Lechenie zlokachestvennykh zheludochkovykh aritmiy (vtorichnaya profilaktika vnezapnoy aritmicheskoy smerti)

Abstract

Ретроспективный анализ эффективности препаратов различных классов (по результатам внутрисердечного ЭФИ) у пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями показывает, что соталол является абсолютным лидером этого сравнения. Он превосходит все антиаритмические препараты I класса, бета-блокаторы. верапамил и амиоларон Высокая эффективность соталола и амиодарона (III класс антиаритмических средств) в профилактике фатальных желудочковых аритмий не снимает проблемы безопасности их применения, которая еще более актуальна для средств, относящихся к другим классам. Многолетний опыт использования в клинической практике этих двух высокоэффективных средств профилактики внезапной аритмической смерти показывает, что частота развития аритмогенных эффектов амиодарона не достигает 1%, а для соталола этот показатель (в зависимости от дозы) составляет в среднем 1,5%.В свете данных, изложенных выше, можно заключить, что амиодарон и соталол - это препараты, способные влиять практически на все факторы риска внезапной аритмической смерти, в частности у такой наиболее распространенной категории больных, как лица, пережившие инфаркт миокарда.

Full Text

Список сокращений ЖЭ - желудочная экстрасистолия ЖТ - желудочная тахикардия ПЖТ- проксизмальная желудочковая тахикардия ААП - антиаритмические препараты ААТ - антиаритмическая терапия ОИМ - острый инфаркт миокарда ЖЭА - желудочковая эктопическая активность ЭФИ - электрофизиологическое исследование ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ФЖ - фибрилляция желудочка Рис. 1. Прогностическая классификация (стратификация) желудочковых аритмий (JT.Bigger, 1984). Показатель Доброкачественные Потенциально злокачественные Злокачественные Проявления желудочковой эктопической активности ЖЭ преимущественно ЖЭ одиночная и других градаций Пароксизмы ЖТ, трепетание, фибрилляция желудочков, ЖЭ любых градаций Органическое поражение сердца Отсутствует Имеется Имеется Клинические проявления Перебои (могут отсутствовать) Перебои (могут отсутствовать) Перебои, приступы сердцебиения, обмороки, остановка кровообращения Риск внезапной смерти Очень низкий Существенный Очень высокий Разделение желудочковых аритмий на категории "доброкачественные", "потенциально злокачественные" и "злокачественные" позволяет выработать показания для их лечения (рис. 1). Малосимптомная желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), при отсутствии органического поражения сердца (доброкачественные желудочковые аритмии), характеризуется очень низким риском внезапной смерти, и такие больные не имеют объективных показаний к противоаритмическому лечению. Рис. 2. "The first year after a myocardial infarction" Ed. by HE.Kilbertus, HJJ.Wellens, 1983. Рис. 3. Проявления ЖЭА у больных с ПЖТ по данным ХМ ЭКГ. Рис. 4. Общие результаты внутрисердечного ЭФИ у больных ПЖТ. Рис. 5. Критерии эффективности противоаритмической терапии по результатам ХМ ЭКГ. Полное устранение ЖЭ градаций 4Б и 5 Уменьшение количества ЖЭ 4А градации на 90% и более Уменьшение общего количества ЖЭ на 50% и более B.Lown и соавт., 1980 Рис. 6. Критерий эффективности ААТ по результатам ЭФИ. Невозможность индукции ЖТ либо фибрилляции желудочков в ответ на эндокардиальную стимуляцию. Рис. 7. Контрольное ЭФИ. Индукция ПЖТ. Рис. 8. Устранение возможности индукции ПЖТ на фоне применения препарата. Рис. 9. Результаты лекарственного тестирования у больных с ПЖТ. Метод Результат (+) (-) Неинвазивный (ХМ ЭКГ) 66,7% 33,3% Инвазивный (ЭФИ) 47,3% 52,7% В целом 58,5% 41,5% С.А.Бакалов, С.П.Голицын, 1993 Рис. 10. Кривые рецидивирования ПЖТ у больных с положительными (+) и отрицательными (-) результатами фармакологических проб. Рис. 11. Кривые выживания больных с ПЖТ при положительных (+) и отрицательных (-) результатах фармакологических проб. Рис. 12. ESVEM. Рецидивы желудочковых тахиаритмий. Рис. 13. ESVEM. Смерть от аритмии. Рис. 14. CASCADE. Randomized Antiarrhythmic Drug Therapy in Survivors of Cardiac Arrest in Seattle. Рис. 15. III класс (амиодарон, соталол). Угнетение фазы 0 потенциала действия (блокада Na-каналов) 0/+ Увеличение длительности потенциала действия (блокада K-каналов) +++ Симпатолитический эффект + Угнетение "медленного ответа" (блокада Ca-каналов) 0/+ Угнетение фазы 4 (спонтанной диастолической деполяризации) + Удлинение интервалов ЭКГ: PQ, QRS, QT + 0 +++ The Sicilian Gambit, Circulation 1991; 84: 1831-51. Рис. 16. Сравнительная эффективность препаратов различных классов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями (по результатам внутрисердечного ЭФИ). Рис. 17. Эффективность длительного применения амиодарона для профилактики рецидивов ПЖТ и ФЖ. 13 исследований n=2030 Длительность наблюдения 8-24 мес Waxman HL. и соавт 1982 9% (min) Nademenee К. и соавт. 1983 8% (max) В среднем 1% Greene HL. Prog Cardiovasc Dis 1989; 31: 319-54. Рис. 18. Torsade de pointes. Рис. 19. Частота проаритмических эффектов различных доз соталола у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Рис. 20. Амиодарон и соталол против риск-факторов внезапной смерти после инфаркта миокарда. Потенциально злокачественные желудочковые аритмии отличаются от предыдущей категории лишь наличием органической патологии сердца (постинфарктный кардиосклероз, первичные заболевания миокарда и др.) как причины ЖЭ. У этих пациентов еще не было пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ), трепетания или фибрилляции желудочков, но вероятность их возникновения довольно высока, а риск внезапной смерти характеризуется как существенный. Поэтому они требуют лечения, направленного на снижение летальности (первичная профилактика фатальных аритмических событий, внезапной смерти). Больные с органическим поражением сердца и устойчивыми пароксизмами ЖТ, а также лица, пережившие (благодаря реанимации) эпизоды трепетания или фибрилляции желудочков, формируют категорию больных со злокачественными аритмиями. Прогноз этих больных крайне неблагоприятен, они имеют абсолютные показания к противоаритмическому лечению, которое должно ставить своей целью не только профилактику тяжелых приступов нарушения сердечного ритма, но и продление жизни (вторичная профилактика внезапной аритмической смерти). Рис. 2 иллюстрирует крайне неблагоприятный прогноз постинфарктного больного, в случае развития у него ПЖТ, если при этом антиаритмическая терапия не назначается либо препараты используются без соответствующего контроля их эффективности и безопасности. Видно, насколько точен и обоснован термин "злокачественные желудочковые аритмии", предложенный J.Bigger в 1984 г. Известно, что назначение ААП может, во-первых, обеспечить антиаритмический эффект, во-вторых, не обеспечить его и, наконец, проявить аритмогенное (проаритмическое) действие, т.е. привести к усугублению уже имеющихся или к появлению новых более тяжелых форм сердечных аритмий. И то, и другое, и третье индивидуально непредсказуемо. Поэтому для больных со злокачественными желудочковыми аритмиями выбор не только эффективной, но и безопасной терапии требует проведения фармакологических проб. Контроль за их результатами у этой категории больных может проводиться на основе анализа данных неинвазивных методов обследования и прежде всего холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ). С его помощью у больных с ПЖТ диагностически значимые проявления желудочковой эктопической активности обнаруживаются в 89,2% случаев. Этот показатель характеризует возможности использования данного метода, т.е. частоту его индивидуальной пригодности для проведения лекарственных тестов у данной категории больных (рис. 3). При проведении внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ), являющегося инвазивным методом, диагностически значимый результат, а именно, индукция пароксизма желудочковой тахикардии (ПЖТ) в ответ на эндокардиальную электростимуляцию сердца, достигается в 82,5% случаев. Этот показатель также характеризует возможности использования данного метода для последующего выполнения лекарственных проб. В ходе ЭФИ могут воспроизводиться ПЖТ, имеющие различную электрокардиографическую морфологию, а также фибрилляция желудочков (рис. 4). Каким бы из методов ни проводилась оценка действия лекарственных средств, тестироваться должны препараты, принимаемые внутрь, в тех терапевтических дозах, которые могут использоваться для последующего длительного применения. Оценка фармакологических эффектов может проводиться только после достижения насыщения, период которого для большинства ААП составляет 4-7 дней. Исключение составляет амиодарон, действие которого может оцениваться не ранее чем через 2 нед, а в значительной части случаев для этого требуется более 1 мес постоянного приема. Эффект препарата оценивается на основе сравнения с данными контрольного исследования, выполненного тем же методом до назначения антиаритмического средства. Использование ХМ ЭКГ в лекарственных тестах позволяет провести анализ степени подавления (под действием препарата) ЖЭА (ЖЭ) как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков (рис. 5). Градации ЖЭ по B.Lown и соавт.: 0 - ЖЭ о отсутствует; 1 - мономорфная одиночная ЖЭ<30 в час; 2 - мономорфная одиночная ЖЭ>30 в час; 3 - политопная (полиморфная) одиночная ЖЭ; 4А - парная ЖЭ; 4Б - групповая (3 и более следующих подряд желудочковых эктопических удара) ЖЭ; 5 - ранняя (R/T) ЖЭ. В отличие от ХМ и ЭКГ, внутрисердечное ЭФИ несет в себе информацию о фармакологическом воздействии не на пусковые факторы тахикардии, а на субстрат, электрофизиологические условия ее возникновения. В случае достижения антиаритмического эффекта это находит свое отражение лишь в одном критерии - в устранении исходно существовавшей возможности провокации пароксизма с помощью эндокардиальной стимуляции желудочков (рис. 6). На рис. 7 представлен пример индукции ПЖТ во время проведения контрольного ЭФИ. ЭГВПП - электрограмма верхнего отдела правого предсердия. ЭГПГ - электрограмма пучка Гиса. ЭГКС - электрограмма коронарного синуса. ЭГВПЖ - электрограмма верхушки правого желудочка. S1, S2, S3, S4 - артефакты электрических стимулов. Рис. 8 демонстрирует устранение возможности индукции ПЖТ у того же больного на фоне действия ААП. А - осцилляция правого предсердия. Н - осцилляция пучка Гиса. V - осцилляция верхушки правого желудочка. Остальные обозначения - как на рис. 7. Данная картина полностью соответствует электрофизиологическому критерию эффективности ААТ у больного с ПЖТ, который был сформулирован ранее. Анализ влияния препаратов на воспроизводимость ЖТ при проведении ЭФИ или на проявления ЖЭА, которые обнаруживаются с помощью ХМ ЭКГ, показывает, что у пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании в лекарственных тестах АП всех классов положительные результаты (и соответствующие им перспективы длительной ААТ) могут быть определены немногим более чем в половине случаев (58,5%); 41,5% больных остаются рефрактерными к попыткам назначения лекарственных средств (рис. 9). Длительное проспективное наблюдение за лицами с положительными и отрицательными результатами использования ААТ обнаруживает многократные и достоверные различия в частоте и темпах рецидивирования ПЖТ (рис. 10). Существенные различия обнаруживаются и в показателях выживания этих больных. Уже на 2-3-м году наблюдения различия становятся двукратными (рис. 11). Необходимо отметить, что эти результаты не зависят от того, с помощью какого метода проводилась индивидуальная оценка действия препаратов и соответствующий выбор средств длительного противоаритмического лечения. ESVEM - Electrophysiologic Study versus Eicclrocardiographic Monitoring. Это крупнейшее рандомизированное многоцентровое исследование в соответствии со своей основной задачей подтвердило равные возможности ХМ ЭКГ и ЭФИ в предсказании (по результатам лекарственных проб) индивидуальных перспектив длительного антиаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. В рамках данного исследования проводилась оценка эффективности соталола (препарата III класса с неселективной -блокирующей активностью) и 6 антиаритмических препаратов I класса. Неожиданно было обнаружено, что 6 препаратов I класса по своей суммарной (!!!) эффективности существенно уступали соталолу в предупреждении рецидивов ЖТ и фибрилляции желудочков (рис. 12). Соталол был более эффективен также в профилактике аритмической смерти и смерти от всех причин. При 4-летнем наблюдении различия по этим показателям были почти двукратными (рис. 13). Практически одновременно с программой ESVEM были опубликованы результаты другого рандомизированного исследования - CASCADE. В него включались наиболее тяжелые больные со злокачественными желудочковыми аритмиями, лица, которые хотя бы однажды уже пережили внезапную смерть вследствие первичной фибрилляции желудочков. Итоги исследования показали, что эмпирически назначаемый амиодарон (препарат III класса) эффективнее предупреждает ПЖТ и рецидивы фибрилляции желудочков (ФЖ), чем 3 препарата I класса (суммарная эффективность !!!), назначение которых контролировалось ХМ ЭКГ или ЭФИ. Различия в пользу амиодарона более чем двукратны (рис. 14). Неожиданные, даже шокирующие результаты исследований ESVEM и CASCADE породили новый интерес к соталолу и амиодарону, каждый из которых известен миру более 30 лет. Доминирующим электрофизиологическим эффектом соталола и амиодарона, определяющим их принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия (периода рефрактерности) за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и 3-ю фазы трансмембранного потенциала действия. Амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. эффекты I класса. Оба препарата обладают неселективной -блокирующей акитвностью. Если у соталола этот эффект является прямым, то у амиодарона, кроме того, он в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и -блокирующей активностью. Через -блокирующий эффект препараты реализуют свое кальцийблокирующее или верапамилподобное действие, которое у амиодарона реализуется и напрямую. Как -блокаторы оба препарата угнетают 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия (подавляют пейсмейкерную активность клеток синусового узла), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препаратов проявляются удлинением интервала PQ при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала QT (рис. 15). Последнее с одной стороны, служит показателем насыщения препаратами, а с другой - в определенной степени является мерилом безопасности их применения (см. далее). Ретроспективный анализ эффективности препаратов различных классов (по результатам внутрисердечного ЭФИ) у пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями показывает, что соталол является абсолютным лидером этого сравнения. Он превосходит все антиаритмические препараты I класса, бета-блокаторы. верапамил и амиоларон (рис. 16). Амиодарон - препарат с крайне сложной фармакокинетикой и не менее сложной фармакодинамикой, эффекты которого проявляются в полной мере через несколько недель, а то и месяцев постоянного приема. Поэтому правильнее характеризовать этот препарат теми результатами, которые он демонстрирует при продолжительном постоянном приеме, а не при лекарственном тестировании. Ретроспективный анализ 13 исследований по изучению эффективности длительного применения амиодарона для профилактики ПЖТ и рецидивов ФЖ' обнаруживает положительный клинический результат в 39-78% (в среднем 51%) случаев. Таких показателей нет ни у одного другого препарата (рис. 17). Здесь уместно отметить, что амиодарон - это международное название активного вещества, рекомендуемое ВОЗ. Препарат же был разработан и внедрен в клиническую практику под названием "Кордарон" (Sanofi-Syntelabo). Высокая эффективность соталола и амиодарона (III класс антиаритмических средств) в профилактике фатальных желудочковых аритмий не снимает проблемы безопасности их применения, которая еще более актуальна для средств, относящихся к другим классам. Препараты III класса, как указывалось выше, удлиняют интервал QT. Условная граница безопасности его увеличения соответствует приблизительно 500-550 мс. За пределами этой величины можно констатировать развитие приобретенного (медикаментозного) синдрома удлиненного интервала QT. Характерным и очень грозным проявлением этого состояния является полиморфная ЖТ типа "torsade de pointes", которую еще называют "пируэтом" и которая может трансформироваться в ФЖ. Развитие такой тахикардии, как пример реализации аритмогенного действия препаратов III класса, представлено на рис. 18. С практической точки зрения важно то, что аритмогенное (проаритмическое) действие соталола - явление дозозависимое (рис. 19). Вероятность развития тахикардии типа "пируэт" утраивается при повышении суточной дозы до 160-320 мг. Еще раз она утраивается при переходе к дозам 320-480 мг в сутки. Поэтому считается обоснованным индивидуальное "титрование" дозы в сторону ее повышения, начиная с 80-120 мг в сутки. Еще один практически важный момент - это сроки реализации аритмогенного действия соталола. Риск наиболее высок в первые 3 дня приема препарата. Амиодарон не обнаруживает подобного рода закономерностей. Суточная доза этого препарата должна составлять 400-600 мг в период насыщения (2-3 нед), с последующим переходом на постоянный прием 200 мг в сутки. Многолетний опыт использования в клинической практике этих двух высокоэффективных средств профилактики внезапной аритмической смерти показывает, что частота развития аритмогенных эффектов амиодарона не достигает 1%, а для соталола этот показатель (в зависимости от дозы) составляет в среднем 1,5% [Singh BN. Am J Cardiol 1996; 78 (suppl. 4A): 17-27]. В свете данных, изложенных выше, можно заключить, что амиодарон и соталол - это препараты, способные влиять практически на все факторы риска внезапной аритмической смерти, в частности у такой наиболее распространенной категории больных, как лица, пережившие инфаркт миокарда. Как бета-блокаторы они оказывают положительное влияние на резидуальную ишемию, улучшают процессы диастолического расслабления миокарда и диастолического наполнения сердца, что положительно сказывается на его насосной функции в целом. Соталол и амиодарон способны устранять электрическую нестабильность миокарда (готовность миокарда к развитию ЖТ и ФЖ), выявляемую при внутрисердечных ЭФИ. Они подавляют ЖЭА (ЖЭ) - потенциальный пусковой фактор фатальных желудочковых тахиаритмий. Оба препарата положительно воздействуют на состояние нейровегетативной регуляции сердца. При этом, блокируя активность симпатических влияний на сердце, они способны восстанавливать ослабленные или утраченные влияния на него со стороны парасимпатической нервной системы. Последнее рассматривается как один из важнейших факторов защиты сердца от возникновения ЖТ и ФЖ (рис. 20). Такая поливалентность действия этих двух антиаритмических средств, относящихся к III классу, и обеспечивает, по-видимому, столь высокие показатели их клинической эффективности как средств улучшения прогноза жизни пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями.