Glyukokortikosteroidnaya terapiya bronkhial'noy astmy

Abstract

Глюкокортикостероиды (ГК) широко применяются практически во всех отраслях медицины, в том числе и в пульмонологии. Они являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ГК вызывает опасения не только у пациентов, но даже у врачей.Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. Необходима разработка диагностических и лечебных программ для пациентов, получающих системную стероидную терапию. Следует провести тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.Перед врачом стоит задача контролировать воспалительный процесс при БА наименьшими поддерживающими дозами как системных, так и ингаляционных ИГКС.

Full Text

Глюкокортикостероиды (ГК) широко применяются практически во всех отраслях медицины, в том числе и в пульмонологии. Они являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ГК вызывает опасения не только у пациентов, но даже у врачей. Несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни и синдромы (васкулит, остеопороз, синдром Иценко- Кушинга, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, миодистрофию и т.д.). Мы попытаемся ответить на вопрос, как можно контролировать БА безопасными и эффективными стероидами и как избежать возможных осложнений. Итак, целями лечения больных БА являются: Достижение и поддержание контроля над симптомами. •Предотвращение обострений. •Поддержание показателей функции внешнего дыхания, максимально приближенных к нормальному уровню. •Отсутствие ограничений физической активности, включая занятия физкультурой и спортом. •Отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений от лекарственных препаратов. •Предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции. •Предотвращение смертности от астмы. Эти цели отражают понимание БА как хронического заболевания с прогрессирующим развитием воспалительного процесса в дыхательных путях, ведущего к проявлению различных симптомов болезни (от незначительных до ярко выраженных) в зависимости от степени этого воспаления. В связи с этим целесообразно напомнить читателям современное определение БА, приведенное в "Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы" (GINA-2002): "Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения". В настоящее время БА следует классифицировать в первую очередь по степени тяжести, так как именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии. Степень тяжести определяется по следующим показателям (табл. 1, 2): Количество ночных симптомов в неделю. Количество дневных симптомов в день и в неделю. Кратность применения 2-агонистов короткого действия. Выраженность нарушений физической активности и сна. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением. Суточные колебания ПСВ. Объем проводимой терапии. Наиболее важными, как нам кажется, в определении степени тяжести являются не только и не столько симптомы и показатели функции внешнего дыхания (ФВД), сколько объем базисной терапии, необходимый для поддержания нормальной жизнедеятельности человека (см. табл. 2). Ступенчатый подход к терапии БА отражает объем проводимой терапии в зависимости от тяжести ее течения (табл. 3-5). Как видно из представленных таблиц, все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса (основные и альтернативные) и для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС), которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более. Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей. Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. Наиболее высокой липофильностью и противовоспалительной активностью обладает флутиказон пропионат (фликсотид), что позволяет применять его в меньших дозах. Будесонид (пульмикорт), как показали исследования, образует внутриклеточные конъюгаты, также обладающие выраженной липофильностью. Именно липофильность ИГКС отличает их от системных препаратов, поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона) - эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием. К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказон пропионат (ФП), флунизолид (ФЛУ) и триамцинолона ацетонид (ТА), мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах. В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Итак, в GINA-2002 введено понятие эквипотентных, или эквивалентных, доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга по степени противовоспалительного действия. Приблизительные эквипотентные дозы указаны в табл. 6. Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Так, например, беклометазон дипропионат с фреоновым носителем (CFC, ХФУ или ХФК - хлорфлюорокарбон) используется в дозах, вдвое больших, чем при использовании бесфреонового носителя (HFA или ГФА - гидрофторалкан). Следует отметить, что дозы ИГКС до 1000 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимым с использованием любых системных стероидов (табл. 7). ИГКС отличаются друг от друга не только показателями системной биодоступности, но и рядом других показателей, определяющих их эффективность и безопасность, в том числе и системное действие (табл. 8). Таким образом, из представленных выше данных видно, что флутиказон пропионат, обладающий высокой тропностью к ГКР, имеет наиболее выраженное противовоспалительное действие и должен использоваться в дозах, вдвое меньших, чем беклометазон дипропионат и будесонид в сравнимых средствах доставки (табл. 9). Флунизолид для достижения сравнимого противовоспалительного эффекта должен использоваться в более высоких дозах, чем беклометазон и будесонид. Нежелательные эффекты ИГКС. Особо следует подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером. Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких, и, таким образом, неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Риск системных нежелательных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также от биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части, которая всосалась в легких, и, вероятно, в кишечнике. Поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Несколько сравнительных исследований продемонстрировали, что будесонид и флутиказон пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодоступность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС. При использовании турбухалер эффективность будесонида возрастает вдвое (см. табл. 6, 9). Комбинированная терапия Хотя ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении ингаляционных 2-агонистов не только по потребности, но и регулярно. Таким образом, возникла необходимость в препаратах нового класса, свободных от недостатков, которые присущи 2-агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути. Были созданы и в настоящее время широко применяются 2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: сальметеролом ксинафоатом и формотеролом фумаратом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление 2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами (начиная со 2-й ступени). В ряде исследований показано, что комбинация (ИГКС+2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было отмечено также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и значимое улучшение качества их жизни. Таким образом, появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ингаляционный кортикостероид и 2-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию БА. Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс. Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и 2-агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях. ИГКС увеличивают количество -рецепторов и повышают их активность. -Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь к повышению синтеза -рецепторов (см. рисунок). Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и 2-агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение 2-агониста и ИГКС. В настоящее время существуют два препарата с фиксированными комбинациями: флутиказон пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт). Серетид мультидиск. Составными компонентами являются сальметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Обеспечивает высокий контроль над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии. Можно назначать, начиная со второй ступени. Препарат представлен в дозировках 50/100 мкг, 50/250 мкг, 50/500 мкг/доза. Компоненты, входящие в состав серетида, применяются достаточно давно: флутиказон пропионат - с 1993 года, сальметерол ксинафоат - с 1990 года. Флутиказон пропионат - один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказон почти в 2 раза меньше, чем у беклометазона дипропионата (см. табл. 6, 9). Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10-30% в зависимости от типа ингалятора. Флутиказон обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме флутиказон следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т.е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием флутиказон также показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных ГКС. Дозы флутиказон должны подбираться строго индивидуально в зависимости от тяжести течения, ответа на противовоспалительную терапию и индивидуальной чувствительности пациента. Таблица 1. Классификация БА по степени тяжести на основании клинической картины до начала терапии Ступень 1 (интермиттирующая БА): симптомы реже 1 раза в неделю; короткие обострения; ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц; ОФВ1 или ПСВ80% от должных; разброс ПСВ или ОФВ1<20% Ступень 2 (легкая персистирующая БА): симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день; обострения могут снижать физическую активность и нарушать сон; ночные симптомы чаще 2 раз в месяц; ОФВ1 или ПСВ80% от должных; разброс ПСВ или ОФВ1 20-30% Ступень 3 (персистирующая БА средней тяжести): ежедневные симптомы; обострения могут приводить к ограничению физической активности и нарушению сна; ночные симптомы чаще 1 раза в неделю; ежедневное использование ингаляционных 2-агонистов короткого действия; ОФВ1 или ПСВ 60-80% от должных; Разброс ПСВ или ОФВ1>30% Ступень 4 (тяжелая персистирующая БА): ежедневные симптомы; частые обострения; частые ночные симптомы; ограничение физической активности; ОФВ1 или ПСВ60% от должных; разброс ПСВ или ОФВ1>30% Таблица 2. Классификация БА по степени тяжести с учетом объема поддерживающей терапии и ответа на лечение Симптомы и ФВД на проводимой терапии Текущий объем терапии соответствующей ступени* Степень тяжести Ступень 1 (интермиттирующая БА): симптомы реже 1 раза в неделю; короткие обострения; ночные симптомы не более 2 раз в месяц; нормальные показатели ФВД в промежутках между приступами Интермиттирующая Легкая персистирующая Персистирующая средней тяжести Ступень 2 (легкая персистирующая БА): симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день; ночные симптомы чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю; нормальные показатели ФВД между приступами Легкая персистирующая Персистирующая средней тяжести Тяжелая персистирующая Ступень 3 (персистирующая средней тяжести):ежедневные симптомы; обострения могут нарушать физическую активность и сон; ночные симптомы по меньшей мере 1 раз в неделю; 60%<ОФВ1<80% от должного или 60%<ПСВ<80% от лучших персональных показателей Персистирующая средней тяжести Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая Ступень 4 (тяжелая персистирующая БА): ежедневные симптомы; частые обострения; частые ночные симптомы;ОФВ160% от должного или ПСВ60% от лучших персональных показателей Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая Примечание. * - объем терапии соответствующей ступени, как указано в табл. 3; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с. Таблица 3. Препараты, рекомендуемые взрослым в соответствии со степенью тяжести БА Степень тяжести** Препараты базисной терапии Другие варианты терапии*** Ступень 1. Интермиттирующая БА**** Не требуются - Ступень 2. Легкая персистирующая БА Ингаляционные глюкокортикостероиды (500 мкг беклометазон дипропионата или эквивалент) Теофиллины медленного высвобождения, или кромоны, или aнтагонисты лейкотриенов Ступень 3. Персистирующая БА Ингаляционные глюкокортикостероиды Ингаляционные глюкокортикостероиды средней тяжести (200-1000 мкг беклометазон дипропионата или эквивалент) плюс ингаляционные 2- агонисты длительного действия (500-1000 мкг беклометазон дипропионата или эквивалент) плюс теофиллины медленного высвобождения, или ингаляционные глюкокортикостероиды (500-1000 мкг беклометазон дипропионата ингаляционные глюкокортикостероиды в более высокой дозе (>1000 мкг беклометазон дипропионата или эквивалент), или ингаляционные глюкокортикостероиды (500-1000 мкг беклометазон дипропионата или эквивалент) плюс пероральные 2-агонисты длительного действия, или или эквивалент) плюс антагонисты лейкотриенов Ступень 4. Тяжелая персистирующая БА Ингаляционные глюкокортикостероиды (>1000 мкг беклометазон дипропионата теофиллины медленного высвобождения; антагонисты лейкотриенов; пероральные пероральные глюкокортикостероиды или эквивалент) плюс ингаляционные 2-агонисты длительного действия плюс, при необходимости, один или несколько из нижеперечисленных: 2-агонисты длительного действия; - На любой ступени: в дополнение к базисной терапии - ингаляционные 2агонисты с быстрым началом действия* по потребности для облегчения симптомов, но не более 3-4 раз в день. Если контроль над БА достигнут и сохраняется по меньшей мере 3 мес, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания. Примечание. Здесь и в табл. 4. * - другие варианты терапии препаратами для купирования симптомов (в порядке увеличения стоимости) - ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные 2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия. ** - см. табл. 1 и 2 - классификация по степени тяжести. *** - список других вариантов терапии составлен в порядке возрастания стоимости. Соотношения цен на медикаменты могут варьировать в разных странах. **** - пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями могут получать терапию, как при персистирующей БА средней степени тяжести (уровень доказательности D). Таблица 4. Препараты, рекомендуемые детям до 5 лет в соответствии со степенью тяжести БА Степень тяжести** Препараты базисной терапии Другие варианты терапии*** Ступень 1 Интермиттирующая БА**** Не требуются - Ступень 2 Легкая персистирующая БА Ингаляционные глюкокортикостероиды(100- 400 мкг будесонида или эквивалент) Теофиллины медленного высвобождения, или кромоны, или антагонисты лейкотриенов Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести Ингаляционные глюкокортикостероиды (400-800 мкг будесонида или эквивалент) Ингаляционные глюкокортикостероиды(<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс теофиллины медленного высвобождения, или ингаляционные глюкокортикостероиды (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс ингаляционные 2-агонисты длительного действия, или ингаляционные глюкокортикостероиды в более высокой дозе (>800 мкг будесонида или эквивалент), или ингаляционные глюкокортикостероиды (<800 мкг будесонида или эквивалент), плюс антагонисты лейкотриенов Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА Ингаляционные глюкокортикостероиды (>800 мкг будесонида или эквивалент) плюс один или несколько из нижеперечисленных, при необходимости: теофиллины медленного высвобождения ингаляционные 2- агонисты длительного действия антагонисты лейкотриенов пероральные глюкокортикостероиды - На любой ступени: в дополнение к базисной терапии ингаляционные -агонисты с быстрым началом действия* по потребности для облегчения симптомов, но не более 3-4 раз в день. Если контроль над БА достигнут и сохраняется по меньшей мере 3 мес, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания. Таблица 5. Препараты, рекомендуемые детям старше 5 лет в соответствии со степенью тяжести БА Степень тяжести Ежедневная профилактическая терапия2 Альтернативные методы терапии3 Ступень 1 Интермиттирующая БА4 *Необходимости нет Ступень 2 Персистирующая БА легкого течения Низкие дозы ингаляционных ГКС Теофиллин длительного высвобождения, или кромон, или антилейкотриеновый препарат Ступень 3 Персистирующая БА средней степени тяжести Низкие и средние дозы ингаляционных ГКС в сочетании с 2- агонистами длительного действия Средние дозы ингаляционных ГКС в сочетании с теофиллином длительного действия, или средние дозы ингаляционных ГКС в сочетании с пероральными 2- агонистами длительного действия, или высокие дозы ингаляционных ГКС, или средние дозы ингаляционных ГКС, или в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами Ступень 4 Персистирующая БА тяжелого течения Высокие дозы ингаляционных ГКС в сочетании с ингаляционными 2- агонистами длительного действия плюс один или несколько из нижеприведенных препаратов (при необходимости): - теофиллин длительного высвобождения; антагонист лейкотриенов; пероральный 2-агонист длительного действия; пероральный ГКС Все уровни: в дополнение к ежедневной профилактической терапии для облегчения симптомов применяются 2-агонисты1 быстрого действия по потребности, но не более 3-4 раз в день. При любой степени тяжести обучение пациента должно проводиться в обязательном порядке. Все ступени: при достижении и сохранении контроля в течение по крайней мере 3 мес необходимо предпринять попытки ступенчатого снижения объема профилактической терапии для определения минимума, способного поддерживать контроль. Примечание. 1Другими вариантами препаратов скорой помощи являются (в порядке возрастающей стоимости): короткодействующий теофиллин, ингаляционные антихолинергические препараты и короткодействующие пероральные 2-агонисты. 2Ориентировочные эквипотентные дозы ингаляционных ГКС см. в табл. 9. 3Другие варианты лечения расположены в порядке возрастающей стоимости. Цены могут различаться в зависимости от страны применения. 4Больные с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны получать лечение соответственно БА средней степени тяжести. Таблица 6. Расчетные эквипотентные дозы (мкг) ингаляционных глюкокортикостероидов Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы Взрослые Беклометазон дипропионат 200-500 500-1000 >1000 Будесонид 200-400 400-800 >800 Флунизолид 500-1000 1000-2000 >2000 Флутиказон 100-250 250-500 >500 Триамцинолон ацетонид 400-1000 1000-2000 >2000 Дети Беклометазон дипропионат 100-400 400-800 >800 Будесонид 100-200 200-400 >400 Флунизолид 500-750 1000-1250 >1250 Флутиказон 100-200 200-500 >500 Триамцинолон ацетонид 400-800 800-1200 >1200 Примечание. Наиболее важным фактором, определяющим соответствующую дозировку, является клиническая оценка ответа пациента на терапию. Клиницисты должны мониторировать ответ пациента по нескольким клиническим параметрам и в соответствии с этим корректировать дозу. Ступенчатый подход к терапии подчеркивает, что, как только достигнут контроль над БА, доза препарата должна быть осторожно оттитрована до минимальной, необходимой для поддержания контроля, таким образом, уменьшая возможность нежелательных побочных эффектов. Некоторые дозировки, указанные в таблице, могут не совпадать с указанными на упаковке. Дозировка для дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ, MDI) указана как количество препарата, выходящее из флакона, при этом не все оно доставляется пациенту. Доза порошковых ингаляторов (DPI) выражена как количество препарата в ингаляторе после активации. Таблица 7. Дозы ИГКС Препарат Доза препарата оральная легочная суммарная БДП 20 20 40 БУД 11 25 36 ФЛУ 20 39 59 ФП 1 20 21 Таблица 8. Показатели ИГКС Параметры БДП/БМП ФЛУ БУД* ТА ФП Свободная фракция, % 13/ нет данных 20 12 29 10 Тмах, ч 0,08/3,0 0,03-1 0,5-1 1-2 0,7 Т1/2, ч 0,1/6,5 1,6 2,8 1,5 8-14 Vd, л/кг Нет данных 1,8 4,8 1,3 12,1 CL, л/мин 3,8/ нет данных 1,0 1,4 0,7 0,9-1,3 Сродство к ГКР (дех+100) 53/1345 180 935 233 1800 Т1/2 (ГКС+ГКР), ч 7,5/ нет данных 3,5 5,1 3,9 10,5 Примечание. * - в дозе 0,5 мг. Свободная фракция - процент препарата, не связанного с белками плазмы; Тмаx - время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови; Т1/2 - период полувыведения препарата из плазмы крови (время, за которое концентрация препарата в плазме крови уменьшается вдвое); Vd - объем распределения (указывает на степень внелегочного распределения препарата); CL - клиренс (характеризует способность организма к элиминации препарата, отражает объем плазмы, который очищается от препарата в единицу времени; Т1/2 (ГКС + ГКР) - период полужизни связи ГКС - рецептор: характеризует скорость диссоциации комплекса ГКС+ГКР. Таблица 9. Ориентировочные сравнительные суточные дозы (мкг) ингаляционных ГКС в зависимости от возраста пациента1 Препарат Низкие дозы >12 лет <12 лет >12 лет <12 лет >12 лет <12 лет Беклометазон- ХФУ 42 или 84 мкг в дозе 168- 504 84-336 504- 336 840 -672 >840 >672 Беклометазон- ГФА 40 или 80 мкг в дозе 80-320 80-160 240- 160 480 -320 >480 >320 Будесонид- ДПИ 200 мкг в дозе 200- 600 100-400 600- 400 1200 -800 >1200 >800 Будесонид-неб, суспензия для ингаляции - 500 - 100 0 - 2000 Флунизолид 500- 500-750 1000- 100 0- >2000 >1250 ие дозы 250 мкг в дозе 1000 2000 1250 Флютиказон: ДАИ - 44, 110 или 200 мкг в дозе, ДПИ - 50, 100 или 250 мкг в дозе 88-264 88-176 264- 660 176-440 >660 >440 Триамцинолона ацетонид 100 мкг в дозе 400- 1000 400-800 1000- 2000 800- 1200 >2000 >1200 Примечание. 1Согласно National Asthma Education and Prevention Program? Quik Referece: NAEPP Expert Panel Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Update on Selected Topics 2002. NIH Publication N02-5075. Комплементарный механизм действия ИГКС и 2-агонистов длительного действия. цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, МАПК - митогенактивированная протеинкиназа, ГЧЭ - глюкокортикоидчувствительный элемент, mРНК - матричная РНК, ГКР - глюкокортикоидный рецептор, ПКА - протеинкиназа А. Сальметерол ксинафоат относится к ингаляционным 2-агонистам длительного действия с медленным началом действия. Исследования конца 90-х годов показали, что применение 2-агонистов длительного действия, к которым относятся сальметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить почти вдвое дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над БА. Проведенные клинические исследования показали, что 2- агонисты длительного действия оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению системной и местной концентрации гистамина. Они также уменьшают проницаемость легочных капилляров, причем в большей степени, чем ИГКС. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты 2-агонистов длительного действия не могут играть определяющей роли у больных БА, так как снижение чувствительности 2- адренорецепторов (десенситизация) и "down"-регуляция (уменьшение количества рецепторов) в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов 2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалительным эффектам развивается достаточно быстро. Однако благодаря способности ИГКС увеличивать число и функцию 2-адренорецепторов, снижая их десенситизацию и "down"-регуляцию, при совместном назначении ИГКС и 2-агонистов противовоспалительная активность 2-агонистов длительного действия может проявляться клинически. Сальметерол назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать 2-агонисты короткого действия. Следует отметить, что сальметерол обладает и рядом неожиданных свойств, в частности вызывает снижение патогенности P.aeruginosa и протективный эффект в отношении H.influenzae в культурах эпителия респираторного тракта. Клинические исследования, проведенные с препаратом “Серетид”, доказали его высокую эффективность. Более того, его эффективность при БА была выше, чем у его компонентов, назначаемых по отдельности. Серетид выпускается в порошковых ингаляторах мультидиск. Данное ингаляционное устройство позволяет не только точно дозировать препарат, но и подсчитывать дозы. В России серетид доступен в следующих дозировках: 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказон пропионата; 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказон пропионата. Следует помнить, что серетид не назначают для купирования симптомов БА, для этого предпочтительно назначать 2-агонисты короткого действия. В нашей стране проведено исследование качестваа жизни больных БА, принимающих серетид (ИКАР), подтвердившие, что прием серетида улучшает показатели качества жизни пациентов, способствует сотрудничеству пациента с врачом, он более удобен в применении. Изучение предпочтений пациентов также показало преимущество комбинированного препарата. Симбикорт турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерол фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг/доза (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Препарат обладает быстрым началом действия (в течение 1-3 мин) благодаря быстрому действию формотерола. Можно применять однократно, так как доказано 24-часовое действие будесонида. Все это вместе создает возможность гибкого дозирования препарата. Системные глюкокортикостероиды Системные стероиды при БА обычно применяются перорально и значительно реже - внутривенно высокими дозами (пульс-терапия) при обострении заболевания. Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ИГКС. Однако системные ГКС могут достигать других клеток-мишеней, чем ингаляционные ГКС, и формировать при длительном приеме системные осложнения. Следует отличать назначение системных ГКС при признаках обострения БА и в качестве препаратов для длительного контроля при персистирующей БА. Назначение системных стероидов для длительного контроля астмы сразу определяет больного как тяжелого и требует назначения высоких доз ИГКС и ингаляционных 2-агонистов длительного действия (табл. 3-5, ступень 4). Недопустимо контролировать БА только системными стероидами. Неназначение ИГКС при этом является грубой врачебной ошибкой, приводящей к развитию тяжелых системных осложнений при недостаточном контроле воспалительного процесса в легких. Осложнения длительного применения системных ГКС известны: остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракта, глаукома, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечная слабость. Если же необходимость в длительном применении системных ГКС все же возникает, несмотря на максимальный объем ингаляционной терапии, то с момента назначения системной стероидной терапии в любой форме пациент должен получать превентивную терапию по поводу остеопороза. Следует отметить, что терапевтический индекс (соотношение эффект/нежелательный эффект) при длительном лечении БА ингаляционными ГКС всегда выше, чем при любой длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем пероральные, принимаемые через день. Если предстоит длительная терапия пероральными ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффекты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру. Если это возможно, то их следует назначать через день. Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за частого развития мышечной дистрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта; препараты триамцинолона категорически противопоказаны беременным женщинам и детям. Дексаметазон при БА не показан для длительного приема в связи с выраженным подавлением функции коры надпочечников, способностью задерживать жидкости и низкой эффективностью в отношении ГКР в легких. По возможности, при длительной терапии пероральные ГКС следует назначать 1 раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Следует еще раз особо подчеркнуть, что выбор системных ГКС для поддерживающей терапии в настоящее время за короткодействующими препаратами. Применение депонированных форм длительного действия в терапии БА категорически не рекомендуется. Любой пациент, которому назначены системные ГКС для контроля БА, в обязательном порядке подлежит тщательному обследованию с целью установления причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Наиболее важными факторами являются: врачебные ошибки при терапии БА (неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести БА на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение -блокаторов, неправильный подбор системы доставки для ИГКС), низкий комплайнс, продолжающаяся экспозиция аллергенов. В отдельных случаях имеет место неправильный диагноз БА, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т.д.). В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных глюкокортикоидов, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I), имеющие побочные эффекты от приема системных стероидов. В последней подгруппе резистентность скорее всего можно преодолеть повышением дозы глюкокортикоидов и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект. Необходима разработка диагностических и лечебных программ для пациентов, получающих системную стероидную терапию. Следует провести тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА. Перед врачом стоит задача контролировать воспалительный процесс при БА наименьшими поддерживающими дозами как системных, так и ингаляционных ИГКС. Внедрение в клиническую практику высоколипофильных ИГКС, в частности флутиказон пропионата, позволяет значительно снизить или даже полностью отменить системные ГКС. К сожалению, в настоящее время не существует фиксированных схем снижения системных ГКС. Поэтому врач должен правильно оценить клиническую картину заболевания, предположить возможные причины стероидозависимости и назначить максимальные дозы высокоэффективных ИГКС, например флутиказон пропионата. Обязательно в качестве контроля за ФВД рекомендовать применение ежедневной пикфлоумстрии и учет приема 2-агонистов по потребности. Следует снижать системные ГКС постепенно на фоне постоянного приема высоких доз ИГКС. Нам представляется целесообразным снижать системные ГКС медленно, уменьшая дозу не ранее чем каждые 3-4 нед, во избежание развития осложнений. Целесообразно при каждом уменьшении дозы проводить анализ крови. Возможное нарастание СОЭ и эозинофилии может свидетельствовать о проявлении системного заболевания, в том числе васкулита. Желательно также исследовать базальный уровень кортизола, так как после прекращения длительной терапии супрессивными дозами системных ГКС возможно развитие надпочечниковой недостаточности. На фоне снижения системных ГКС нельзя уменьшать поддерживающие дозы ИГКС. После отмены системных стероидов титрование дозы ИГКС должно проводиться с учетом рекомендаций ступенчатого подхода. Представляется целесообразным назначение комбинированной терапии пациентам с тяжелой стероидозависимой БА.