Puti optimizatsii ingalyatsionnoy glyukokortikosteroidnoy terapii: substantsiya, sistema dostavki, propellent

Full Text

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы (БА) применяется значительный арсенал лекарственных средств: противовоспалительные - глюкокортикостероидные гормоны, кромоны, бронходилататоры: 2- агонисты, теофиллины, антихолинергические препараты (рис. 1). Очевидно, что ведущая роль хронического воспаления дыхательных путей в патофизиологии БА определяет необходимость выбора базисной противовоспалительной терапии, в которой основное место отводится глюкокортикостероидам (ГКС). При этом предпочтение отдается ингаляционному пути введения лекарственного средства (ЛС) перед системным введением - пероральным или парентеральным (доставка препарата непосредственно в дыхательные пути обеспечивает более быстрое достижение эффективной концентрации ЛС в бронхах, применение значительно меньших доз, чем при системном введении, позволяющее минимизировать нежелательные явления). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) эффективно контролируют симптомы БА, улучшают показатели функции внешнего дыхания и снижают частоту обострений заболевания вне зависимости от возраста больных (в отличие от кромонов, действующих преимущественно у подростков и молодых людей). Поэтому они признаны средством выбора для постоянного базисного противовоспалительного лечения больных БА [1]. Эра терапии ГКС началась в сентябре 1948 г., после того как введение кортизона больному ревматоидным артритом дало поразительный лечебный эффект. Открытие терапевтических возможностей кортизона вызвало стремительный поток клинических и научных исследований в разных отраслях медицины. В то же время была установлена эффективность кортизонотерапии (парентеральное введение ГКС) у больных, переносящих status asthmaticus, и возможность ее применения при хронической астме. В 1951 г. M.Gelfand [2] сообщил о попытке ингаляционного применения кортизона у 5 больных БА. При его применении заметно уменьшалась клиническая симптоматика, но известные побочные эффекты проявились не менее ярко, чем при системном введении ГКС. Рис. 1. ЛС, применяемые при лечении БА. Рис. 2. Основные системы доставки ЛС в дыхательные пути. Таблица 1. Средний уровень затрат на терапию среднетяжелой БА ИГКС (при расчете были использованы отпускные цены производителей; Протек, январь 2003) Препарат Средняя суточнаяд оза, мкг Количес тво ингаляц ий день Стоимость 1 ингалятора(цен а производителя), $США Количеств о ингалятор овна 1 больного в год Стоимо сть лечени я 1больн ого за месяц, $США Стоимостьле чения 1больного в год, $США Беклазон Эко 250 мкг.200 доз 1000 4 8,24 7 4,8 57,68 Беклазон Эко 100 мкг.200 доз 1000 10 5,67 18 8,5 102,06 Беклазон Эко “Легкое дыхание” 250 мкг.200 доз* 1000 4 18,54 7 10,8 129,78 Бекотид 50 мкг.200 доз 1000 20 3,27 37 10,08 120,99 Альдецин 50 мкг.200 доз 1000 20 3,3 37 10,17 122,1 Фликсоти д250 мкг.60 доз 500 2 18,15 12 18,15 217,8 Фликсоти д 125.60 доз 500 4 12,65 24 25 303,6 Таблица 2. Преимущества и недостатки различных типов аэрозольгенераторов* Преимущества Недостатки Дозированный аэрозольный ингалятор Портативность Быстрая техника ингаляции Не требуется заправка лекарственного средства в процессе использования Низкая стоимость Необходимость четкой координации медленного вдоха и актуации ингалятора Cold freon effect Сложности при проведении высокодозной бронхолитической терапии (купирование тяжелого астматического приступа, Депозиция части ингалируемого препарата на слизистой обострения хронической обструктивной болезни легких - ХОБЛ) оболочке ротоглотки Дозированные аэрозольные ингаляторы + спейсеры Не требуется координации медленного вдоха и актуации ДАИ, что дает возможность применять их у детей и лиц пожилого Громоздкость ряда устройств (для улучшения качества ингаляции желательно использовать спейсер объемом не менее возраста Уменьшается орофарингеальная депозиция препарата (на 80%) Увеличивается объем респирабельной фракции препарата (до 20%) Уменьшается ирритантное действие холодной струи аэрозоля Низкая стоимость (сold freon effect) 750 мл) Возможность поломки клапанов Дозированные пудросодержащие ингаляторы Не требуется координации вдоха и актуации ингалятора Отсутствует пропеллент Увеличивается объем респирабельной фракции препарата до 32% (в сравнении с 15-20% при использовании ДАИ) Для генерации аэрозоля требуется высокий инспираторный Депозиция части препарата на слизистой оболочке ротоглотки Сложности при проведении высокодозной бронхолитической терапии (купирование тяжелого астматического приступа, обострения ХОБЛ) Необходимость знакомства с устройством и принципом действия ингалятора Высокая стоимость поток (>30 л/мин) Небулайзеры Отсутствие необходимости • Недостаточно портативные, координации движений и вдоха громоздкие, шумные Возможность проведения • Необходим постоянный источник высокодозной бронхолитической питания терапии при тяжелом астматическом • Требуется специальное обучение приступе и обострении ХОБЛ пациента или родственников Генерация относительно однородного работе с прибором высокодисперсного • Значительная продолжительность Возможность включения в контур • Возможность микробной подачи кислорода или контаминации аппаратуры искусственной вентиляции легких • Высокая стоимость Отсутствие пропеллента и лактозы аэрозоля частиц аэрозоля ингаляции (3-5 мин) *По С.Н.Авдееву, А.Г.Чучалину. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы. РМЖ 2000; 8: 166-73 (c изменениями). Таблица 3. Частота причин неправильного использования ДАИ Причина Случаи неправильного использования (%) Снятие колпачка 7 Встряхивание ингалятора 43 Положение ингалятора (вверх 29 дном) Медленная ингаляция 64 Координация старта ингаляции и вдоха 57 Продолжение вдоха 46 Задержка дыхания на высоте вдоха 43 Спокойный выдох 5 Адаптировано из: Thompson J, Irvine T, Grathwohl K, et al. Misuse of metered-dose inhalers. Chest 1994; 105: 715-7 [12]. Таблица 4. Сравнительная характеристика техники использования ингаляторов Этап ингаляции ДАИ ДАИ + спейсер ДПИ ДАИ "Легкое дыхание" Подготовка к ингаляции Снять колпачок • Встряхнут ь несколько раз* • Переверну ть вверх канистрой Снять колпачок • Встряхнуть несколько раз • Перевернут ь вверх канистрой • Присоедини ть спейсер и закрыть его колпачком Снять крышку Высвободить дозу порошка(соответств енно конструкции ДПИ) Открыть крышку При необходимостиприсоеди нить спейсер Ингаляция препарата Сложная координац ия актуации ДАИ и вдоха Начать вдох Нажать на канистру • Продолжи ть медленны й вдох • Высвободит ь дозу препарата в спейсер Снять крышку со спейсера Сделать вдох не позднее 5 с после актуации ДАИ Вдохнуть порошок с максимальновозможной ОСВ Сделать вдох из ДАИ Средние 25-30 25-30 л/мин 60-90 л/мин,не менее 30 10-25 л/мин показатели ОСВ, необходим ые для эффективн ой ингаляции л/мин л/мин** Примечание. * - выполняется только при использовании ДАИ с ХФУ пропеллентом; ** - при снижении ОСВ резко падает респирабельная фракция ЛС. Таблица 5. Сопоставление свойств фреонового и бесфреонового аэрозолей беклометазон дипропионата (БДП) Свойства БДП-ХФУ БДП-ГФУ Средний размер частиц 3,5-4 мкн (65%) 1,1 мкн (60%) % легочной депозиции 4-10% 52-58% % орофарингеальной депозиции 91% 33% Адаптировано из Leach CL. [26], с изменениями. Рис. 3. Распределение орофарингеальной фракции и легочной фракции при использовании ДАИ "Легкое дыхание" со спейсером и без него. Адаптировано из: Hardy JG, Jasuja AK, Trier M et al. Int J Pharmaceut 1996; 142: 129-33 [18]. Несмотря на безуспешность продолжавшихся попыток использования водорастворимых ГКС в ингаляционной форме, в 1957 г. J.Glyn пророчески заметил: "Дешевым и многообещающим методом, который в настоящее время изучается, является применение стероидов в виде аэрозолей" [3]. Однако первый липофильный ИГКС - беклометазон дипропионат (БДП), применение которого у больных БА оказалось высокоэффективным и безопасным, пришлось ждать долгих 15 лет [4]. Уже в первые годы клинического использования БДП стало очевидным, что эффективность терапии ИГКС зависит в значительной степени от показателя легочной депозиции препарата. Адекватная депозиция ЛС в легких может быть достигнута двумя путями. Во-первых, это создание более активной субстанции, что обеспечивает достижение клинического эффекта даже при относительно неудовлетворительной депозиции препарата в периферических отделах дыхательных путей. Однако повышение активности субстанции может привести к увеличению риска нежелательных явлений. Второй путь - использование менее активной и потому более безопасной субстанции, но в этом случае для оптимизации легочной депозиции необходимо совершенствование систем доставки ИГКС в дыхательные пути. Отсюда очевидно, что эффективность ИГКС зависит от трех основных составляющих, а именно: субстанции ЛС, системы или средства доставки ЛС в дыхательные пути (рис. 2) и, применительно к дозированным аэрозольным ингаляторам, это еще и характеристика пропеллента, т.е. газа, вытесняющего ЛС из канистры ингалятора. Итак, первым ИГКС для лечения БА явился БДП (беклометазон дипропионат, являющийся “prodrug” [“пролекарством”], при попадании в легкие подвергается гидролизу и превращается в активную субстанцию - беклометазон монопропионат). И хотя к настоящему времени появился ряд новых высокоэффективных ИГКС - будесонид (БУД), флунизолид (ФЛУ), флютиказон пропионат (ФП), триамсинолон ацетат (ТА) - БДП не утратил своих "позиций", а, скорее напротив, их укрепил. Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре Cochran Library [5] был представлен анализ 52 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, завершившихся в 1997-1999 гг., по оценке эффективности БПД у 3459 взрослых и детей, больных БА. На фоне применения БДП (по сравнению с плацебо) отмечено статистически достоверное увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 340 мл, пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 50 л/мин, уменьшение использования 2- агонистов короткого действия "по требованию" на 1,75 вдоха/сут, уменьшение вероятности развития обострений заболевания и, наконец, увеличение числа больных, у которых стал возможным отказ от дальнейшего приема внутрь ГКС или существенное снижение дозы последних (на 5 мг/сут). Очевидно, что лечение больных с разной степенью тяжести течения БА требует индивидуализации режима дозирования ИГКС. Вместе с тем, как показал анализ 11 исследований по оценке эффективности и безопасности различных режимов дозирования БДП у 1614 больных БА, в диапазоне доз 400-1600 мкг/день имели место минимальные различия ОФВ1, утренних значений ПСВ, частоты и выраженности дневных и ночных симптомов и при применении препарата в дозах менее 800 мкг/сут отсутствовали нежелательные явления. Увеличение дозы БДП достоверно уменьшало лишь выраженность синдрома гиперреактивности бронхов при проведении провокационного ингаляционного теста с гистамином [6]. Следует однако добавить, что данные исследования проводились при использовании ингаляторов, содержащих в качества газа- пропеллента хлорфлюоркарбон (фреон). Метанализ ряда сравнительных исследований наиболее часто применяемых в современной клинической практике БДП и БУД не дал четких ответов на вопрос о преимуществе одного из них в лечении БА. В 24 перекрестных исследованиях (1174 пациента) различий в эффективности этих препаратов в диапазоне доз от 400 до1000 мкг/день выявлено не было [7]. При проведении метанализа 42 рандомизированных исследований (более 1000 пациентов) по сравнительной оценке эффективности ФП с БДП и БУД было установлено, что ФП в дозе вдвое меньшей, чем БДП или БУД, обладает более выраженным эффектом в увеличении ОФВ1 и ПСВ у более тяжелых больных БА [8]. В то же время ФП, несмотря на более низкие дозы, вызывал кандидоз полости рта с той же частотой, что и БДП/БУД, а по частоте фарингитов даже превосходил их. Эти данные лишний раз подтверждают справедливость тезиса о том, что с увеличением активности ИГКС происходит и увеличению числа нежелательных явлений терапии. Следует отметить, что БДП в высокодозных ингаляторах (250 мкг/1 доза) демонстирует наиболее выгодный фармакоэкономический профиль (табл. 1). Таким образом, БДП, являющийся родоначальником класса ИГКС, стал эталонным препаратом для базисной противовоспалительной терапии больных БА, что закреплено во всех действующих руководствах по диагностике и лечению этого заболевания. Так, в международном руководстве GINA (2002) [1] при лечении больных с определенной степенью тяжести БА указаны дозы БДП и эквивалентные им дозы других ИГКС, а в рекомендациях Британского торакального общества (2003) [9] сказано буквально следующее: "Все дозы ингаляционных стероидов соотносятся с дозами беклометазон дипропионата, назначаемого с помощью дозированного аэрозольного ингалятора. Необходимо внесение поправок при использовании флютиказона пропионата и/или других средств доставки". Создание дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) в 1956 г. с выбором фреона в качестве пропеллента, дозированных пудросодержащих ингаляторов (ДПИ) в 60-е годы, спейсеров и кондукторов в 70-е годы, широкое внедрение небулайзеров в 80-е годы - вот лишь некоторые этапы "большого пути" по оптимизации ингаляционных средств доставки (см. рис. 2, табл. 2). Простота устройства, отсутствие необходимости заряжать ингалятор, относительная дешевизна, портативность и гигиеничность быстро сделали ДАИ необходимыми и незаменимыми для больных БА. Свидетельством популярности ДАИ является тот факт, что в настоящее время более 70% больных БА во всем мире отдают предпочтение именно этому типу ингаляционных средств доставки. Такому широкому распространению ДАИ не помешали даже их недостатки, прежде всего необходимость координации актуации ингалятора и медленного вдоха. Последнее обстоятельство между тем обусловливает значительную частоту ошибок (50%) при выполнении ингаляционного маневра, что наиболее характерно для маленьких детей, пожилых людей, женщин, лиц, живущих в плохих социально-бытовых условиях, а также тех больных, которые пользуются только одним препаратом [7-9]. К числу других распространенных ошибок техники ингаляции (которые, впрочем, имеют место и при использовании ДПИ), следует отнести слишком быстрый вдох (64%), отсутствие задержки дыхания на вдохе (43%) и слишком быструю ингаляцию следующей дозы (менее чем через 1 мин после первой) (табл. 3) [10-12]. В ряду нежелательных явлений, непосредственно связываемых с использованием ДАИ, необходимо прежде всего отметить появление приступообразного кашля и/или бронхоспазма в процессе ингаляции (1-5% больных) [13]. Этот ирритативный эффект ДАИ обусловлен в первую очередь низкой температурой пропеллента (cold freon effect), а также большой скоростью частиц аэрозоля в процессе актуации ингалятора (30 м/с) на фоне гиперреактивности дыхательных путей [14-17]. Здесь же необходимо упомянуть и неизбежную депозицию преимущественно крупных частиц глюкокортикоидов в ротоглотке (до 80% дозы) при использовании ДАИ, следствием чего могут быть кандидоз слизистой полости рта, афония и увеличение квоты препарата, подвергающегося гастроинтестинальной абсорбции. Частично недостатки ДАИ могут быть исправлены с помощью дыхательных "помощников" - спейсеров и кондукторов, широкое клиническое применение которых датируется концом 70-х - началом 80-х годов. Так, при использовании спейсера отпадает необходимость в координации вдоха и актуации ингалятора, несколько повышается температура аэрозоля и отсутствует быстрое поступление его частиц в ротоглотку. В связи с тем, что на стенках спейсера оседают крупные частицы, уменьшается депозиция ингалируемого ЛС на слизистой полости рта и глотки и, как следствие этого, минимизируется системная абсорбция. В качестве альтернативы ДАИ стали разрабатываться дозированные пудросодержащие ингаляторы (ДПИ). Одним из первых (1968) появился спинхалер, созданный специально для ингаляции кромогликата натрия. В последующем появилось много новых конструкций ДПИ, преодолевающих недостатки и неудобства предыдущих. В настоящее время существуют 3 вида (поколения) ДПИ [18]: Однодозовые капсульные - препарат находится в желатиновых капсулах, которые помещаются в ингалятор и перед использованием прокалываются (спинхалер), либо в блистерах по 4-8 разовых доз (дискхалер, ротахалер). Мультидозовые резервуарного типа - весь препарат содержится в резервуаре и перед ингаляцией необходимо провести манипуляции для высвобождения дозы препарата (турбухалер, циклохалер, изихалер). Мультидозовые блистерные - препарат содержится в блистерах - 60 разовых доз, не требуется перезарядки в процессе лечения (мультидиск или дискус). В процессе использовании ДПИ выяснилось, что они лишены ряда недостатков, свойственных ДАИ, а именно: температура порошка соответствует условиям хранения ингалятора; отсутствует ирритантный эффект, связанный с большой скоростью поступления вдыхаемых частиц; не требуется координации вдоха и актуации ингалятора. Кроме того, ДПИ не содержат пропеллентов. Тем не менее ДПИ не стали приемлемой альтернативой ДАИ - сегодня им отдают предпочтение не более 15% больных БА (в большинстве своем жители скандинавских стран); а в нашей стране ДПИ еще менее популярны (~ 4%). Одним из серьезных недостатков ДПИ является необходимость развития больным значительного инспираторного усилия для генерации аэрозоля (требуемая скорость воздушного потока при вдохе для большинства ингаляторов более 60л/мин). Невозможность использования спейсера с ДПИ несет реальный риск увеличения орофарингеальной депозиции лекарственных средств, что особенно актуально для глюкокортикоидов. Серьезным препятствием к широкой популяризации ДПИ является и их более высокая стоимость, в ряде стран превосходящая стоимость ДАИ в 5-6 раз. Третьим важнейшим способом доставки препаратов в дыхательные пути является небулизация растворов лекарственных средств. Хотя небулайзерная терапия болезней органов дыхания и имеет длительную предысторию, однако широкое распространение это направление ингаляционной терапии получило только в последнее время в связи с появлением и усовершенствованием электрических компрессоров и большей портативностью конструкций аппаратов, что делает возможным использование небулайзеров бригадами скорой помощи, а также в домашних условиях. Отсутствие пропеллентов исключает возможный ирритативный эффект небулизации. В то же время небулайзеры крайне редко применяются для ингаляций ГКС. Однако недостаточная портативность приборов, непростая техника приготовления лекарственного препарата, необходимость постоянного источника питания, высокая стоимость прибора не способствовали широкому распространению в нашей стране этого типа аэрозольгенераторов. В настоящее время к помощи небулайзеров (чаще - эпизодически, с целью купирования тяжелого приступа удушья и реже - постоянно, как альтернативе карманным ингаляторам) обращаются не более 15% больных БА. Результаты недавно проведенного метанализа исследований по сравнительной оценке ДАИ и ДПИ свидетельствуют, что при соблюдении техники ингалирования и соответствии объемной скорости вдоха (ОСВ) типу ДПИ различий нет. Поэтому ДАИ, несмотря на известные недостатки, остаются наиболее дешевым, доступным и распространенным типом аэрозольгенераторов [19]. Вместе с тем не следует забывать, что самый доступный ингалятор может стать самым дорогим при неправильном его использовании. Для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора в 1990 г. были созданы ДАИ, активируемые вдохом. В России ингалятор "Easi-Breathe" был зарегистрирован под названием "Легкое дыхание". Особенностью этого ингалятора является наличие специального механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Для активации ингалятора и высвобождения дозы ЛС достаточно ОСВ, равной 10-25 л/мин (табл. 4). Эта характеристика устройства делает его доступным для абсолютного большинства больных БА, даже при тяжелой бронхиальной обструкции. Известно, что больные БА развивают довольно низкую ОСВ. При оценке различных устройств для ингаляции (ДПИ - турбухалер и мультидиск и ДАИ "Легкое дыхание") в зависимости от функционального состояния легких больных БА А.Г.Чучалин и Г.М.Сахарова и соавт. (2000) показали, что около 16% всех больных БА не в состоянии развить ОСВ60 л/мин: среди них 20% больных БА легкого течения, 22% больных со среднетяжелой и 50% - с тяжелой БА. При этом обращало на себя внимание отсутствие корреляции между ПСВ и ОСВ, измеряемой с помощью "In-chek inhaler assessment kit", что, впрочем, известно тем, кто ранее пользовался пневмотахометром Вотчала, позволявшим одновременно определять и мощность вдоха, и мощность выдоха [20]. Ингалятор "Легкое дыхание" поставляется в комплекте с небольшим спейсером "Optimizer" (объем 50 мл). Особенностью этого типа спейсера является возможность выполнения вдоха без предварительного "выбрасывания" дозы ЛС в спейсер. При этом эффективность уменьшения орофарингеальной депозиции вполне сопоставима с таковой при применении спейсеров большего размера и достигает 70-80% (рис. 3) [21, 22]. Респирабельная фракция ЛС, применяемых в ДАИ "Легкое дыхание", вдвое превышает таковую при использовании обычных ДАИ (18-21% от ингалируемой дозы) и является стабильной [23]. Респирабельная фракция не зависит от усилий пациента и ОСВ, в то время как при использовании ДПИ разброс показателей составляет от 9 до 28% и в значительной степени зависит от усилий больного [24]. При этом использование спейсера не приводит к уменьшению легочной (респирабельной) фракции препарата (см. рис. 3) [21]. И наконец, третья составляющая эффективности лечения ингаляционными ЛС - газ- пропеллент. При создании ДАИ в 1956 г. в качестве пропеллента (газа, вытесняющего ЛС из канистры) был выбран хлорфторуглерод хлорфлюоркарбон - фреон (CFC или ХФУ). Привлекательными для медицинской промышленности явились такие свойства последнего, как низкая токсичность, невоспламеняемость, способность находиться в парообразном/газообразном состоянии под давлением, стабильность и химическая инертность. Одновременно низкая температура фреона (-30°С), высокая скорость высвобожденной струи ЛС (30 м/с) и т.д. требовали серьезных мероприятий для преодоления этих отрицательных эффектов. Однако, несмотря на известные отрицательные свойства фреона, дальнейшую судьбу использования фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-ХФУ) решила немедицинская проблема. Образование "озоновой дыры" в стратосфере, приводящей к увеличению частоты таких заболеваний, как катаракта, рак кожи, учащению обострений ХОБЛ, связали с широким использованием фреона во многих областях человеческой деятельности, в том числе и в медицине. В 1987 г. был подписан Монреальский протокол "Субстанции, вызывающие истощение озонового слоя". В протоколе жестко регламентировалось ограничение производства различных озоноистощающих химических веществ, в том числе и фреона. При подписании Монреальского протокола был оговорен ряд жизненно важных областей, в которых нельзя было немедленно прекратить применение фреона без замены пропеллента (последнее касалось и медицинских аэрозолей для лечении БА). В работе по поиску нового пропеллента, продолжавшейся почти 10 лет, участвовали 1400 исследователей 90 лабораторий из 10 стран. Был проведен анализ 15 000 субстанций, прежде чем эксперты пришли к выводу, что единственно приемлемой альтернативой ХФУ в медицинской практике являются гидрофторуглероды (ГФУ, или HFA) - ГФУ-134а (HFA-134a) и ГФУ-227 (HFA-227). В связи с заменой пропеллента с ХФУ на ГФУ потребовалось провести изменения в конструкции ингалятора для сохранения характеристик генерируемого аэрозоля и заменить материалы, из которых были выполнены отдельные детали ингалятора. Значительные изменения также претерпел состав формулы ЛС. В результате проведенных нововведений неизменной осталась только сама субстанция. В ходе многочисленных исследований была подтверждена пригодность обоих пропеллентов - ГФУ-134а и ГФУ- 227 - для медицинских целей; доказано, что они являются инертными веществами, не взаимодействующими с компонентами аэрозольных лекарственных форм и имеющими нулевой озоноразрушающий потенциал. Введение новых пропеллентов не влияло на стабильность лекарственного средства. В результате изучения токсичности ГФУ-134а (норфлуран) было установлено, что по профилю безопасности он аналогичен пропеллентам на основе ХФУ [25]. В конце 1995 г. Комитет по патентованным медицинским продуктам (СРМР) Европейского Союза заключил, что ГФУ-134а и ГФУ-227 представляют собой "…приемлемую альтернативу ХФУ, используемым в настоящее время в медицинских целях, включая и дозированные аэрозольные ингаляторы для лечения астмы". В ходе клинических испытаний ДАИ-ГФУ было установлено что: ЛС - жидкость, а не суспензия, поэтому не требуется тщательно встряхивать ингалятор, также нет необходимости и переворачивать канистру вверх дном; при актуации ДАИ-ГФУ пропеллент с ЛС образует легкое облачко, а не струю со значительной скоростью; для стабилизации раствора ЛС используются спирт и цитратные присадки, что определяет привкус ингалируемого препарата, впрочем, быстро исчезающий; температура ЛС достаточно высокая (соответствует условиям хранения ДАИ), что не вызывает ирритативных эффектов; в отличие от фреоновых ДАИ в канистре не остаются неиспользованные дозы препарата; при низких температурах окружающей среды доза ингалируемого препарата не зависит от температуры окружающей среды. Кроме того, при доклинических и клинических испытаниях бесфреоновых препаратов оказалось, что ГФУ обладает положительными свойствами. Самым интересным из них оказался факт увеличения дисперсности аэрозоля и, соответственно, респирабельной фракции ингалируемых ЛС (табл. 5) [26]. Для подтверждения эффективности БДП-ГФУ были проведены два многоцентровых двойных слепых исследования: в одном из них осуществлялся "низкодозный" режим применения БДП (400 мкг/день в течение 6 нед), а в другом - "высокодозный" - 2000 мкг в день в течение 12 нед. При сопоставлении результатов лечения была установлена сопоставимая эффективность БДП-ХФУ и БДП-ГФУ во влиянии на клинические симптомы, ОФИ1 и ПСВ, уровень кортизола в крови, частоту нежелательных явлений, в том числе и колонизацию ротоглотки Candida spp. [27]. Аналогичные результаты были получены и в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании по сравнительной оценке эффективности лечения БДП- ХФУ и БДП-ГФУ с помощью ДАИ "Легкое дыхание" у детей с БА [28]. Результаты этих и ряда других исследований показали, что переход с БДП-ХФУ на БДП-ГФУ возможен в эквивалентных дозах (1:1) без снижения эффективности контроля над симптомами заболевания. Факт увеличения респирабельной фракции и легочной депозиции БДП-ГФУ по сравнению с БДП-ХФУ предполагает возможность контроля БА меньшими дозами бесфреонового ингалятора. Для подтверждения этой гипотезы было проведено рандомизированное исследование в параллельных группах пациентов, получавших БДП- ХФУ и БДП-ГФУ в дозах по 100, 400 или 800 мкг/сут соответственно. На основании оценки динамики клинических симптомов, показателей функции внешнего дыхания, количества ингаляций 2-агонистов “по требованию” было установлено, что адекватный контроль над симптомами БА может быть установлен при использовании БДП-ГФУ в дозах, меньших чем дозы БДП-ХФУ в 2,6 раза. Это дает возможность перехода с фреонового аппарата при соотношении доз 2:1 [29]. Однако следует понимать, что переход с фреонового препарата на бесфреоновый в соотношении доз 2:1 не всегда целесообразен, и прежде всего потому, что подобная радикальная редукция дозы может быть неправильно понята больными. Более целесообразен постепенный переход на меньшую дозу без ущерба для контроля над симптомами БА. Таким образом, анализируя три составляющие оптимизации ИГКС - субстанция, система доставки, пропеллент - можно сделать вывод, что для достижения максимальной эффективности базисной терапии важна каждая из них, что необходимо учитывать при осуществлении рационального выбора ИГКС.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

I. L Klyachkina

References

Supplementary files