снижение фракции выброса (ФВ) <40% (исследование SAVE) [16], симптомы ХСН (AIRE) [17], дискинезия миокарда (SMILE) [18]. В этих испытаниях терапия ИАПФ начиналась на 3-16-й дни с момента развития инфаркта миокарда и длилась от 1 до 4 лет. В исследовании SAVE, в которое был включен 2231 больной, наблюдавшийся более 42 мес, при применении каптоприла по сравнению с плацебо отмечено значительное снижение смертности с 24,6 до 20,4%. Испытание AIRE, в котором принимали участие 2008 пациентов с 15-месячным наблюдением, показало достоверное снижение летальности с 23 до 17%, а исследование TRACE с 1749 наблюдавшимися на трандолаприле и плацебо в результате 40-месячной терапии продемонстрировало снижение данного показателя на 22% при применении трандолаприла [19]. Основываясь на указанных выше работах, на 1000 леченых пациентов при применении ИАПФ было спасено от 42 до 76 жизней. Вторая группа испытаний, такие как CONSENSUS II, ISIS-4 и GISSI-3, рандомизировала всех пациентов с ОИМ с минимальным систолическим артериальным давлением около 100 мм рт. ст. и не принимала во внимание факторы риска высокой летальности данных больных, в частности ФВ левого желудочка [20-22]. В этих исследованиях терапия ИАПФ, начатая в первые 24-36 ч от момента развития ОИМ, длилась 4-6 нед. В результате 35-дневной терапии каптоприл по сравнению с плацебо показал 7% пропорциональное снижение летальности в работе ISIS-4 [21], а при лечении лизиноприлом в испытании GISSI-3 этот показатель составил 12% [22]. Исследование CONSENSUS II при внутривенном применении ИАПФ в раннем постинфарктном периоде продемонстрировало отрицательный результат [20]. В данных работах эффект применения ИАПФ в отношении влияния на смертность проявлялся в первые 2 дня. Следует отметить, что во всех перечисленных исследованиях отмечено снижение случаев развития сердечной недостаточности, так же как и потребности больных в дальнейшей реваскуляризации (SAVE). Анализ наблюдения за больными, принимавшими участие в данных испытаниях, выявил уменьшение частоты проявлений ишемии миокарда. Так, работы AIRE, SOLVD [16], SAVE и TRACE показали значительное (6-8%) снижение случаев реинфаркта. В результате терапии ИАПФ в течение около 40 мес исследования SOLVD и SAVE независимо друг от друга продемонстрировали снижение частоты ОИМ у пациентов с подтвержденным документально наличием ИБС и низкой ФВ [16, 23]. На фоне применения эналаприла (SOLVD) также выявлялось статистически достоверное снижение частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. Полагают, что такой антиишемический эффект ИАПФ связан с несколькими механизмами, включающими профилактику коронарного атеросклероза, стабилизацию атеросклеротических бляшек, предотвращение тромботических осложнений [11]. На модели животных показано, что ИАПФ способны тормозить гиперплазию интимы сосудов [15]. С целью подтверждения данного свойства препаратов были проведены исследования MERCATOR и MARCATOR, сравнивавшие влияние цилазаприла и плацебо на профилактику рестенозов после коронарной ангиопластики [16, 23, 24]. Отличие данных работ состояло в дозировке ИАПФ. Анализируя результаты исследований каких либо положительных результатов в отношении профилактики рестенозов получить не удалось. Сравнительно недавно проведена аналогичная работа, отличающаяся от предыдущих тем, что цилазаприл назначали за неделю до проведения коронарной ангиопластики [25]. При наблюдении больных выявлено значительное снижение частоты рестенозов. Однако следует отметить, что данное исследование еще не дает повода для назначения ИАПФ с целью профилактики рестенозов в связи с тем, что оно включало всего лишь 128 больных, прошедших повторную коронароангиографию и завершивших наблюдение. Таким образом, результаты данной работы требуют дальнейшего подтверждения. Одним из важнейших свойств ИАПФ является, как известно, улучшение эндотелиальной функции. Однако такое влияние показано при применении определенных препаратов. В исследовании TREND [15], включавшем 129 больных с коронарным атеросклерозом, применялся ИАПФ квинаприл в дозе 40 мг в сутки или плацебо. В результате терапии в течение 6 мес на фоне квинаприла отмечено улучшение эндотелиальной функции. Такой же аналогичный эффект продемонстрирован при лечении эналаприлом. Несколько небольших коротких исследований посвящено влиянию ИАПФ на стенокардию. Итоги их не подтверждают четкий антиангинальный эффект препаратов. В 1999 г. завершилось многоцентровое клиническое испытание HOPE, включавшее 9541 больного. Существенное число пациентов имело стабильную стенокардию. Целью исследования явилось определение влияния ИАПФ рамиприла на основные сердечно- сосудистые исходы, такие как сердечно-сосудистая смертность в целом, инфаркт миокарда, инсульт, потребность в проведении реваскуляризации миокарда. Оценивали также влияние на нестабильную стенокардию, частоту госпитализаций. Анализ результатов данной работы показал достоверное снижение в целом частоты сердечно- сосудистой летальности, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения с 17,5 до 13,9%. Риск инфаркта миокарда снизился с 12 до 9,8% (р=0,005), частота сердечно- сосудистой смертности - с 8 до 6% (р=0,0002). Что касается вторичных конечных точек, то на фоне рамиприла пациенты стали реже нуждаться в реваскуляризации (частота снизилась с 18,4 до 16,7%, р=0,0013). По результатам испытания рамиприл не влиял на нестабильную стенокардию и частоту госпитализаций. Нельзя обойти вниманием исследование PROGRESS. Главной целью этого исследование было изучение эффектов снижения АД с помощью ИАПФ периндоприла на риск повторного мозгового нарушения мозгового кровообращения у больных с анамнезом цереброваскулярного заболевания. В ходе исследования в группе периндоприла значительно уменьшилось количество повторных мозговых инсультов на 28% (p<0,0001) [26]. Кроме того, исследовалось влияние периндоприла на частоту развития всех сердечно-сосудистых осложнений. В группе активного лечения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 38% меньше случаев развития инфаркта миокарда. Еще более интересные результаты были получены при более тщательном анализе коронарных событий. Коронарные события разделили на три категории: большие коронарные события (не фатальный инфаркт миокарда или смерть от коронарной болезни), общие коронарные события (большие коронарные события + коронарная реваскуляризация + госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) и развитие ХСН. При анализе были получены следующие результаты: большие коронарные события в группе активного лечения уменьшились на 26% (p<0,01), общие коронарные события - на 21% (p=0,008) и развитие ХСН - на 26% (p=0,01) [27]. Таким образом, еще в одном крупномасштабном контролируемом исследование убедительно доказано благоприятное влияние ИАПФ на течение сердечно-сосудистых заболеваний, в частности коронарной болезни, со значительным уменьшением риска угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений. Существенная роль принадлежит исследованию EUROPA [11], которое должно подтвердить результаты исследований HOPE и PROGRESS. В многоцентровое исследование EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) включено 12162 больных, рандомизированных в две группы: получающих ИАПФ периндоприл в дозе 8 мг или плацебо [15]. У всех пациентов подтверждено наличие ИБС и отсутствие сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. Основными конечными точками исследования являются общая летальность, ОИМ без смертельных осложнений, появление нестабильной стенокардии, остановка сердца с последующей успешной реанимацией. Вторичные конечные точки включают любой из компонентов первичных конечных точек и появление сердечной недостаточности или развитие нарушения мозгового кровообращения, или реваскуляризацию. Результаты испытания должны быть опубликованы в ближайшее время. Применение ИАПФ периндоприла в исследовании EUROPA обусловлено целым рядом его положительных свойств. Обладая антигипертензивным действием, препарат также оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистое ремоделирование и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с сердечной недостаточностью [28]. Экспериментально доказано воздействие периндоприла на атеросклеротический процесс: отмечено сокращение зоны атеросклероза, менее выраженная фрагментация атеросклеротической бляшки и ее стабилизация [29]. Другая экспериментальная работа, исследуя влияние терапевтических доз данного препарата на развитие и прогрессирование атеросклероза, показала уменьшение накопления липидов в атероматозной зоне сонной артерии [30]. Выбор периндоприла также обусловлен его хорошей переносимостью даже у пациентов старческого возраста и лиц с недавно перенесенным ишемическим инсультом; более того, препарат по сравнению с другими ИАПФ (например, каптоприл, эналаприл) у больных с сердечной недостаточностью с меньшей частотой вызывает гипотонию первой дозы [29, 31, 32]. Таким образом, исследование EUROPA поставит точку в вопросе о целесообразности применения ИАПФ (в частности, периндоприла) с целью вторичной профилактики у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции.