Primenenie al'fa-1-adrenoblokatorov u bol'nykh khronicheskim neinfektsionnym prostatitom

Full Text

Широкое применение 1-адреноблокаторов (1-АБ) при лечении расстройств мочеиспускания, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), сегодня стало рутинной практикой и, в некотором смысле, стандартом консервативной терапии для этой группы пациентов. В целом ряде работ [2, 3] установлено, что из всех проявлений ДГПЖ пациентов больше беспокоят и влияют на их качество жизни симптомы накопления (ирритации), по сравнению с проявлениями обструкции. Исследование происхождения симптомов нижних мочевых путей у больных ДГПЖ показало, что они связаны с целым рядом факторов: инфравезикальной обструкцией, ишемией предстательной железы и мочевого пузыря, расстройствами функции периферической нервной системы и патологическими изменениями детрузора [3]. Также было выявлено, что роль различных типов -адренорецепторов (1-АР) в возникновении симптомов накопления неодинакова. В экспериментах на животных был показан почти шестикратный рост экспрессии мРНК фракции 1D-АР в ответ на созданную в эксперименте инфравезикальную обструкцию на фоне резкого уменьшения количества мРНК, преобладающих в норме 1A-АР [4]. Последний факт подтверждает теорию о разной функциональной роли фракций 1A- АР. Относительно использования высокоселективных и неселективных1A-АБ единства среди специалистов нет. Отдельные авторы высказывают мнение, что селективные 1A- АБ, при большей безопасности, не так эффективны в отношении симптомов накопления, как неселективные [2]. Изменение активности 1-АР, наблюдается и при других заболеваниях нижних мочевых путей, в частности при хроническом простатите (ХП). В пользу применения 1- АБ при ХП свидетельствует ряд известных фактов: высокое содержание 1-АР в области шейки мочевого пузыря, предстательной железы и уретры, сходство клинической картины ДГПЖ и ХП у некоторых пациентов, наличие различных уродинамических расстройств у значительного числа больных простатитом. Можно предположить, что некоторые формы ХП связаны с первоначальным нарушением функции симпатической нервной системы и гиперактивностью 1-АР. Об этом же свидетельствуют работы зарубежных и отечественных авторов, а также наши собственные наблюдения [5-7]. Рис. 1. Схематическое изображение механизма уретропростатического рефлюкса. Патогенез В настоящее время в зарубежной литературе ведется поиск новых подходов к обоснованию патогенеза хронического простатита IIIB (по классификации NIH), простатодинии или синдрому хронической тазовой боли. По данным последних публикаций Американской урологической ассоциации, при опросе 463 мужчин с синдромом хронической тазовой боли и 121 здорового пациента было установлено, что социально-экономические факторы (уровень образования, социальное положение, вид трудовой деятельности) и сексуальный анамнез (возраст первого полового контакта, число половых партнеров, тип полового поведения и заболевания, передаваемые половым путем - ЗППП - в анамнезе) не отличались у мужчин с наличием синдрома хронической тазовой боли и без синдрома [8]. Нарушение уродинамики в простатическом отделе уретры, сопровождающееся повышением внутриуретрального давления, часто является причиной возникновения уретропростатических рефлюксов, которым некоторые авторы отводят роль главного этиологического фактора ХП (рис. 1) [9]. Подтверждением этому явилась публикация Liao и соавт., которые провели исследование функционального состояния наружного сфинктера у 21 пациента с ХП. При проведении профилометрии уретры продемонстрировано статистически достоверное увеличение максимального внутриуретрального давления уретры и максимального давления закрытия уретры у пациентов с ХП по сравнению с контрольной группой, что является объективным подтверждением наличия уретропростатического рефлюкса у данной категории больных [10]. В то же время детальное неврологическое обследование состояния тазового дна у 62 пациентов с синдромом хронической тазовой боли и 89 здоровых мужчин выявило преобладание различных патологических изменений в основной группе по сравнению с контрольной: повышение мышечного тонуса у 56,7% против 11,9% (p<0,001); мышечный спазм - у 25,4% против 1,2% (p<0,001); участие других мышц в сокращении тазового дна - у 35,6% против 15,3% (p=0,05); боль при внутренней и наружной пальпации - 70,5% против 15,1% (p<0,001) и 17,7% против 0% (p<0,01) соответственно. Гипертонус при наружной пальпации выявлен у 19,4% против 1,2% больных контрольной группы (p<0,01), в том числе в паховой области - у 16,7% против 0% (p<0,01) [11]. Авторы сделали предположение, что неврологические нарушения функции мышц тазового дна создают предпосылки для возникновения различных типов расстройств мочеиспускания. Хотя эти первичные изменения могут носить и субклинический характер, все же они создают условия для возникновения асептического или бактериального воспаления в ткани предстательной железы, которое сопровождается выработкой большого количества биологически активных веществ - медиаторов воспаления. Наличие в этой зоне высоких концентраций биологически активных субстанций приводит к нарушению нервной и гуморальной регуляции тонуса мышечных элементов уретры, предстательной железы и мочевого пузыря и является причиной возникновения динамической инфравезикальной обструкции и боли. Под воздействием тех же факторов ухудшается микроциркуляция в тканях, а развивающийся воспалительный отек усугубляет инфравезикальную обструкцию. Дальнейшее усиление расстройств уродинамики замыкает "порочный патогенетический круг": ведет к повторному возникновению уретропростатических рефлюксов и дальнейшему прогрессированию заболевания. С другой стороны, ликвидация фактора динамической обструкции способствует исчезновению уретропростатических рефлюксов и разрывает "порочный круг", что делает применение 1-АБ при ХП патогенетически оправданным (рис. 2). В настоящее время все большее значение в диагностике нарушений мочеиспускания при ХП приобретают исследования функционального состояния мочевого пузыря. При обследовании мужчин в возрасте до 50 лет с клиническим диагнозом ХП, функциональная обструкция шейки мочевого пузыря выявляется более чем у половины из них, псевдодиссинергия сфинктера - у 24% и нестабильность детрузора - примерно у 50% больных [11]. Svihra и соавт. продемонстрировали результаты комбинированного уродинамического исследования 38 пациентов с ХП. Признаки функциональной обструкции шейки мочевого пузыря были отмечены у 47,3%, а нарушение сократительной способности детрузора - у 52,6% респондентов [12]. Рис. 2. "Порочный круг" патогенеза хронического простатита и точки приложения 1-АБ. Применение 1-АБ при ХП Опыт клинического применения 1-АБ при ХП невелик и представлен отдельными публикациями [13-16]. В то же время согласно McNaughton-Collins и соавт., которые провели анкетирование среди урологов, до 74% специалистов в США назначают 1-АБ в половине и более случаев ХП [17]. Это свидетельствует в пользу эмпирического выбора препаратов данной группы большинством специалистов и готовности применять их у больных ХП. Osborn и соавт. исследовали эффективность 1-АБ (феноксибензамин) и миорелаксантов (баклофен) у 27 больных простатодинией и выявили достоверные преимущества медикаментозной терапии по сравнению с плацебо [18]. В других исследованиях было продемонстрировано снижение симптомов на 57-76% на фоне применения 1-АБ. В целом около 64% больных почувствовали улучшение состояния [13, 15]. Особого внимания заслуживает работа греческих ученых, в которой представлены результаты лечения 270 пациентов с ХП. Все больные были разделены на три группы: 64 - с бактериальным ХП (II), 134 - с неинфекционным (IIIA) и 72 - с простатодинией (IIIБ). Половина больных с простатитом III типа и все с бактериальным простатитом получали антибиотики. Половина участников исследования с ХП II типа и все с ХП III типа принимали 1-АБ (теразозин или альфузозин). Пациенты, не получавшие комбинированного лечения, образовали контрольную группу. Длительность активной терапии составила 8 мес, а последующее наблюдение - 22 мес. Оценивалась частота рецидивов заболевания и возврата симптомов. В результате исследования было продемонстрировано достоверное снижение частоты рецидивов в группах комбинированного лечения по сравнению с монотерапией 1-АБ или антибиотиком. У пациентов с простатитом II типа, получавших комбинированную терапию, частота возврата симптомов составила 41% против 84%, а рецидива бактериурии 16% против 75% соответственно. Авторы констатировали, что наиболее чувствительным к терапии 1-АБ оказался неинфекционный ХП типа IIIБ, при котором отсутствие рецидивов в течение ближайшего месяца после лечения наблюдалось у 58% больных, в то время как при простатите II и IIIА типов - у 40 и 47% [10]. P.Narayan и соавт. наблюдали 58 пациентов в возрасте до 55 лет с наличием хронического абактериального простатита/синдрома хронической тазовой боли, которые слепым образом были рандомизированы на две группы, в течение 6 нед получавших тамсулозин (0,4 мг/сут) или плацебо. Если к 14-му дню статистического различия по влиянию на симптомы (NIH-CPSI) между обеими группами зарегистрировано не было, то уже к 45-му дню лечения у пациентов, получавших тамсулозин, было отмечено достоверно более значимое уменьшение выраженности симптомов: на 3,6 балла среди пациентов с исходным показателем NIH-CPSI > 26,3 (p = 0,0404) и на 7,3 балла у лиц с исходным уровнем NIH-CPSI>30 (p=0,0014) [7]. Из отечественных работ наибольший интерес представляет исследование В.Н.Ткачука и соавт., которые изучали эффективность 12-недельного курса монотерапии тамсулозином у 92 пациентов с ХП. Согласно авторам, положительный результат лечения был достигнут у 98,9% больных. Продемонстрировано статистически значимое влияние 1-АБ на субъективные и объективные признаки нарушенного мочеиспускания: достигнуто снижение показателя IPSS на 74,4%, увеличение Qmax на 91,1% и улучшение индекса качества жизни. Необходимо отметить, что в исследование включали пациентов, имеющих выраженные нарушения акта мочеиспускания (Qmax 7-13 мл/с) и связанные с этим симптомы (IPSS 8-19 у 88% больных). Кроме того, для оценки жалоб авторы использовали только шкалу IPSS, которая не является специфичной для ХП. Таким образом, анализ литературы свидетельствует, что эффективность использования 1-АБ в настоящее время недостаточно изучена. Большинство работ имеет недостатки с позиции доказательной медицины: основаны на небольшом числе наблюдений, выполнены без рандомизации и плацебо-контроля, что не позволяет выполнить адекватный статистический анализ. В НИИ урологии Минздрава РФ проведено пилотное исследование, цель которого заключалась в оценке эффективности применения 1-АБ у больных ХП. В исследовании принимали участие 28 пациентов, страдающих неинфекционным ХП (тип IIIA). Всем больным в режиме монотерапии назначали теразозин, который титровали, начиная с 1 мг, в течение 2-3 нед до единой терапевтической дозы 5 мг/сут. Лечение продолжали 2 мес. Через 4 нед после отмены препарата проводили контрольное обследование, после чего пациентов наблюдали еще в течение 5 мес. Пациентам проводилось стандартизированное обследование, включавшее сбор анамнеза, оценку жалоб, трансректальное ультразвуковое исследование и урофлоуметрию. Кроме того, выполняли ряд лабораторных тестов: микроскопия и микробиологические исследования отделяемого уретры, анализ секрета предстательной железы, посев эякулята. С учетом того, что ХП сегодня рассматривается преимущественно как симптоматическое заболевание, основным критерием оценки эффективности теразозина стало его влияние на симптомы заболевания. Для этого все пациенты до и после лечения были подвергнуты анкетированию с применением специальных опросников. На протяжении более 3 лет нами используется оригинальная система оценки симптомов ХП. Она была разработана на базе опросника, предложенного Nickel и Sorensen в 1999 г. [20], и состоит из двух частей: шкалы оценки частоты и шкалы выраженности симптомов. Первая представляет собой анкету, сходную с IPSS, где вопросы адаптированы для клинической картины, типичной для ХП, и оцениваются в баллах. Вторая является линейной шкалой, в которой вопросы сгруппированы почти так же, как и в первой анкете. В наших предыдущих исследованиях была доказана высокая чувствительность и специфичность предложенной системы: для шкалы частоты симптомов 0,95 и 0,77 и для шкалы выраженности 0,93 и 0,69 соответственно [21]. В дополнение пациенты заполняли опросник NIH CPSI, часто используемый западноевропейскими исследователями. Вторичными критериями оценки эффективности лечения были: динамика показателей анализа секрета предстательной железы и урофлоуметрии. С учетом того, что простатит относится к хроническим заболеваниям с длительным течением и характеризуется периодами обострения и ремиссии, важным критерием оценки эффективности теразозина стала длительность безрецидивного течения, оцененная по методике Каплана - Мейера. В результате проведенного лечения у 27 (96%) пациентов удалось достичь симптоматического улучшения. При оценке влияния 1-АБ на различные группы симптомов было установлено, что 24 (82%) пациента отметили уменьшение дизурии, при этом 27 (96%) - значительное снижение частоты мочеиспусканий. Нами зарегистрировано уменьшение боли у 26 (93%) респондентов. По-видимому, столь высокий уровень ответа на лечение можно связать с патогенетическим механизмом возникновения боли при ХП, что указывает на ее тесную связь с расстройствами уродинамики, а не только, как было принято считать до сих пор, с изменениями воспалительного характера. Эти данные позволяют иначе взглянуть на подходы к диагностике и лечению так называемой простатодинии (ХП тип IIIB). Исследование изменения частоты симптомов на фоне лечения показало, что наиболее чувствительными к терапии 1-АБ оказались расстройства мочеиспускания. -Блокаторы позволили добиться уменьшения дизурии на 40-65% по сравнению с исходным уровнем. Несколько менее чувствительной к лечению оказалась боль в области промежности и гипогастрии: 25 и 35% соответственно. Изучение выраженности симптомов с использованием линейных шкал продемонстрировало суммарное уменьшение дизурии на 35% от исходного уровня, в то время как снижение интенсивности боли составило 85%. Столь выраженный симптоматический эффект 1-АБ обусловил заметное улучшение качества жизни пациентов. Было достигнуто более чем двукратное уменьшение (66%) показателя качества жизни по шкале NIH CPSI. Последний результат видится нам особенно важным в свете того, что ХП - заболевание, которое не несет прямой угрозы жизни больного, но существенным образом влияет на качество жизни. Известно, что динамика содержания лейкоцитов в секрете предстательной железы сегодня не относится к главенствующим критериям эффективности лечения. Ранее нами было продемонстрировано отсутствие корреляции между степенью воспалительной реакции в предстательной железе, отражаемой лейкоцитами секрета, и выраженностью симптомов, с одной стороны (r=0,22069), и частотой симптомов - с другой (r=0,22165) [21]. В одном из последних исследований C.Nickel и соавт. (2002) было продемонстрировано, что у мужчин с синдромом хронической тазовой боли отмечаются более высокие показатели уровня лейкоцитов во всех порциях мочи и секрете предстательной железы (но не в эякуляте) по сравнению с контрольной группой. Однако клиническое значение подобных измерений неоднозначно, так как повышение этих показателей встречается и у здоровых мужчин. Кроме того, не было выявлено различий в результатах бактериологических посевов у пациентов с синдромом тазовой боли и контрольной группы [22]. В то же время влияние 1-АБ на лабораторные показатели у больных простатитом представляет определенный интерес. В настоящем исследовании было отмечено статистически недостоверное снижение числа лейкоцитов в секрете предстательной железы на фоне приема теразозина. Анализ выживаемости результатов в течение 6 мес показал, что вероятность рецидива заболевания после монотерапии теразозином больных ХП спустя 1 мес составляет 0,29, а через 6 мес - 0,43. Детальный анализ полученных данных позволил установить, что результат лечения в отношении дизурии более устойчив, чем для болевого синдрома. Так, о возникновении рецидива дизурии заявили 9 (33%) участников исследования, а возврат боли был зарегистрирован у 16 (58%) мужчин. С другой стороны, анализ возврата признаков заболевания с позиций выраженности симптомов показал, что исходного уровня дискомфорта, связанного с дизурией достигли лишь 5 (17%) пациентов, а полный возврат боли наблюдался у 12 (42%), что заметно ниже, чем при оценке частоты симптомов. Иначе говоря, применение 1-АБ при ХП не позволяет избежать рецидива примерно в половине случаев, однако выраженность симптомов заболевания в случае его возникновения существенно ниже. Последнее положение подтверждается умеренным влиянием рецидивов на показатель качества жизни. В ходе настоящего исследования выявлены некоторые закономерности симптоматического эффекта 1-АБ, что является основанием для оценки возможности их применения в комплексе лечебных мер у больных ХП. Оказывая влияние на отдельные звенья патогенеза хронического простатита, особенно на начальном этапе, 1-АБ могут способствовать разрыву "порочного круга" заболевания. В то же время монотерапия теразозином не позволила добиться устойчивых результатов примерно у половины пациентов, что свидетельствует о необходимости применения 1-АБ в качестве элемента комбинированного лечения совместно с антибактериальными, противовоспалительными средствами и физиотерапией, что даст возможность улучшить клинические результаты. Касаясь перспектив применения 1-АБ при ХП, необходимо отметить, что проведенное нами исследование выявило существование ряда актуальных, но еще не решенных вопросов, касающихся выбора -блокатора, режима его приема и дозирования, эффективности 1-АБ при различных формах ХП и в комбинации с другими видами лечения, в том числе медикаментозного. Все это является основанием для проведения масштабных сравнительных рандомизированных исследований в будущем. Большинство специалистов хронический простатит (в том числе и простатодиния/синдром хронической тазовой боли) рассматривают как симптоматическое заболевание, конечной целью лечения которого является уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни. В связи с этим доказательными могут считаться только те исследования, которые основаны на стандартизированной оценке стадии заболевания, симптомов и качества жизни. С этой точки зрения легитимность многих отечественных исследований, посвященных лечению ХП, сомнительна. Не много работ, отвечающих требованиям доказательной медицины, опубликовано и за рубежом. Широкое внедрение в клиническую практику шкалы симптомов NIH-CPSI, опросников частоты и тяжести симптомов, в том числе и в модификации НИИ урологии Минздрава РФ, качественно повысит уровень проводимых исследований и даст объективное представление об эффективности существующих методов лечения ХП. Изучение эффективности монотерапии теразозином у больных неинфекционным ХП показало, что применение 1-АБ позволяет достичь значительного улучшения качества жизни у большинства пациентов на фоне статистически достоверного уменьшения симптомов: боли, дизурии и в первую очередь поллакиурии. Исходя из патогенеза ХП, можно ожидать, что включение 1-АБ в качестве элемента комбинированной терапии, наряду с антибактериальными и/или противовоспалительными средствами, позволит добиться уменьшения частоты рецидивов заболевания и достичь лучших результатов лечения.

About the authors

A. V Sivkov

V. N Oshchepkov

A. A Egorov

References

Supplementary files