Metabolicheskiy sindrom

Full Text

Метаболический синдром в последние годы привлекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного симптомокомплекса в популяции - до 20%. Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или по крайней мере уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) типа 2 и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. Основанием для выделения метаболического синдрома послужили исследования, показавшие наличие патогенетической связи и частого сочетания центрального ожирения, эссенциальной гипертонии, инсулинорезистентности, нарушения липидного обмена. В 1988 г. G.Reaven высказал предположение об участии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в патогенезе артериальной гипертонии (АГ), СД типа 2 и ишемической болезни сердца (ИБС) и предложил термин - "синдром Х", или метаболический синдром, который включал гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, повышение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности, низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности, АГ (рис. 1). В 1989 г. N.M.Kaplan ввел термин "смертельный квартет", или синдром инсулинорезистентности, и объединил в его составе андроидное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, АГ. В последние годы ряд исследователей дополнили понятие метаболического синдрома новыми характеристиками, такими как гиперурикемия, гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия и т.д. И все-таки большинство исследователей в настоящее время предпочитают представленное G.Reaven определение метаболического синдрома, основной причиной которого, определяющей развитие полиметаболических нарушений, АГ и сердечно-сосудистых осложнений, является инсулинорезистентность. Патогенез До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе метаболического синдрома. Одни авторы считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности и как следствие этого - компенсаторной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность, а затем и блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе (рис. 2). Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Их высокие концентрации подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной инсулинорезистентности. Кроме того, существуют исследования, показывающие развитие метаболического синдрома вследствие длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию инсулинорезистентности (рис. 3). В основе патогенеза АГ при метаболическом синдроме лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия (рис. 4). Основными механизмами, приводящими к повышению АД при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост артериального давления (АД) обусловлен повышением уровня лептина у этих больных. Лептин является гормоном, синтезируемым адипоцитами висцеральной жировой ткани, и его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, который тесно связан с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ. Лечение Основными лечебными мероприятиями у больных с метаболическим синдромом являются уменьшение массы тела, которое достигается немедикаментозными методами - применением низкокалорийной диеты и повышением физической активности, при необходимости применением специальных лекарственных препаратов и в крайних случаях с помощью оперативных вмешательств. К лекарственной терапии метаболического синдрома относятся препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, - производные тиазолидиндиона, например троглитазон, и бигуаниды, наиболее популярным представителем которых является метформин; гиполипидемические препараты - статины и фибраты и антигипертензивные средства. Мероприятия, направленные на уменьшение избыточной массы тела, являются первостепенной задачей в лечении метаболического синдрома. Благоприятное влияние уменьшения массы тела на уровень АД было продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований - TOHP-1, TAIM, TOMHS. Теоретически уменьшить избыточную массу тела нетрудно: если снизить калорийность пищи на 250 ккал в день и одновременно на 250 ккал в сутки увеличить физическую активность, то в итоге за неделю можно "недосчитаться" 3500 ккал, что эквивалентно потере одного фунта лишней массы тела. Но в действительности путь уменьшения лишней массы тела долог и тернист. Больным с ожирением необходимо рекомендовать соблюдение умеренно гипокалорийной диеты, со сниженным содержанием жиров в потребляемой пищи до 20-30% и повышение доли углеводов до 50-60%, которые способствуют уменьшению массы тела, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению липидного профиля и снижению АД. Соблюдение диеты должно сочетаться с увеличением физической активности, которую следует расценивать как важную часть программы по уменьшению массы тела, так как увеличение физической активности способствует не только большей потере массы тела, но и облегчает поддержание ее на оптимальном уровне. Основное правило, которым нужно руководствоваться при уменьшении избыточной массы тела, заключается в постановке реально выполнимых задач. Целым рядом исследований было показано, что уменьшение массы тела даже на 5-10% достоверно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета у тучных больных. Поэтому сейчас считается целевым именно такое небольшое уменьшение массы тела. Но даже такая задача может быть недостижима при использовании лишь немедикаментозных методов. Особенно большие трудности возникают после достижения целевого уменьшения массы тела, когда нужно поддерживать его на достигнутом уровне. В таких случаях встает вопрос о присоединении лекарственных препаратов, способствующих уменьшению массы тела. История создания и внедрения в клиническую практику аноректиков - препаратов для уменьшения аппетита - драматична. Большинство из них было снято с производства из-за побочных эффектов, зачастую приводящих к гибели больных, наиболее грозным из которых была тяжелая легочная гипертензия. Эти эффекты возникали, как правило, вследствие системного действия препаратов, поэтому усилия фармацевтов были направлены на создание лекарства, действие которого носило бы локальный характер. Таким препаратом оказался орлистат, который ингибирует желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов. При его применении около 30% триглицеридов не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. В нашем отделе было проведено изучение эффективности орлистата у больных с метаболическим синдромом. Препарат назначали в течение 6 мес в дозе 120 мг 3 раза в сутки на фоне гипокалорийной диеты. Все пациенты находились на гипотензивной терапии, которая оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Лечение орлистатом эффективно уменьшало массу тела больных, которая в среднем по группе снизилась со 116 до 107,5 кг за 6 мес, соответственно ИМТ по группе уменьшился с 38,6 кг/м2 до 35,7 кг/м2. Уменьшение массы тела у пациентов сопровождалось улучшением липидного обмена. Достоверно снижался уровень ХС и триглицеридов и повышался уровень липопротеидов высокой плотности. К 6 мес постоянного назначения препарата эта тенденция сохранялась. Несмотря на короткий период наблюдения (всего 6 мес), по данным СМАД, отмечалось снижение среднего систолического АД на 9 мм рт. ст., а среднего диастолического АД - на 8 мм рт. ст. Высокая эффективность орлистата сочеталась с его хорошей переносимостью. Во время его применения мы не зарегистрировали ни одного побочного эффекта. К сожалению, лишь в единичных случаях при метаболическом синдроме удается добиться хорошего контроля АД, только уменьшая массу тела. Большинство пациентов требуют назначения антигипертензивных препаратов. Основными требованиями, предъявляемыми к гипотензивному препарату у пациентов с метаболическим синдромом, являются: высокая гипотензивная эффективность, "метаболическая нейтральность", органопротективные свойства. Основные классы современных препаратов для лечения АГ удовлетворяют в большей или меньшей степени всем перечисленным требованиям. Диуретики являются наиболее старыми антигипертензивными препаратами для лечения АГ. Они обладают высокой эффективностью, органопротективными свойствами, в крупномасштабных исследованиях было доказано, что при их применении снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. У больных с метаболическим синдромом их применение является патогенетически оправданным, так как в патогенезе АГ при этом состоянии немаловажную роль играет задержка жидкости. В то же время известно диабетогенное действие мочегонных препаратов, их неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмены. И все же применение диуретиков у больных с метаболическим синдромом стало возможным после создания новых препаратов данного класса, не нарушающих обмен глюкозы и липидов. В нашей стране таким препаратом является индапамид. При назначении в дозе до 2,5 мг в сутки он является метаболически нейтральным. Еще более безопасным в плане влияния на углеводный и липидный обмены считается индапамид-ретард в дозе 1,5 мг. -Блокаторы длительное время ограниченно применялись у больных с метаболическим синдромом, так как при их назначении вследствие блокады 2-рецепторов отмечалось нарушение углеводного обмена. В то же время назначение этих препаратов для лечения АГ при метаболическом синдроме может быть патогенетически оправданным, так как в ее генезе определенную роль играет активация симпатической нервной системы. Выход из этой ситуации был найден с созданием высокоселективных 1-блокаторов, таких как метапролол, бисопролол, небиволол. Последний помимо высокой 1-селективности обладает очень важным дополнительным преимуществом - стимулирует выработку эндогенного оксида азота - мощного вазодилататора, поэтому небиволол можно считать одним из наиболее предпочтительных -блокаторов для лечения пациентов с метаболическим синдромом. Целым рядом исследований было показано, что назначение -блокаторов у пациентов с СД уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из наиболее известных и крупных является исследование UKPDS 39, целью которого было сравнение влияния снижения АД с применением каптоприла и атенолола на предотвращение микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 и АГ. В исследовании участвовало 758 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет с уровнем АД 150-160/85-90 мм рт. ст. Пациенты были разделены на группы получающих каптоприл (400 больных) или атенолол (358 пациентов). Начальная доза атенолола составила 50 мг/день, при необходимости ее могли увеличить до 100 мг/день. Каптоприл назначали, начиная с дозы 25 мг 2 раза в день, с возможным увеличением до 50 мг дважды в сутки. Целевым был уровень АД менее 150/85 мм рт. ст. Если давление не снижалось при монотерапии каптоприлом или атенололом, разрешалось к проводимому лечению добавлять другие антигипертензивные препараты - фуросемид, пролонгированные формы нифедипина, метилдопу, празозин. Исследование продолжалось в течение почти 9 лет. На фоне лечения давление снизилось практически одинаково как при применении каптоприла - до 144±14/83±8 мм рт. ст., так и после назначения атенолола - до 143±14/81±7 мм рт. ст. У 27% больных, получавших атенолол, и у 31%, находившихся на лечении атенололом, для достижения целевого уровня давления требовалось более 3 антигипертензивных препаратов. Число сердечно- сосудистых осложнений, обусловленных СД, было сходным в 2 группах: 53,3 и 48,4 на 1000 пациенто-лет соответственно на фоне назначения каптоприла и атенолола. Смертность, связанная с диабетом, составила 15,2 на 1000 пациенто-лет в группе каптоприла и 12,0 - в группе атенолола, так что и по этому показателю достоверной разницы не обнаружено. Также разницы не было получено по уровню общей смертности, частоте инфарктов миокарда, инсультов, заболеваний периферических сосудов. В течение первых 4 лет наблюдения уровень гликированного гемоглобина (A1c) был выше в группе атенолола: 7,5±1,4% к 7,0±1,4%, однако в дальнейшем его уровень стал практически одинаковым в обеих группах. Гипогликемия отмечена с одинаковой частотой в обеих группах. Однако среднее увеличение массы тела было больше в группе атенолола - 3,4±8 кг к 1,6±9,1 кг в течение 9 лет. Достоверной разницы в уровне липидов между группами не было отмечено. Таким образом, каптоприл и атенолол оказались одинаково эффективными в плане снижения АД и уменьшения частоты осложнений, связанных с СД у пациентов с СД типа 2 и АГ. Антагонисты кальция можно смело назначать больным с метаболическим синдромом, так как эти препараты не обладают негативным влиянием на углеводный и липидный обмен. К дополнительным преимуществам данного класса препаратов относятся их высокая антигипертензивная эффективность и отсутствие серьезных побочных эффектов при их назначении. Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия, таким как амлодипин, фелодипин, лацидипин, или использовать длительно действующие формы нифедипина. Ингибиторы АПФ являются приоритетной группой антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом. В многочисленных исследованиях было показано их органопротективное действие у этой категории больных, которое сочеталось с метаболической нейтральностью. Кроме того, при их назначении достоверно снижается риск развития СД типа 2, что было показано в исследованиях CAPPP и HOPE. Целью исследования CAPPP было сравнение эффективности терапии диуретиками с блокаторами и каптоприла у пациентов с АГ. Всего в исследовании приняли участие 10 985 пациентов в возрасте 25-66 лет с уровнем диастолического АД100 мм рт. ст. Исследование продолжалось 6 лет. У 717 пациентов, включенных в исследование CAPPP, имелся сахарный диабет. Из них 337 человек получали каптоприл в дозе 50-100 мг 1-2 раза в сутки, 380 - терапию диуретиками и/или -блокаторами. На фоне назначения каптоприла отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 41%, инфаркта миокарда - на 66% и других сердечно-сосудистых осложнений на 33% по сравнению с терапией диуретиками и -блокаторами. Кроме того, при назначении каптоприла частота возникновения сахарного диабета была на 21% меньше, чем в группе альтернативной терапии. Еще одно исследование, показавшее эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у этой категории пациентов, - АВСD. В этом исследовании сравнивали эффективность нисолдипина и эналаприла на прогноз у пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ. Оно было проспективным, рандомизированным, двойным слепым. Продолжительность исследования ABCD составила 5 лет. В исследование включали пациентов в возрасте 40-74 лет с инсулиннезависимым СД и диастолическим АД, превышающим 90 мм рт. ст. В исследовании приняли участие 470 пациентов, из которых 235 человек получали нисолдипин в дозе 10-60 мг в день и 235 - эналаприл 5-40 мг в день. При необходимости к лечению добавляли метопролол или гидрохлортиазид. На фоне назначения эналаприла частота инфаркта миокард (ИМ) была в несколько раз меньше, чем при применении нисолдипина - 5 к 25. Достоверной разницы в уровне сердечно-сосудистой смертности, общей смертности, частоте сердечной недостаточности или мозгового инсульта между группами не было. По этическим соображениям в данном исследовании группы плацебо не было, и для того, чтобы определить, обладает ли эналаприл столь выраженным протективным действием или нисолдипин так отрицательно влияет на прогноз у данной категории пациентов, полученные результаты сравнили с эпидемиологическими данными. Было установлено, что в группе нисолдипина частота ИМ такая же, как и в популяции данной категории больных, а эналаприл обладает выраженным защитным действием. В исследовании HOPE также была доказана высокая эффективность и безопасность ингибитора АПФ у больных с СД. Из 9297 больных, включенных в исследование, у 3577 имелся СД. У этих пациентов помимо показателей, оцениваемых в общем исследовании, определяли риск возникновения нефропатии. Это подисследование получило название MICRO-HOPE. Рис. 1. Метаболический синдром. Инсулинорезистентность Нарушение толерантности к глюкозе Гиперинсулинемия Повышение ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) Снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) АГ G.Reaven, 1988 Рис. 2. Патогенез метаболического синдрома. Рис. 3. Развитие метаболического синдрома вследствие длительного течения АГ. Рис. 4. В основе патогенеза АГ при метаболическом синдроме лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия. Исследование HOPE было завершено на 6 мес раньше срока, продлившись лишь 4,5 лет, так как было очевидно преимущество рамиприла по сравнению с группой плацебо. На фоне добавления рамиприла в дозе 10 мг в сутки к уже подобранной терапии у больных с СД и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений было отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 37%, ИМ - на 22%, мозгового инсульта - на 33%, общей смертности - на 24%, нефропатии - на 24%. В нашем отделе было проведено изучение эффективности ингибитора АПФ периндоприла и квинаприла у пациентов с метаболическим синдромом и СД типа 2. На фоне лечения как одним, так и вторым препаратом наблюдали выраженный гипотензивный эффект, достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обмена. А терапия квинаприлом достоверно снижала уровень инсулинорезистентности. Антагонисты рецепторов к ангиотензину являются одной из самых молодых групп антигипертензивных препаратов. По своему терапевтическому действию, показаниям и противопоказаниям близки к ингибиторам АПФ. Эта группа препаратов также может быть рекомендована для лечения больных с метаболическим синдромом. Сейчас ведется активное изучение места антагонистов рецепторов к ангиотензину в лечении различных форм АГ, и надеемся, что скоро мы будем иметь новые данные о сфере применения этих препаратов у пациентов с АГ. Альфа-блокаторы, несмотря на неоспоримые преимущества в отношении влияния на метаболические нарушения - способность снижать инсулинорезистентность, улучшать углеводный и липидный обмен, - в настоящее время являются антигипертензивными препаратами, назначения которых лучше избегать, так как ряд исследований выявил повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при их назначении. И наконец, препараты центрального действия. "Старое" поколение этих препаратов, к которым относятся клонидин, метилдопа, обладают большим числом побочных эффектов, наиболее опасным из которых является синдром "отмены". Поэтому применение их у пациентов с АГ нежелательно. Недавно созданные препараты центрального действия - агонисты I2-имидазолиновых рецепторов - лишены этих многочисленных недостатков. Наиболее известным представителем этой группы препаратов в нашей стране является моксонидин. Помимо достаточно высокой антигипертензивной активности в ряде исследований была показана способность данного препарата улучшать чувствительность тканей к инсулину, что делает данное лекарственное средство одним из приоритетных в лечении метаболического синдрома. В целом ряде исследований было выявлено положительное влияние моксонидина на углеводный обмен у пациентов с АГ. В одной из таких работ, выполненной акад. В.А. Алмазовым и соавт. (2000), изучалось влияние моксонидина на уровень АД и чувствительность к инсулину у 30 пациентов с мягкой и умеренной АГ и отсутствием нарушения толерантности к глюкозе. Препарат назначался в дозе 0,2-0,6 мг в день в течение 6 мес. На фоне лечения отмечалось улучшение некоторых показателей углеводного обмена: снижение уровня инсулина, определяемого через 2 ч, и уменьшение площади под кривой концентрации инсулина во время проведения перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ ). Исследование ALMAZ является логическим продолжением этого исследования. Его цель - изучить влияние моксонидина по сравнению с метформином на гликемический контроль и уровень АД у пациентов с избыточным весом в сочетании с мягкой АГ и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным СД, для лечения которого используется только диета. Исследование является проспективным, открытым, рандомизированным. Пациенты, отвечающие критериям включения, после проведения комплекса обследований (измерение АД, ПГТТ) получают либо моксонидин в дозе 0,2 мг в сутки , либо метформин в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 16 нед. Предполагается обследовать 200 пациентов в 11 клиниках Москвы, Санкт-Петербурга, Челябинска. Сейчас данное исследование продолжается. Его окончание планируется на февраль 2003 г. Очевидно, после завершения исследования ALMAZ будут получены новые данные о влиянии моксонидина в сравнении с метформином на клинический статус и показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом. В силу целого ряда обстоятельств поддержание АД на необходимом уровне у пациентов с метаболическим синдромом при использовании одного препарата бывает невозможным в подавляющем большинстве случаев. Очевидно, эта группа пациентов, которым комбинированное лечение может быть назначено уже на первом этапе медикаментозного лечения. В последние годы создано большое количество фиксированных комбинированных лекарственных средств, когда в одной таблетке содержатся два антигипертензивных препарата. Нами была изучена эффективность одного из таких препаратов у больных с крайней степенью выраженности метаболического синдрома - при наличии СД типа 2. Препарат "Логимакс", содержащий 50 мг беталока ЗОК и 5 мг фелодипина, назначали в течение 8 нед. На фоне его применения, по данным СМАД, уровень как систолического, так и диастолического АД и в дневное, и в ночное время достоверно снизился уже через 8 нед от начала терапии. При этом частота сердечных сокращений, как минимальная, так и максимальная тоже достоверно снижалась, достигая нормальных значений. Хотелось бы подчеркнуть, что логимакс не влиял на углеводный и липидный обмены - уровень глюкозы, общего ХС, триглицеридов практически не менялся. Таковы в настоящее время представления о патогенезе и подходах к лечению метаболического синдрома. Мы еще очень многого не знаем об этом состоянии, поэтому усилия и эндокринологов, и кардиологов должны быть направлены на дальнейшее изучение этой патологии с целью выработки наиболее рациональных схем ее лечения.

About the authors

I. E Chazova

V. B Mychka

References

Supplementary files