Problema vybora antidepressanta pri lechenii psikhicheskikh rasstroystv u patsientov s kardiologicheskoy patologiey: aspekty perenosimosti i bezopasnosti

Full Text

Нортриптилин, напротив, обладает значимо меньшим ортостатическим эффектом по сравнению с другими ТЦА и поэтому может считаться наиболее безопасным из препаратов данной группы для лечения депрессии у лиц пожилого возраста [47]. Следует, однако, подчеркнуть, что указанные положения справедливы лишь для больных, у которых отсутствует кардиостимулятор, а также существует актуальная кардиальная патология. Так, в сравнительно недавнем обследовании 58 больных с болями в грудной клетке и неизмененными коронарными артериями было показано, что лечение имипрамином в терапевтических дозах в течение 9-33 мес не сопровождалось развитием проаритмогенного эффекта [20]. В настоящее время известно около 50 антидепрессантов, имеющих различную структуру, механизм действия, спектр активности. При этом рассматриваемые препараты подразделяются на следующие группы: Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). К этой группе относятся все трициклические антидепрессанты (ТЦА), которые охватывают большинство средств, применяемых для лечения депрессии на протяжении последних 30 лет - имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и др. К ИОЗСН принадлежат и некоторые современные медикаментозные средства, относящиеся по своей химической структуре к фенилэтиламинам, например венлафаксин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Могут быть дифференцированы на необратимые - фенелзин, ниаламид и обратимые, ингибирующие моноаминоксидазу типа А (ОИМАО-А) - моклобемид, пиразидол. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). К этой группе антидепрессантов относятся препараты не только с различной химической структурой, но и существенно отличающиеся по своим фармакологическим свойствам. Однако все они - флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам - обладают общим свойством ингибировать обратный захват серотонина. . Ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина (ИОЗСАС). К этой группе антидепрессантов относятся производные триазолоперидина - тразодон и нефазодон. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН). В эту группу антидепрессантов входят хорошо известные в клинической практике четырехциклические (гетероциклические) мапротилин и миансерин. Антагонисты пресинаптических 2-адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР). К этой группе антидепрессантов относится миртазапин, относящийся по химической структуре к тетрациклинам. Селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (ССОЗС). В эту группу антидепрессантов входит производное дибензотиазепина - тианептин. Как же выбрать антидепрессант для лечения психических расстройств у кардиологических больных? Один из важных аспектов выбора препарата связан с особенностями его воздействия на сердечно-сосудистую систему (степень его кардиотоксичности) [8]. Антидепрессанты и сократительная функция сердца Антидепрессанты в целом не влияют на сократительную функцию сердца. Исключение составляют случаи с высокими (близкими к токсическим) концентрациями этих препаратов в плазме крови, а также их применение у больных с выраженной недостаточностью кровообращения [2, 3, 38, 49]. Так, имеются сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности на фоне приема ТЦА [5, 6, 9, 28]. Указывается, что ИМАО могут усугублять последнюю, способствуя развитию гипертензивных кризов. Вместе с тем СИОЗС и антидепрессанты других групп даже в очень высоких дозах вовсе не влияют на сократимость миокарда [15, 41]. Антидепрессанты и артериальное давление Одной из важных проблем, возникающих при назначении большинства ТЦА, ИМАО, СИОЗНАН, ИОЗСАС, является ортостатическая гипотензия [31]. Возникновение последней ассоциируется с воздействием указанных психотропных средств на вегетативную систему регуляции артериального давления (АД) посредством ингибирования 1-адренорецепторов (ТЦА, ИОЗСАС), блокирования обратного захвата норадреналина (СИОЗНАН, ТЦА), угнетения сосудодвигательных центров (СИОЗНАН) и необратимым снижением скорости передачи импульса в симпатических ганглиях (ИМАО) [27, 28, 34, 37]. Ортостатическая гипотензия может приводить к развитию коллапсов, сопряженных с опасностью возникновения травм (переломы, вывихи), инфарктов миокарда и даже к внезапной смерти [28, 43]. Такое побочное действие может развиться у лиц любого возраста, однако наибольшему риску подвержены пожилые пациенты [34]. Чаще всего явления ортостатической гипотензии наблюдаются при лечении некоторыми ТЦА (имипрамин)1, СИОЗНАН (мапротилин) и ИМАО [9, 10, 37]. Причем в последнем случае рассматриваемый неблагоприятный эффект нарастает постепенно (в течение недели и более) и сохраняется длительное время (2-3 нед) после отмены препарата [9]. Ортостатическая гипотензия при приеме миансерина наблюдается достаточно редко [4]. В сравнении с ТЦА и СИОЗНАН ортостатическая гипотензия на фоне приема СИОЗС отмечается гораздо реже. Тем не менее необходимо помнить о такой возможности, особенно при использовании флувоксамина и, возможно, пароксетина [42]. Степень риска, связанного с воздействием антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему, а также их взаимодействием с препаратами, использующимися при лечении патологии сердца и сосудов Степень риска низкая средняя высокая СИОЗС (пароксетин, циталопрам, флуоксетин, ТЦА (амитриптилин, имипрамин, ТЦА (амитриптилин, имипрамин, дотиепин сетралин, флувоксамин) дотиепин и т.д.) в низких суточных дозах и т.д.) в средних и высоких суточных дозах ААСР (миртазапин) ИОЗСН (венлафаксин) ИМАО (ниаламид) ОИМАО-А (моклобемид, пиразидол) ИОЗСАС (тразодон, нефазодон) ССОЗС (тианептин) СИОЗНАН (мапротилин, миансерин) Миансерин (СИОЗНАН) миртазапин (ААСР) и ОИМАО-А (моклобемид и пиразидол) не вызывают явлений ортостатической гипотензии [36, 37]. Вместе с тем описаны по крайней мере десять случаев гипертензивных реакций при приеме моклобемида (ОИМАО-А) [14, 17]. Сходный эффект зафиксирован на фоне приема венлафаксина (ИОЗСН), причем такой эффект носит дозозависимый характер. В частности, при приеме менее 100 мг препарата в сутки частота возникновения артериальной гипертензии составляет 3%, при назначении 150-200 мг - 7%, более 300 мг - 13% [15]. Антидепрессанты и нарушения сердечного ритма и проводимости Многие антидепрессанты обладают самостоятельными клинически значимыми эффектами в отношении сердечного ритма и проводимости. Среди наиболее распространенных и относительно доброкачественных влияний ТЦА и венлафаксина (ИОЗСН) - синусовая тахикардия, обусловленная их антихолинергическим действием [4, 23, 40], наблюдающаяся как у лиц без сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, так и у пациентов с нарушениями ритма и проводимости сердца. В последнем случае следует проявлять особую осторожность при назначении ТЦА и мапротилина [2, 3], поскольку влияние препаратов указанных групп антидепрессантов на проводящую систему сердца сопоставимо с действием антиаритмических препаратов класса Iа (хинидин, новокаинамид и др.). ТЦА, мапротилин (СИОЗНАН) и, возможно, тразодон (ИОЗСАС) ингибируют быстрые натриевые каналы и удлиняют рефрактерный период клеток проводящей системы сердца [16, 28, 41, 47]. При этом происходит увеличение продолжительности интервалов PR, QRS, QTc, и в наибольшей степени AV, изменение зубца Т [29, 37, 43]. Одновременно возрастает риск развития такого жизнеопасного нарушения ритма сердца, как torsade de pointes, которое фиксировалось на фоне приема доксепина [12], мапротилина [30], передозировки тразодона [33]. Отмечается также, что применение ТЦА и мапротилина (СИОЗНАН) у пациентов, имеющих блокады ножек пучка Гиса, потенциально опасно ввиду высокой вероятности усугубления нарушений проводимости вплоть до полной AV-блокады2 [4, 28]. В сравнении с ТЦА СИОЗНАН и ИОЗАС СИОЗС практически не влияют на ритм и проводящую систему сердца и не изменяют картину ЭКГ [25, 46]. Справедливости ради следует, однако, отметить, что на фоне приема флуоксетина (СИОЗС) наблюдались по одному случаю фибрилляции предсердий [19] и обморока [32], удлинения интервала QT [48]. У 1 больного на фоне удлиненного интервала QT после приема циталопрама отмечено возникновение torsade de pointes [35]. Еще в одном наблюдении описано развитие брадикардии на фоне тяжелой передозировки флувоксамина (пациентка 58 лет приняла 5,5 г препарата) [13]. Аналогичные нарушения ритма сердца отмечены и при очень значительной (400 мг и 600 мг) передозировке циталопрама [21, 44]. ААСР, ОИМАО-А практически не влияют на ритм и проводящую систему сердца и не изменяют картину ЭКГ [5, 6, 25]. Антидепрессанты и ишемическая болезнь сердца (ИБС) В литературе существуют данные о том, что лечение некоторыми ТЦА ассоциируется с повышением риска возникновения ИБС. Среди таких антидепрессантов - дотиепин [26]. Некоторые антидепрессанты, вероятно, могут ухудшать течение ИБС. В частности, имеются указания на повышение риска повторного инфаркта миокарда на фоне приема мапротилина [4] и ТЦА [22]. Сообщается о возможности учащения приступов стенокардии на фоне приема ТЦА из-за увеличения числа сердечных сокращений в покое [40]. Остальные антидепрессанты практически не влияют на риск возникновения инфаркта миокарда и частоту его преходящей ишемии. Взаимодействие антидепрессантов с медикаментозными средствами, использующимися при лечении сердечно-сосудистой патологии Практически все антидепрессанты вступают в клинически значимые взаимодействия с медикаментозными средствами, использующимися при лечении сердечно-сосудистой патологии. Так, совместное назначение ТЦА и центрального -адреномиметика клонидина может не только привести к усилению угнетающего действия на ЦНС [4, 18], но и к уменьшению гипотензивного эффекта указанного кардиотропного препарата (вплоть до его извращения), по всей видимости, за счет подавления обратного захвата норадреналина и увеличения его содержания в синаптической щели, а также блокады обратного захвата молекул клонидина пресинаптической мембраной [37]. Причем при внезапной же отмене ТЦА может произойти резкое снижение АД за счет восстановления гипотензивного эффекта центральных -адреномиметиков. При комбинации периферических -адреноблокаторов (фентоламин, тропафен, индорамин, празозин) с ТЦА, ИМАО возможно усиление адренолитического эффекта вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции. Одновременное назначение ТЦА и -адреноблокаторов также может привести к неблагоприятным последствиям. Так, ТЦА и пропранолол могут приводить к дизрегуляции АД (возникновение гипертонических кризов) за счет центрального взаимодействия [7, 9]. Имеются сообщения о высокой вероятности развития желудочковых аритмий при комбинации ТЦА и соталола [18]. При сочетании ТЦА с блокаторами кальциевых каналов (БКК) верапамилом и дилтиаземом возможны как фармакодинамические, так и фармакокинетические взаимодействия. В частности, на фоне назначения рассматриваемого сочетания препаратов отмечаются нарушения проводимости сердца [1]. При этой же комбинации наблюдается повышение концентрации ТЦА в плазме крови [24], что может привести к развитию побочных действий антидепрессантов. Наконец, сочетание ТЦА и нифедипина приводит к увеличению содержания такого БКК в плазме крови с усилением его гипотензивного действия [10]. ТЦА уменьшают (возможно, за счет снижения интенсивности метаболизма) гипотензивное действие гуанетидина [37] и усиливают прессорный эффект вводимых парентерально симпатомиметиков прямого действия (адреналин, норадреналин, мезатон). В последнем случае могут возникать сильная головная боль, тахикардия, аритмии сердца, гипертонические кризы. Описаны также кровоизлияния в мозг и даже смерть больного [18]. В основе перечисленных эффектов лежит блокада ТЦА обратного захвата моноаминов и, возможно, усиление чувствительности постсинаптических рецепторов. Наиболее выражены неблагоприятные эффекты при взаимодействии ТЦА с антиаритмическими препаратами классов Iа (хинидин, новокаинамид, этмозин), Ib (лидокаин, дифенин), Ic (флекаинид) и III (амиодарон, соталол) [28]. Согласно имеющимся данным в 3-7% случаев такой комбинированной терапии наблюдается развитие аритмий сердца [9]. Весьма неблагоприятными могут быть эффекты комбинированного применения ТЦА и сердечных гликозидов. Так, при сочетании ТЦА и дигоксина возможно снижение насосной функции левого желудочка за счет угнетения периферических 1- адренорецепторов. Кроме того, при такой комбинации повышается вероятность возникновения аритмий сердца из-за увеличения времени внутрисердечного проведения [39]. Среди клинически значимых эффектов сочетания ТЦА и антиангинальных средств (нитраты, нитропруссид натрия и др.) следует отметить нарастание рефлекторной тахикардии [9], что может привести к снижению коронаролитического действия рассматриваемых кардиотропных средств [28]. Кроме того, прием ТЦА, как правило, приводит к сухости слизистой оболочки полости рта [18, 28]. В этих условиях значительно снижается биодоступность такого широко известного антиангинального средства, как нитроглицерин, при его сублингвальном приеме. Достаточно неблагоприятны некоторые комбинации ИМАО с медикаментозными средствами, применяющимися при лечении сердечно-сосудистой патологии. Так, сочетание ИМАО с центральными -адреномиметиками (метилдопа) может привести как к усилению артериальной гипотензии, так и к парадоксальному повышению АД [1, 18]. При комбинации рассматриваемых антидепрессантов с периферическими - адреноблокаторами (фентоламин, тропафен, индорамин, празозин) возможно усиление адренолитического эффекта соматотропных препаратов вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции. Одновременно наблюдается усиление рефлекторной тахикардии [9, 18, 28]. Сочетание ИМАО с -адреноблокаторами чревато опасностью развития гипертонических кризов [8, 9], а с производными гуанетидина - парадоксальным повышением АД [8]. Комбинация рассматриваемых антидепрессантов с-,- адреномиметиками (симпатомиметики прямого и непрямого действия - адреналин, мезатон, эфедрин) вообще противопоказана из-за опасности повышения АД, гипертермии, судорог, летального исхода [5, 6] - так называемого "сырного эффекта". Значительно более благоприятны результаты клинических взаимодействий иных антидепрессантов и медикаментозных средств, применяющихся при лечении патологии сердечно-сосудистой системы. Так, мапротилин (СИОЗНАН) лишь уменьшает гипотензивный эффект клонидина и гуанетидина, а также прессорный эффект вводимых парентерально симпатомиметиков прямого действия (адреналин, норадреналин, мезатон) [8]. Что касается СИОЗС, то некторые из них (пароксетин, флуоксетин) за счет угнетения печеночного метаболизма пропранолола вызывают повышение концентрации последнего в плазме крови, что приводит к дополнительному снижению числа сердечных сокращений и диастолического АД при физической нагрузке . Перечисленные эффекты не были продемонстрированы у других препаратов рассматриваемой группы антидепрессантов [15]. Некоторые СИОЗС обладают клинически значимыми взаимодействиями с антиаритмическими препаратами класса Ic. Например, флуоксетин, пароксетин, а также сертралин в высоких дозах увеличивают концентрацию флекаинида в плазме крови [15], поэтому могут потенцировать эффекты этого антиаритмика. При одновременном приеме некоторых СИОЗС и препаратов наперстянки (дигоксин) происходит замещение гликозидов в участках связывания с сывороточными белками, что может теоретически приводить к увеличению свободной фракции производных наперстянки и возможности развития неблагоприятных эффектов [15]. Для других СИОЗС такое взаимодействие нехарактерно. Остальные антидепрессанты (ААСР, ИОЗСАС, ОИМАО-А) практически не вступают в клинически значимые взаимодействия с медикаментозными средствами, применяющимися при лечении сердечно-сосудистой патологии [15]. Справедливости ради следует указать на описанную гипертензионную реакцию, возникшую на фоне приема миртазапина (ААСР) и клонидина [11]. Имеющиеся в литературе данные о совместном применении антидепрессантов и непрямых (пероральных) антикоагулянтов противоречивы. Так, отмечается увеличение протромбинового индекса при сочетании ТЦА и ИМАО с варфарином [15]. C другой стороны, сообщается об отсутствии влияния амитриптилина и нортриптилина на период полувыведения варфарина и на его фармакологический эффект [15] или даже о потенцировании ТЦА и ИМАО эффектов непрямых антикоагулянтов [15]. Указывается, что под действием ТЦА биодоступность дикумарола повышается, однако заметного изменения метаболизма препарата не установлено [18]. Существенно более определенные данные касаются СИОЗС. При одновременном приеме флувоксамина и в меньшей степени флуоксетина, сертралина, пароксетина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин, никумалон) происходит вытеснение последних из участков связывания с сывороточными белками, что приводит к увеличению свободной фракции и усилению кровоточивости [45]. Из остальных химических групп антидепрессантов с непрямыми антикоагулянтами взаимодействует миансерин (СИОЗНАН). Этот антидепрессант усиливает эффекты варфарина [15]. Таким образом, риск, связанный с воздействием антидепрессантов на сердечно- сосудистую систему, а также с их взаимодействием с препаратами, использующимися при лечении патологии сердца и сосудов, может быть представлен следующим образом (см. таблицу). Данные обзора литературы свидетельствуют: на сегодняшний день в качестве "золотого стандарта" безопасности и переносимости антидепрессантов у кардиологических больных могут выступать прежде всего препараты из группы СИОЗС (пароксетин, сертралин и др.). Действительно, при самом широком использовании СИОЗС при лечении различных контингентов пациентов (включая пожилых больных сердечно-сосудистыми заболеваниями) имеются лишьединичные сообщения об их неблагоприятном влиянии на сердечно-сосудистую систему. Спектр их взаимодействия с препаратами, применяющимися при лечении кардиальной патологии, также неширок. С определенной осторожностью (связанной с не столь широким применением этих препаратов и недостаточным числом исследований, посвященных их переносимости и безопасности у рассматриваемого контингента больных) к группе антидепрессантов, ассоциирующихся с низкой градацией риска воздействия на сердечно-сосудистую систему, могут быть отнесены также ААСР (миртазапин), ОИМАО-А (моклобемид, пиразидол) и ССОЗС (тианептин). Важно, что при использовании препаратов этой группы возникает почти уникальная возможность ограничиться минимальным участием психиатра в лечебном процессе. Целый ряд антидепрессантов отличает средний уровень риска воздействия на сердечно- сосудистую систему. К таким препаратам могут быть отнесены ТЦА (амитриптилин, имипрамин, дотиепин и т.д.) в низких суточных дозах, ИОЗСН (венлафаксин), ИОЗСАС (тразодон, нефазодон), СИОЗНАН (мапротилин, миансерин). Действительно, несмотря на то что в целом эти препараты отвечают довольно высоким критериям переносимости и безопасности, отмечается достаточно большое количество публикаций, в которых сообщается о связанных с ними побочных эффектах в отношении сердечно-сосудистой системы и неблагоприятных последствиях взаимодействия с медикаментозными средствами, применяющимися для лечения рассматриваемой соматической патологии. Соответственно, лечение этими препаратами невозможно осуществлять без тесного взаимодействия психиатра и кардиолога, необходимого для профилактики и купирования возможных осложнений терапевтического процесса. Наконец, применение некоторых антидепрессантов (ТЦА в средних и высоких суточных дозах, ИМАО) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями затруднено в связи с достаточно высокой степенью риска их неблагоприятного воздействия на эту систему и широким спектром взаимодействий с препаратами, применяющимися для лечения такой соматической патологии. Соответственно, использование в рассматриваемом случае ТЦА в средних и высоких суточных дозах и ИМАО следует ограничить строгими клиническими показаниями и осуществлять при постоянном мониторинге состояния пациента психиатром и кардиологом.

About the authors

M. Yu Drobizhev

References

Supplementary files