Antibakterial'naya terapiya pri infektsionno-zavisimoy bronkhial'noy astme

Full Text

В течение нескольких десятилетий в нашей стране была принята классификация бронхиальной астмы, предусматривающая выделение двух основных форм этого заболевания: атопической (аллергической) и инфекционно-аллергической. Последнюю позже стали называть инфекционно-зависимой бронхиальной астмой. Классики отечественной аллергологии и пульмонологии (А.Д.Адо, П.К.Булатов, 1969) под этим в основном подразумевали бронхиальную астму, протекающую на фоне хронического бронхита. В настоящее время бронхиальная астма рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей и выделяется [1] несколько вариантов течения болезни: легкое (интермиттирующее) течение, легкое персистирующее течение, бронхиальная астма средней тяжести и бронхиальная астма тяжелого течения. Соответственно степени тяжести проводится ступенчатая терапия, ориентированная на применение бронходилататоров и противовоспалительных средств (кромолины, кортикостероиды). Воспалительная концепция бронхиальной астмы отражает возможность участия инфекции в патогенезе заболевания. Инфекционные агенты могут выполнять роль триггеров, стимулируя клиническое проявление неинфекционной аллергии, могут играть роль аллергенов с формированием аллергического воспаления и могут вызывать обструкцию бронхов путем неспецифической либерации биологически активных веществ бронхоконстриктивного действия. Таким образом, инфекционная зависимость [2, 3] у больных бронхиальной астмой представляет собой процесс, при котором развитие или обострение заболевания зависит от воздействия различных инфекционных агентов, чаще всего - вирусов, бактерий и грибов. Принципы дифференциальной диагностики атопического и инфекционно-зависимого вариантов бронхиальной астмы, сформулированные Г.Б.Федосеевым [3], приведены в табл. 1. Хорошо видно, что при атопической бронхиальной астме обычно отягощен аллергологический анамнез и развитие приступов, как правило, спровоцировано контактом с внешним аллергеном. Приступы чаще развиваются быстро, они непродолжительны и легко купируются бронходилататорами. Очень эффективны симпатомиметики, эуфиллин, интал, кортикостероиды. Улучшение в течении заболевания отмечается при элиминации аллергенов. При инфекционно-зависимом варианте важнейшим отличием является наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса(хронический бронхит, синуситы, отиты). Элиминация аллергена невозможна, хотя в случаях, когда аллергенами являются микроорганизмы, возможна их эрадикация. Лечение инфекционно-зависимой бронхиальной астмы в периоды ремиссий и обострений проводится по общепринятой [1, 3, 4] программе ступенчатой терапии, в которой используются бронхорасширяющие препараты (симпатомиметики, эуфиллин, теофиллины пролонгированного действия, холинолитики), ингаляционные и системные кортикостероиды, кромолины (кромогликат натрия, недокромил). Обострению инфекционно-зависимой бронхиальной астмы обычно предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной вирусной инфекции, острого бронхита, пневмонии, обострения хронического бронхита (хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ), синусита, отита. Это и определяет целесообразность применения антибактериальной терапии наряду со стандартной тактикой лечения обострений бронхиальной астмы, включающей увеличение дозировок противовоспалительных средств (кортикостероидов) и бронхорасширяющих препаратов, использование внутривенных инфузий эуфиллина, небулайзерную и оксигенотерапию. Таблица 1. Основные дифференциально-диагностические признаки атопического и инфекционно-зависимого вариантов бронхиальной астмы, по Г.Б.Федосееву, 2001 [3] Признаки Атопический вариант Инфекционно-зависимый вариант Аллергические заболевания в семье Часто Редко (кроме астмы) Атопические болезни у пациента Часто Редко Связь приступа с внешним аллергеном Часто Редко Особенности приступа Острое начало, быстрое развитие, обычно малая длительность и легкое течение Постепенное начало, большаядлительность, часто тяжелое течение Патология носа и придаточных пазух Аллергический риносинусит без признаков инфекции Аллергический риносинусит, часто полипоз, признаки инфекции Бронхолегочный инфекционный процесс Обычно отсутствует Часто хронический бронхит, пневмония Эозинофилия крови и мокроты Как правило, умеренная Часто высокая Специфические антитела IgE к неинфекционным аллергенам Присутствуют Отсутствуют Кожные пробы с экстрактами неинфекционных аллергенов Положительные Отрицательные Тест с физической нагрузкой Чаще отрицательный Чаще положительный Элиминация аллергена Возможна, часто эффективна Невозможна Бета- адреностимуляторы Очень эффективны Умеренно эффективны Холинолитики Малоэффективны Эффективны Эуфиллин Очень эффективен Умеренно эффективен Интал Очень эффективен Эффективен реже Кортикостероиды Эффективны Эффективны Таблица 2. Пероральные макролиды, зарегистрированные в России Генерическое название Разовая доза, мг Интервал введения, ч Суточная доза, мг Азитромицин 500 в 1 день 24 250-500 после 1-го дня Джозамицин 500 8 1500 Кларитромицин 250-500 12 500-1000 Мидекамицин 400 8 1200 Рокситромицин 150 12 300 Спирамицин 1,5-3,0 млн МЕ 8-12 4,5-9,0 млн МЕ Эритромицин 400-500 6 1600-2000 При неосложненных респираторных вирусных инфекциях показаний для назначения антибактериальных средств обычно не имеется. Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей обычно вызываются пневмококками, стрептококками, гемофильными палочками. Пневмонии тяжелого течения иногда связаны с легионеллезной инфекцией. При обострениях хронического бронхита наиболее часто из мокроты выделяются гемофильные палочки, моракселла и пневмококки. Характерны ассоциации различных микроорганизмов. При хроническом бронхите существует определенный "порочный круг" инфекции, обусловленный персистенцией возбудителей, длительным выделением медиаторов воспаления, и как следствие этого - повторные рецидивы обострений. Этиологическая роль микоплазмы и хламидий при различных бронхолегочных инфекциях весьма значительна. Эти агенты нередко вызывают пневмонии. При обсуждении частоты обострений ХОБЛ, вызванных микоплазмой и хламидией, приводятся разноречивые сведения, что, вероятно, обусловлено различиями эпидемиологической обстановки в разные годы. В среднем до 10% обострений ХОБЛ обусловлено каждым из этих внутриклеточных агентов. В генезе бронхиальной астмы в последнее время стали обоснованан подозревать [5] хламидийную инфекцию. При выявлении пневмонии вопрос о применении антибактериальных средств решается немедленно, потому что задержка в проведении этиотропной терапии может иметь драматические последствия. Диагноз обострения ХОБЛ обычно [6] устанавливается клинически при наличии одного из следующих симптомов или более: усиление одышки, кашля и изменения характера мокроты (увеличении ее объема, степени гнойности или вязкости). Эта симптоматика обычно предшествует обострению инфекционно-зависимой бронхиальной астмы и является основанием для назначения антибиотиков. Клиническая практика показывает, что при обострении бронхиальной астмы всегда следует уточнить наличие недавнего эпизода бронхолегочной инфекции и решить вопрос о показанности антибактериальных препаратов. При лечении обострений ХОБЛ наиболее распространено назначение аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), тетрациклинов (доксициклин) и ко- тримоксазола. Потенциально эти препараты подавляют флору, наиболее часто вызывающую обострения. Эти же препараты часто назначают при лечении пневмоний, при которых также используют цефалоспорины и аминопенициллины, усиленные ингибиторами бета-лактамаз (амоксициллин/клавуланат). Назначая антибактериальную терапию больному, страдающему бронхиальной астмой, следует повторно уточнить аллергологический анамнез. Чаще всего аллергические реакции развиваются на пенициллины и сульфамиды. При аллергии к пенициллинам существует риск развития побочной реакции на использование любых бета-лактамных антибиотиков (цефалоспорины, карбапенемы). Поэтому при наличии у больного бронхиальной астмы мы, по возможности, избегаем назначения бета-лактамных антибиотиков и сульфамидов (ко-тримоксазол). Исходя из спектра действия, практически при любых бронхолегочных инфекциях может быть показан доксициклин, который подавляет грамположительные и часть грамотрицательных микроорганизмов и внутриклеточные агенты. Антибиотик назначают по 100 мг 2 раза в сутки в первый день лечения, а затем по 100 мг каждые 24 ч. К недостаткам этого препарата можно отнести то, что доксициклин в нашей стране используется очень широко в течение многих лет, поэтому к нему сформировалась резистентность у ряда мироорганизмов. И все же, если больному антибактериальная терапия назначалась не часто, доксициклин может успешно применяться, учитывая и его фармакоэкономические преимущества. Левомицетин хорошо подавляет грамположительную и грамотрицательную флору, особенно активен в отношении гемофильных палочек. Назначают по 0,5 г 4 раза в сутки. К недостаткам следует отнести его неэффективность при микоплазменной, хламидийной и легионеллезной инфекциях. Препарат используют редко из-за сравнительно высокой токсичности, проявляющейся в подавлении костного мозга и развитии тяжелого агранулоцитоза. Левомицетин - единственный антибиотик, имеющий ограничения по курсовой дозе (20 г) и требующий контроля лейкоцитарной формулы в процессе лечения. Макролиды активно подавляют пневмококки, стрептококки, спирохеты, легионеллу, микоплазму, хламидию. Спектр действия новых полусинтетических макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличается еще и более высокой активностью в отношении гемофильных палочек и моракселлы [5], причем наиболее предпочтительным считается азитромицин. Данные о макролидах, разрешенных к применению в Российской Федерации, приведены в табл. 2. Эритромицин назначают по 400-500 мг 4 раза в день, джозамицин - по 500 мг 3 раза в день, мидекамицин - по 400 мг 3 раза в день, спирамицин - по 1,5-3,0 млн МЕ 3 раза в день. С интервалами в 12 ч принимают кларитромицин (разовая доза 250- 500 мг) и рокситромицин (разовая доза 150 мг). Азитромицин назначают 1 раз в сутки и используют в двух вариантах дозирования. Одна схема лечения предусматривает прием 500 мг препарата в первые сутки, в последующем - по 250 мг каждые 24 ч. По второй схеме антибиотик принимают по 500 мг ежедневно. При последнем режиме дозирования общая продолжительность лечения может быть сокращена на 3 дня. Для парентерального применения в России зарегистрированы эритромицин, азитромицин, кларитромицин, спирамицин. Макролиды обычно хорошо переносятся и считаются одними из самых безопасных антибиотиков. Аллергические реакции редки. Из побочных эффектов чаще бывают нежелательные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. Эритромицин нежелательно использовать при патологии печени. Азитромицин отличается крайне редкой частотой биохимических сдвигов. Взаимодействие всех макролидов с другими лекарствами (кроме эритромицина) не выражено [5]. Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Показаниями для их назначения являются тонзиллит и фарингит, острый средний отит, острый бронхит (за исключением случаев, вызванных вирусной инфекцией), обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Весьма существенно, что азитромицин и спирамицин в отличие от многих антибактериальных средств могут применяться у беременных. При тяжелом течении бронхолегочных инфекций получила распространение так называемая ступенчатая терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по мере достижения клинического эффекта (обычно через 2- 3 дня) пациент переводится [7] на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом. Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости препарата, при правильном ее проведении эффективность сравнима с парентеральным лечением. Частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов, обычно уменьшается. Экономически стоимость ступенчатой терапии значительно ниже цены полного курса парентерального лечения. Продолжительность терапии макролидами при заболеваниях дыхательных путей обычно составляет 7-10 дней. Доказано, что лечение азитромицином неосложненных пневмоний может быть ограничено 5 и даже 3 днями (при условии, что используется суточная доза 500 мг). Короткие сроки применения азитромицина обусловлены весьма продолжительным постантибиотическим эффектом, характерным для этого антибиотика. Для лечения пневмоний, вызванных внутриклеточными агентами, рекомендуются более продолжительные сроки лечения. При микоплазменных и хламидийных пневмониях длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, а при легионеллезных - 31 день. Собственный многолетний опыт применения азитромицина при пневмониях, вызванных этими атипичными агентами, показывает, что высокая эффективность терапии обеспечивается и после 7-10 дней лечения при дозировках 500 мг/сут. В последние годы значительное внимание уделяется применению в пульмонологии так называемых респираторных фторхинолонов. Левофлоксацин и моксифлоксацин в отличие от фторхинолонов предшествующих генераций эффективно подавляют грамположительные агенты. Эти фторхинолоны высокоактивны в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени способны подавлять энтерококки. Антибактериальные препараты этой группы обладают также высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий: гемофильных палочек, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонококка. Несколько ниже эффективность этих препаратов в отношении синегнойной и кишечной палочек и клебсиеллы. Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении внутриклеточных микроорганизмов - легионелл, микоплазм, хламидий. Они также подавляют микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы. Эти препараты хорошо всасываются и обладают высокой биодоступностью (левофлоксацин до 99%, моксифлоксацин до 92%). При этом создаются высокие концентрации препаратов в слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови. Существенно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют их применять 1 раз в сутки. Фторхинолоны III-IV генераций обычно хорошо переносятся. Левофлоксацину и моксифлоксацину в меньшей степени, чем другим фторхинолонам, свойственны гепато- и фототоксичность, удлинение QT интервала. Рассматриваемые лекарственные средства не следует назначать лицам с указаниями на аллергию к любым хинолонам, беременным, кормящим матерям и детям. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая биодоступность, особенности фармакокинетики и распределения в органах дыхания, хорошая переносимость определили их место в первом ряду средств, применяемых при лечении внебольничных пневмоний. Левофлоксацин зарегистрирован в России в парентеральной и пероральной формах, что позволяет его использовать в двух режимах терапии. При лечении внебольничных пневмоний (как амбулаторно, так и в условиях стационара) легкого и средней тяжести течения левофлоксацин назначают перорально по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7-14 (в среднем 10 дней). При внебольничных пневмониях более тяжелого течения в условиях стационара используют режим ступенчатой терапии. В таких случаях левофлоксацин назначают внутривенно капельно по 500 мг каждые 24 ч. Препарат применяют внутривенно в течение 1-3 дней, а затем продолжают пероральную терапию левофлоксацином по 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 7-14 дней. Ступенчатая терапия обеспечивает высокую эффективность лечения. Моксифлоксацин применяют по 400 мг 1 раз в сутки. Эффективные сроки терапии: 10 дней при лечении внебольничных пневмоний и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. Применение антибактериальных средств дополняет ступенчатую противовоспалительную и бронходилатирующую терапию бронхиальной астмы в периоды обострений в ситуациях, когда ухудшение спровоцировано эпизодом бронхолегочной инфекции. Если в результате лечения достигнута эрадикация патогенного агента, то достигнутая ремиссия обычно более стойкая.

About the authors

V. E Nonikov

References

Supplementary files