СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ В ТАБЛИЦАХ

Аннотация

Антимикробная химиотерапия - лечение вызванных микроорганизмами инфекционных заболеваний лекарственными препаратами, избирательно действующими на эти микроорганизмы. Антимикробная химиотерапия, в отличие от клинической фармакологии, объектом изучения которой является взаимодействие организма человека и лекарственного средства, рассматривает взаимодействие трех основных компонентов: микроорганизм - лекарственное средство - макроорганизм.

Полный текст

Список сокращений, принятых в тексте АГ - аминогликозид АМО - амоксициллин АМО/КК - амоксициллин/клавуланат АМП - ампициллин АСПен - антисинегнойный пенициллин (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин) ГП - гликопептиды КК - клавуланат ОКСЗ - оксазолидиноны ПИП - пиперациллин ПИП/ТАЗ - пиперациллин/тазобактам СБ - сульбактам ТАЗ - тазобактам ТИК - тикарциллин ТИК/КК - тикарциллин/клавуланат ЦС - цефалоспорины ЦС I, II, III, IV - поколения цефалоспоринов в/в - внутривенно; в/м - внутримышечно; вн. - внутрь AUC - площадь под фармакокинетической кривой Сmax - максимальные концентрации в крови MR - метициллинрезистентный MS - метициллинчувствительный Т1/2 - период полувыведения (время двукратного снижения концентрации в крови) Антимикробная химиотерапия - лечение вызванных микроорганизмами инфекционных заболеваний лекарственными препаратами, избирательно действующими на эти микроорганизмы. Современная антимикробная химиотерапия ведет начало с 1936 г. - времени появления в клинической практике первого сульфаниламидного препарата; спустя 5 лет был впервые применен в клинике антибиотик пенициллин. Антимикробная химиотерапия, в отличие от клинической фармакологии, объектом изучения которой является взаимодействие организма человека и лекарственного средства, рассматривает взаимодействие трех основных компонентов: микроорганизм - лекарственное средство - макроорганизм. Микроорганизмы К микроорганизмам, вызывающим инфекционные заболевания у человека относятся бактерии, риккетсии, вирусы, грибы, простейшие. Большинство инфекционных заболеваний вызывается микроорганизмами, которые относятся к группе прокариотов и которые в отличие от клеток животных и растений не имеют ядра, ограниченного ядерной мембраной. Бактериями являются одноклеточные микроорганизмы, лишенные хлорофилла и не способные к фотосинтезу, имеющие клеточную стенку и размножающиеся преимущественно путем деления клетки. По форме выделяют три группы бактерий: сферические (кокки), цилиндрические (палочки), спиральные (спириллы). По характеру жизнедеятельности и клеточного дыхания выделяют анаэробные (не используют кислород при дыхании) и аэробные бактерии, причем последние бывают облигатными (обязательными) и факультативными (в зависимости от условий внешней среды) аэробами. По способности окрашиваться и удерживать краситель - кристаллический фиолетовый (окраска по Граму) выделяют грамположительные и грамотрицательные микробы. Спирохеты - подвижные микроорганизмы, характеризующиеся нитевидной, спиральной формой, клеточная стенка которых представлена цитоплазматической мембраной. Актиномицеты - микроорганизмы, образующие мицелий и занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Риккетсии и хламидии - облигатно внутриклеточно паразитирующие микроорганизмы, не растущие на искусственных питательных средах и занимающие промежуточное положение между бактериями и вирусами. Микоплазмы - микроорганизмы, не имеющие клеточной стенки, но в отличие от вирусов, растущие на искусственных питательных средах и способные паразитировать вне клеток макроорганизма. К основным характеристикам микроорганизмов относятся патогенность, вирулентность, метаболическая активность, инвазивность. Патогенность - способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека. Выделяют патогенные бактерии например Shigella dysenteriae (дизентерия), Neisseria gonorrhoeae (гонорея), Yersinia pestis (чума), и условно-патогенные бактерии - Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и др. Вирулентность - степень патогенности. Метаболическая активность - продуцирование бактериями биологически активных веществ, например экзотоксинов, ферментов, бета-лактамаз и др. Инвазивность - способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры и диссеминировать в макроорганизме. По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные. Чувствительные - рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови. Умеренно чувствительные - для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата. Устойчивые (резистентные) - бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека. Резистентность бывает природной и приобретенной. Природная резистентность - генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к антимикробному средству, например устойчивость вирусов к антибиотикам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину или ванкомицину, микоплазм - к бета-лактамным антибиотикам. Приобретенная резистентность возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками. Выделяют два типа приобретенной резистентности - первичную и вторичную. Первичная приобретенная резистентность бактерий имеет место до начала лечения антибиотиком, например устойчивость некоторых штаммов золотистого стафилококка или пневмококка к бензилпенициллину, гемофильной палочки - к ампициллину. Вторичная приобретенная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе лечения антибактериальными препаратами, что, например, характерно для Pseudomonas aeruginosa. Резистентность микроорганизмов имеет строго специфический характер в отношении отдельных антибактериальных препаратов или нескольких препаратов в пределах одной группы. Таким образом, к антибактериальным препаратам с близкой химической структурой или сходным механизмом действия может отмечаться полная или частичная перекрестная резистентность. Например, у штаммов золотистого стафилококка, устойчивого к оксациллину наблюдается полная перекрестная резистентность ко всем бета-лактамным антибиотикам, среди пенициллинустойчивых штаммов пневмококка наблюдается перекрестная резистентность к другим пенициллинам и цефалоспоринам I-II поколений. В настоящее время известно несколько механизмов приобретенной резистентности бактерий к антибактериальным средствам, среди которых наиболее важными являются: - изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов; - модификация клеточных структур - мишеней действия антибиотиков (например, пенициллинсвязывающих белков, 50S-субъединицы рибосом); - продукция бактериями ферментов - бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов; - активное выведение антибиотика (efflux) из бактериальной клетки. Рис. 1. Классификация микроорганизмов, наиболее часто вызывающих инфекционные заболевания у человека Таблица 2. Классификация антимикробных препаратов Рис. 2. Классификация антимикробных препаратов Таблица 2. Классификация антимикробных препаратов Бета-лактамы Пенициллины Природные пенициллины бензилпенициллин (пенициллин G) прокаинпенициллин (новокаиновая соль пенициллина G) бензатинпенициллин (бициллин) феноксиметилпенициллин (пенициллин V) Пенициллины, резистентные к пенициллиназе диклоксациллин клоксациллин оксациллин Аминопенициллины амоксициллин ампициллин Карбоксипенициллины карбенициллин тикарциллин Уреидопенициллины азлоциллин пиперациллин Цефалоспорины Цефалоспорины I поколения парентеральные цефазолин пероральные цефадроксил цефалексин Цефалоспорины II поколения парентеральные цефамандол цефокситин* цефотетан* цефуроксим пероральные цефаклор цефуроксим аксетил Цефалоспорины III поколения парентеральные цефоперазон** цефотаксим цефтазидим** цефтриаксон пероральные цефиксим цефподоксим проксетил цефтибутен Цефалоспорины IV поколения парентеральные цефепим* Карбапенемы имипенем меропенем эртапенем Монобактамы азтреонам Комбинированные препараты амоксициллин/клавуланат ампициллин/сульбактам пиперациллин/тазобактам тикарциллин/клавуланат цефоперазон/сульбактам Аминогликозиды амикацин гентамицин канамицин нетилмицин стрептомицин тобрамицин Тетрациклины доксициклин тетрациклин Макролиды азитромицин джозамицин кларитромицин мидекамицин олеандомицин рокситромицин спирамицин эритромицин Кетолиды телитромицин Линкозамины клиндамицин линкомицин Гликопептиды ванкомицин тейкопланин Оксазолидинолы линезолид Рифамицины рифампицин Полимиксины полимиксин В Сульфаниламиды Препараты короткого действия сульфадимидин препараты среднего действия сульфадиметоксин сульфаметоксазол препараты длительного действия сульфален Ингибиторы ДНК-гиразы хинолоны налидиксовая кислота пипемидиевая кислота фторхинолоны ранние (I поколение) ломефлоксацин норфлоксацин офлоксацин пефлоксацин ципрофлоксацин новые (II поколение) гатифлоксацин левофлоксацин моксифлоксацин спарфлоксацин Нитрофураны нитрофурантоин фурагин фуразолидон Нитромидазолы метронидазол орнидазол секнидазол тинидазол Производные хиноксалина диоксидин хиноксидин Сульфаниламиды с триметопримом ко-тримоксазол Другие антимикробные препараты спектиномицин фосфомицин фузидиевая кислота хлорамфеникол Противотуберкулезные средства изониазид метазид парааминосалициловая кислота (ПАСК) пиразинамид рифабутин рифампицин стрептомицин фтивазид циклосерин этамбутол этионамид Противогрибковые средства амфотерицин В амфотерицин В липосомальный вориконазол итраконазол каспофунгин кетоконазол клотримазол миконазол нистатин флуконазол флуцитозин эконазол Противовирусные средства* амантадин ацикловир валацикловир ганцикловир идоксуридин ламивудин рибавирин фамцикловир озельтамивир занамивир отмантадин арбидол интерферон-альфа-2а интерферон-альфа-2b пегинтерферон-альфа-2а Таблица 3. Фармакокинетические параметры Препараты Доза (мг), способ применения Cmax, мг/л Т1/2, ч AUC, мг/л.ч Выведение с мочой, % Био доступ ность, % Связы вание с белками, % Пенициллины Пенициллин G 500, в/м 4,5 1,5 13,7 48 65 Пенициллин V 500, вн. 3-3,6 0,74 5,3 50 35 80 Оксациллин 500, вн. 2 0,6 3,6 20 30 94 500, в/м 6,5 0,8 8,8 42 Клоксациллин 500, вн. 7,3 0,8 14,3 39 35 95 500, в/м 20 0,8 38,5 50 Диклоксациллин 250, вн. 9,3 0,6 21,9 59 40 98 250, в/м 8,6 1,8 24,9 80 Ампициллин 500, вн. 5,1 0,8 12,1 50 40 20 500 в/в 1 51,9 Амоксициллин 500, вн. 16 1 29,2 49,5 80 17 500 в/м 10,9 1,1 38,7 48,7 Карбенициллин 1000, в/м 29,8 1,5 94,3 80 50-60 Тикарциллин 750, в/м 24,1 1,2 71,9 69,5 45 Азлоциллин 2000, в/в 352 1 60-70 20-40 Пиперациллин 1000, в/в 70,7 1 36 70-80 20-40 Цефалоспорины I Цефазолин 500, в/м 47,1 1,8 18,6 66-74 73-87 Цефалексин 500, вн. 16,9 0,8 20,9 84 90 50-80 Цефадроксил 500, вн. 15,4 1,4 49,4 7-84 90 20 Цефаклор 500, вн. 5,3 0,8 6,98 90 22-25 Цефалоспорины II Цефамандол 1000, в/м 20,1 0,85 58 65-80 56-78 Цефокситин 1000, в/в 125 0,5-0,8 65,3 80-90 65-79 Цефотетан 2000, в/в 208,7 3,6-4,2 780,4 70-78 78-91 Цефуроксим 500, в/м 27,4 1,2-1,5 54,5 > 90 33-50 Цефуроксим аксетил 250, вн. 6,3 1,2 18,9 50 50 50 Цефалоспорины III Цефиксим 400, вн. 3,6 3,1 25,7 22-27 50 65 Цефоперазон 1000, в/в 125,8 1,9-2,7 408,6 14-27 82-93 Цефотаксим 500, в/м 15,4 1,1 31,4 55-65 30-51 Цефтазидим 1000, в/в 77,4 1,9 147,3 89 < 10 Цефтизоксим 1000, в/в 52,2 1,5 100,9 73-85 30 Цефтриаксон 1000, в/в 161,2 6-8 1005 54 85-95 Цефподоксим проксетил 100, вн. 1,34 1,9 7,8 44 50 40 Цефтибутен 200, вн. 9,3 1,8-2 43,7 78 80 65-77 Цефалоспорины IV Цефепим 100, в/в 74,9 1,6-2 153,7 75-90 20 Карбапенемы Имипенем 1000, в/в 54,6 0,9 85,8 76 15-25 Меропенем 1000, в/в 61,6 1 90,8 75 2 Эртапенем 1 000, в/в 155 4 580 80 85-95 Монобактамы Азтреонам 1000, в/в 93,5 1,8 222 70-80 55-60 Ингибиторы бета-лактамаз Клавулановая кислота 125, вн. 3,4 0,7 7,8 37 200, в/в 26,1 1 16,7 41-48 Сульбактам 1000, в/в 90,7 1,3 88,2 85-94 Тазобактам 1000, в/в 51 0,6 53,5 77 23 Аминогликозиды Амикацин 3,2 мг/кг, в/м 11,4 1,55 35,3 55,5 0-10 2 мг/кг, в/в 8,3 2,2 15,2 Гентамицин 1 мг/кг, в/м 5,8 2,2 19,7 60 0-10 1 мг/кг, в/в 3,85 1,6 14,6 69 Канамицин 3,2 мг/кг, в/м 11,9 2,1 44,2 84 0-10 Нетилмицин 1 мг/кг, в/м 5,2 2,33 19,6 66 0 Тобрамицин 80 мг/кг, в/м 3,7 2,1 11,9 60,6 0-10 1 мг/кг, в/в 4,4 2 18,1 58,5 Макролиды Азитромицин 500, вн. 1-2 7,7-10 3,39 4,5 37 12-50 Джозамицин 500 мг, вн 2-4 1,50 20 15 Кларитромицин 500 мг, вн 1,8-3,5 2,6-4,9 11-18 12-14 30-55 42-70 Мидекамицин ацетат 400 мг, вн 1,65 0,6 <10 95 50 Рокситромицин 300, вн. 9-10 8-15 132 10 > 90 > 90 Спирамицин 3 млн МЕ, вн. 0,96 4,5-6,2 8,5 13,3 33 23 Эритромицин стеарат 250, вн. 0,2-0,8 1,2-2,6 4-15 30-65 60-70 Кетолиды Телитромицин 800, вн. 1,8-2,3 10 8,4- 12,5 13 57 Тетрациклины Доксициклин 300, вн. 3-4 10-15 25-40 93 80-90 Гликопептиды Ванкомицин 1000, в/в 20-50 6 90 30-60 Тейкопланин 6 мг/кг, в/в 112 45 520 40-50 90 Оксазолидиноны Линезолид 600 мг, вн. 17,5 5-7 30-35 100 31 Фторхинолоны Ломефлоксацин 400, вн. 3-5,2 6,5-7,8 27 80 95-100 21 Норфлоксацин 400, вн. 1,4-1,8 3,3-5,5 4-6,3 30-40 35-40 14 Офлоксацин 400, вн. 3,5-5,3 5-8 28-35 70-90 95-100 25 Пефлоксацин 400, вн. 3,8-4,1 6-14 49-87 60 95-100 20-30 Ципрофлоксацин 500, вн. 2-2,9 3-7 7-10 40-60 60-70 40 Гатифлоксацин 400,вн. 4,2 8 51,3 83 96 20 Грепафлоксацин 400, вн. 1,4 13,7 14,4 38 72 50 Левофлоксацин 500, вн. 5,1 6,3 44,7 70 100 30-40 Моксифлоксацин 400, вн. 2,5-3,1 12-14 29,8 42 91 48 Спарфлоксацин 400, вн. 1,2-1,6 18-20 31-42 10-15 60 44 Другие препараты Клиндамицин 150, вн. 2,5 2-4 10 90 94 Линкомицин 600, в/в 20 14 500, вн. 3 4 20-30 Фосфомицин 20 мг/кг, в/в 132 2,25 168 < 10 20 мг/кг, вн. 7,1 3,1 45,2 60 Рифампицин 600, вн. 9 3,3 10-25 высокая 75-90 Метронидазол 250, вн. 6 6-14 8 90 20 Хлорамфеникол 500, вн. 8-14 1,5-3,5 90 (10 %) 80 50-60 Триметоприм + сульфаметоксазол 160 + 800 вн. 1,9 + 65 11 + 9 70-85 + 80-95 90-100 40-70 Нитрофурантоин 50, вн. 0,5 3800 90 Спектиномицин 1000, в/м 100 2 70-90 0 Антимикотики Амфотерицин В 50, в/в 2 24-48 5/сут - >90 Вориконазол 200 в/в и вн. 54* 6-9 <10 >90 58 Итраконазол 200, вн. 0,25-1 20-36 < 1 70 99 Каспофунгин 50, в/в 12-15 сут 41 97 Кетоконазол 200, вн. 1,7-4,5 8 70 75 99 Миконазол 600, в/в 2-3 20-24 10-25 - 90 Флуконазол 100, вн. 2 30 70-80 80 10 Флуцитозин 2 г, вн. 45 3-5 85-95 >80 <10 Противовирусные средства Амантадин 200, вн. 0,5-0,8 12-18 90 85 60 Ацикловир 5 мг/кг, в/в 9 2-3 40-70 15 200, вн. 0,2-0,9 2-3 40-70 15-30 15 Валацикловир 1 000, вн. 5-6 2-3 40-70 55 15 Ганцикловир 5 мг/кг, в/в 7 3-4 >90 1-2 Ламивудин 1 мг/кг, вн. 1,3 3-6 50 86 Рибавирин 600, вн. 1,5 9,5 50 30-50 Римантадин 200, вн. 0,5-0,8 >12 20 85 60 Фамцикловир 500, вн. 3,3 2 70 78 Примечание. в/в - внутривенно; в/м - внутримышечно; вн. - внутрь; Сmax - максимальные концентрации в крови; Т1/2 - время двукратного снижения концентрации в крови; AUC - площадь под фармакокинетической кривой; * мг/ мл. Рис. 3. Антимикробные спектры АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР БЕТА-ЛАКТАМОВ Таблица 4. Проникновение антимикробных препаратов через гематоэнцефалический барьер Достижение терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при применении в обычных дозах при применении в максимальных дозах маловероятно Ацикловир Амантадин Ганцикловир Изониазид Ко-тримоксазол Метронидазол Пиразинамид Протионамид Рифабутин Рифампицин Сульфаниламиды Тинидазол Флуконазол Флуцитозин Хлорамфеникол Циклосерин Этионамид Азлоциллин Азтреонам Ампициллин Ванкомицин2 Гатифлоксацин Доксициклин Имипенем Карбенициллин Клавулановая кислота Ламивудин Левофлоксацин Линезолид Меропенем Моксифлоксацин Оксациллин Офлоксацин Пенициллин Пефлоксацин Пиперациллин Сульбактам Тикарциллин Фосфомицин Цефепим Цефокситин Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Ципрофлоксацин Этапенем Этамбутол Азитромицин Амикацин1,2 Амфотерицин В Гентамицин1,2 Итраконазол Канамицин Кетоконазол Кларитромицин Клиндамицин Линкомицин Нетилмицин1 Полимиксин Стрептомицин Тейкопланин Тобрамицин1,2 Фузидиевая кислота Цефазолин Цефамандол Цефоперазон Цефуроксим Эритромицин Примечание. 1 при введении всей суточной дозы в один прием степень пенетрации в ЦНС увеличивается; 2 для достижения терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости требуется дополнительное интратекальное введение препарата. (ПРИ ОТСУТСТВИИ ОБСТРУКЦИИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ) Очень хорошо >5* Хорошо >1-<5* Умеренно >0,5-<1* Плохо <0,5* Азитромицин Азтреонам Амоксициллин Амикацин Азлоциллин Ампициллин Имипенем Ванкомицин Доксициклин Амфотерицин В Kарбенициллин Гентамицин Kларитромицин Канамицин Kолистин Диклоксациллин Мезлоциллин Kлиндамицин Меропенем Kетоконазол Пефлоксацин Kо-тримоксазол Метронидазол Нетилмицин Пиперациллин Левофлоксацин Фузидиевая кислота Оксациллин Рифампицин Линкомицин Цефадроксил Тобрамицин Рокситромицин Моксифлоксацин Цефалотин Цефалексин Тетрациклин Офлоксацин Цефиксим Цефтизоксим Цефотиам Пенициллин Цефотаксим Цефтриаксон Пиперациллин Цефтазидим Цефоперазон Стрептомицин Цефтибутен Эритромицин Тикарциллин Цефуроксим Триметоприм Цефуроксим аксетил Хлорамфеникол Цефазолин Цефамандол Цефокситин Ципрофлоксацин Примечание. * Отношение концентрации препарата к его концентрации в сыворотке крови.