Rol' makrolidov v lechenii infektsiy nizhnikh dykhatel'nykh putey

Full Text

Макролиды представляют собой класс антимикробных препаратов (АМП), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов - эритромицин - был получен еще в 1952 г., однако наиболее широко они стали применяться в клинике с 80-х годов прошлого столетия. Предпосылками этому послужили, с одной стороны, рост клинического значения внутриклеточных микроорганизмов, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры, с другой - разработка на основе эритромицина ряда новых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Круг показаний к применению макролидов расширяется, что определяется высокой активностью макролидов в отношении обширного спектра клинически значимых возбудителей, наличием помимо антибактериального действия противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств, а также благоприятным профилем безопасности. Согласно результатам исследования ESAC (2001-2002 гг.) в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам. Кларитромицин и азитромицин входят в "первую пятерку" наиболее активно продаваемых в мире АМП. Общая характеристика макролидов Классификация В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относят к подклассу азалидов, поскольку один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые нюансы антимикробной активности. Фармакодинамика Механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. В результате обратимого связывания с 50S- субъединицей рибосом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что сопровождается торможением формирования и наращивания пептидной цепи. Характер антимикробного действия макролидов в большинстве случаев бактериостатический, но при условии создания высоких концентраций и низкой микробной плотности в отношении таких микроорганизмов, как бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) и Streptococcus pneumoniae, особенно находящихся в фазе роста, возможен бактерицидный эффект. Все макролиды имеют в целом сходный спектр активности. Основное клиническое значение имеет действие на грамположительные кокки и внутриклеточные возбудители. Среди грамположительных кокков чувствительны БГСА, S. pneumoniae, Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов). Макролиды активны в отношении хламидий, микоплазм, легионелл, кампилобактеров, Moraxella catarrhalis,возбудителей коклюша и дифтерии, некоторых анаэробов. Азитромицин и кларитромицин (за счет активного метаболита) действуют наHaemophilus influenzae. Кларитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Helicobacter pylori и атипичных микобактерий. Для большинства макролидов характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма. Благодаря ему антибактериальное действие усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Постантибиотический эффект макролидов отмечен в отношении S. pneumoniae (в наибольшей степени), БГСА, S. aureus, Н. influenzae, M.catarrhalis, Legionella pneumophila. Как показывают экспериментальные и клинические исследования, многие макролиды (кларитромицин, рокситромицин и др.) обладаютпротивовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены несколькими механизмами. Во-первых, макролиды оказывают модулирующее влияние на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. Под влиянием 14-членных макролидов происходит ингибирование окислительного "взрыва", в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани. Кроме того, взаимодействуя с клетками иммунной системы, макролиды могут ингибировать синтез и/или секрецию таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -8, фактор некроза опухоли a (ФНОa), и, наоборот, усиливать секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, -4, -10). Установлено, что макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма, а также тормозят экспрессию факторов вирулентности некоторых микробов. Механизмы резистентности к макролидам Выделяют два основных механизма приобретенной резистентности микроорганизмов к макролидным антибиотикам: модификацию (метилирование, или мутация) мишени действия, активное выведение (эффлюкс) антибиотика из микробной клетки. Метилирование рибосом является самым распространенным и наиболее изученным механизмом устойчивости к макролидам, который характерен для стрептококков, стафилококков, кампилобактеров и др. Он обусловлен наличием у бактерий особых erm (erythromycin ribosome methylase) генов, ответственных за синтез белков-метилаз Erm, которые вызывают диметилирование аденина в 23S рРНК 50S-субъединицы рибосомы, в результате чего нарушается связывание макролидов с мишенью действия. Поскольку мишени для макролидов и таких АМП, как линкозамиды и стрептограмин В, частично перекрываются, метилирование приводит к формированию перекрестной устойчивости к указанным антибиотикам (так называемый MLSв-тип). Экспрессия MLSв-резистентности может быть конститутивной и индуцибельной. Индуцибильно резистентные штаммы микроорганизмов устойчивы к макролидам-индукторам (14- и 15-членным), но могут сохранять чувствительность к неиндуцирующим макролидам (16-членные) и линкозамидам, проявляя различные фенотипы устойчивости. При конститутивном типе бактерии всегда характеризуются высоким уровнем резистентности ко всем макролидам, линкозамидам и стрептограмину В. Активное выведение (эффлюкс) макролидов из бактериальной клетки может осуществляться различными транспортными системами. В "стрептококковом" эффлюксе участвует протоновая помпа, кодируемая геном mefA. Существенно, что при этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, поэтому чувствительность к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В сохраняется. Для данного типа устойчивости характерны достаточно низкие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для эритромицина, азитромицина и кларитромицина (4-32 мг/л). Ген mefA локализован на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает его эффективное внутри- и межвидовое распространение. У стафилококков протоновая помпа кодируется локализованным на плазмидах геном msrA, она осуществляет выведение 14- и 15-членных макролидов, а также стрептограмина В (МСв- фенотип резистентности). Мутации в мишенях действия антибиотиков (рРНК и рибосомальных белках L4, L22) являются достаточно новым механизмом резистентности, клиническая значимость которого до конца не изучена. Единичные мутации в V домене рРНК приводят к MLSв и ML (устойчивость к макролидам и линкозамидам) фенотипам резистентности. Мутации в L-протеинах, обнаруженные у клинических штаммов S. pneumoniae и БГСА, обусловливают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к линкозамидам. Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические характеристики макролидов Препарат Биодоступность, % Связывание с белками, % ПФК, мг.ч/л Т1/2*, ч Эритромицин 30-65 74 5,8-11,2 (0,5)* 1,5-2,5 Кларитромицин 50-55 70 15,9 (0,5)* 3-7 Рокситромицин 50 92 53,0-81,0 (0,15)* 10-12 Азитромицин 37 23-50 6,7 (0,5)* 35-55 Джозамицин НД 15 7,9 (1,0)* 1,5-2,5 Мидекамицин НД 47 НД 1,0-1,5 Спирамицин 10-60 18 8,5 (2,0)* 6-12 Примечание. ПФК - площадь под фармакокинетической кривой; * - в скобках указана доза в граммах, при которой установлено данное значение ПФК; Т1/2 - период полувыведения; НД - нет данных. Таблица 2. Этиология ВП в зависимости от тяжести заболевания, % Микроорганизмы Амбулаторные пациенты Госпитализированные пациенты в терапевтическое отделение в ОРИТ S. pneumoniae 5 17,3 21 H. influenzae 2,3 6,6 - S. aureus - 2,9 7,4 M. pneumoniae 24 13,7 - C. pneumoniae 10,1 - L. pneumophila - 1,3 5,8 Грамотрицательные энтеробактерии - 4,1 8,8 Этиология не установлена 48 НД 35,6 Примечание. НД - нет данных; ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии. Таблица 3. Чувствительность S. pneumoniae к АМП в зависимости от уровня чувствительности к пенициллину Препарат Чувствительность S. pneumoniae к антибиотикам в зависимости от МПК пенициллина, мкг/мл 0,1 0,1-1,0 2 Амоксициллин +++ +++ + Доксициклин +++ + +/- Макролиды1 +++ + +/- Клиндамицин +++ ++ + Ко-тримоксазол ++ - - Цефуроксим +++ + - Цефотаксим +++ +++ + Фторхинолоны2 +++ +++ +++ Имипенем +++ +++ - Ванкомицин +++ +++ +++ Примечание. "+++" - чувствительно 90% штаммов и более; "++" - чувствительны 75% и более; "+" - чувствительно 50% и более, "+/-" - чувствительно 40% и более; "-" - чувствительно менее 40%; 1 - эритромицин, кларитромицин или азитромицин; 2 - фторхинолоны с повышенной антипневмококковой активностью (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.). Таблица 4. Концентрация кларитромицина и азитромицина в различных средах Время*, ч Концентрация, мкг/мл (Mean±SD) плазма жидкость, выстилающая альвеолы альвеолярные макрофаги КЛ АЗ КЛ АЗ КЛ АЗ 4 2,00±0,6 0,08±0,05 34,5±29 1,0±0,45 480±533 42,7±28,7 8 1,55±0,4 0,09±0,04 26,1±7,2 2,2±0,25 220±86 57±46 12 1,2±0,35 0,04±0,02 15,1±11 0,95±0,4 181±79 40,4±17 24 0,23±011 0,05±0,03 4,6±3,7 1,22±0,59 99,4±50 41,7±12 Примечание. * - время после введения препарата; КЛ - кларитромицин; АЗ - азитромицин; Меаn - среднее значение; SD - стандартное отклонение. Таблица 5. Рекомендации различных научных обществ по выбору АМП при внебольничной пневмонии Амбулаторное лечение(общая палата) Стационарное лечение Лечение в ОРИТ/тяжелая ВП Американское общество инфекционных болезней Препараты выбора:доксициклин, макролиды или АПФХ (в зависимости от региональных данных чувствительности S. pneumoniae, риска инфицирования ПРП, возраста, сопутствующей патологии) Препараты выбора:цефалоспор ины III или ингибиторозащищен ные -лактамы + макролиды или АПФХ (монотерапия) Препараты выбора:цефалоспорин ы III или ингибиторозащищенн ые-лактамы + АПФХ или макролиды Структурные заболевания легких: антисинегнойные - лактамы + фторхинолоны Канадское общество инфекционных болезней/ Канадское торакальное общество Препараты выбора:макролиды (при ХОБЛ - кларитромицин, азитромицин) Альтернатива: доксициклин При наличии "модифицирующих" Препараты выбора:АПФХ Альтернатива: цефалоспорины II- III-IV + макролиды Препараты выбора:АПФХ + цефалоспорины III или ингибиторозащищенн ые-лактамы Альтернатива: макролиды + цефалоспорины III или ингибиторозащищенн факторов: АПФХ или амоксициллин/клавула нат, цефалоспорины II + макролиды ые-лактамы Предполагается P. aeruginosa: Ципрофлоксацин + антисинегнойные -лактамы или аминогликозиды; антисинегнойные - лактамы + аминогликозиды + макролиды Американское торакальное общество Препараты выбора: "новые" макролиды (кларитромицин, азитромицин), доксициклин; При наличии "модифицирующих" факторов: -лактамы + макролиды (или доксициклин) или АПФХ Препараты выбора: -лактамы + макролиды или доксициклин или АПФХ Препараты выбора: цефалоспорины III + макролиды или фторхинолоны Факторы рискаP.aeruginosa: антисинегнойные - лактамы + ципрофлоксацин или антисинегнойные - лактамы + аминогликозиды + азитромицин или фторхинолоны без антисинегнойной активности Британское торакальное общество Препараты выбора: амоксициллин Альтернатива: эритромицин или кларитромицин Препараты выбора: аминопенициллины + макролиды Альтернатива: АПФХ Препараты выбора: амоксициллин/клавула нат или цефалоспорины III + макролиды ± рифампицин Альтернатива: АПФХ + бензилпенициллин Японское респираторное общество Препараты выбора: пенициллины или цефалоспорины При подозрении на "атипичные" возбудители: макролиды или тетрациклины Молодые, без сопутствующей патологии Препараты выбора: фторхинолоны Пожилые, сопутствующие заболевания Препараты выбора: карбапенемы + тетрациклины или макролиды Специально не обсуждается Альтернатива: цефалоспорины III + клиндамицин + тетрациклины или макролиды Комиссия по антибиотическ ой политике при Минздраве РФ Возраст моложе 60 лет, без сопутствующих заболеваний: Препараты выбора: аминопенициллины Альтернатива: доксициклин, АПФХ Возраст >60 лет, сопутствующая патология: Препараты выбора: ингибиторозащищенны е аминопенициллины, цефалоспорины II ± макролиды Альтернатива: АПФХ Препараты выбора: Цефалоспорины III + макролиды антисинегнойные Альтернатива: фторхинолоны Таблица 6. Рекомендации по режиму дозирования макролидов при инфекциях нижних дыхательных путей Препараты Внутрь Парентерально Примечания Азитромицин В 1-й день - 0,5 г, далее - по 0,25 г/сут - За 1 ч до приема пищи Кларитромицин 0,5 г каждые 12 ч 0,5 г каждые 12 ч Независимо от приема пищи Мидекамицин 0,4 г каждые 8 ч - За 1 ч до приема пищи Рокситромицин 0,15 г каждые 12 ч - За 1 ч до приема пищи Спирамицин 3 млн МЕ каждые 12 ч 1,5 млн МЕ каждые 8 ч Независимо от приема пищи Эритромицин 0,5 г каждые 6 ч 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч Внутрь за 1 ч до приема пищи Таблица 7. Рекомендации по выбору АМП при ОХБ Группа пациентов Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты Возраст до 65 лет, умеренная бронхообструкц ия (ОФВ1>50%), без сопутствующих заболеваний, редкие обострения (<4 раз в год) H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis Амоксициллин Доксициклин Амоксициллин/клавула нат Азитромицин Кларитромицин Левофлоксацин Моксифлоксацин Возраст 65 лет и старше и/или выраженная бронхообструкц ия (ОФВ1<50%), частые обострения (>4 раз в год), сопутствующие заболевания, другие факторы риска2 H. influenzae1 S. pneumoniae M. catarrhalis ИногдаEnterobacteriac eae Амоксициллин/клавула нат Левофлоксацин Моксифлоксацин Постоянное отделение гнойной мокроты, частые обострения H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis Enterobacteriaceae P. aeruginosa Ципрофлоксацин Антисинегнойные лактамы Азтреонам Примечание. 1 - возрастает удельный вес -лактамазопродуцирующих штаммов; 2 - длительная терапия глюкокортикоидами, продолжительность болезни более 10 лет. Фармакокинетика Скорость и степень всасывания макролидов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует в зависимости от вида препарата, его лекарственной формы, присутствия пищи. Макролидные антибиотики частично разрушаются под действием соляной кислоты желудочного сока, в наибольшей степени это касается эритромицина. Новые макролиды, особенно кларитромицин, а также кишечно-растворимые лекарственные формы характеризуются существенно более высокой кислотоустойчивостью. Пища значительно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина. Биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина в присутствии пищи существенно не изменяется. Макролиды относятся к ярко выраженным "тканевым" антибиотикам. Они распределяются в различные ткани и биологические жидкости, включая ткани и секреты дыхательных путей, и создают в них высокие и стабильные концентрации, значительно превышающие уровни в сыворотке крови. Наиболее высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышающие сывороточные) характерны для кларитромицина и азитромицина. Важной особенностью макролидов является их способность проникать в клетки и создавать высокие уровни во внутриклеточных структурах. Кларитромицин и азитромицин могут накапливаться в полиморфно-ядерных нейтрофилах, макрофагах, фибробластах и транспортироваться с ними в очаги воспаления. Метаболизм макролидов происходит в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450. При этом уникальным свойством кларитромицина, выделяющим его среди препаратов данного класса, является образование микробиологически активного метаболита - 14-гидроксикларитромицина. Выведение макролидов из организма осуществляется преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Сравнительные фармакокинетические параметры макролидов представлены в табл. 1. Нежелательные реакции Макролиды рассматриваются как один из самых безопасных классов АМП. Наиболее типичными являются реакции со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, тошнота, рвота), которые чаще вызывает эритромицин в связи с его стимулирующим влиянием на моторику подобно эндогенному прокинетику мотилину. При применении других макролидов подобные симптомы наблюдаются значительно реже. При внутривенном введении могут отмечаться тромбофлебиты, поэтому необходимо использовать минимально допустимые концентрации инфузионных растворов и вводить с медленной скоростью. На фоне введения высоких доз (чаще эритромицина) могут наблюдаться головная боль, головокружение, обратимое нарушение слуха. Аллергия к макролидам отмечается очень редко. Лекарственные взаимодействия Большинство лекарственных взаимодействий макролидов связано с ингибированием цитохрома Р-450, по силе влияния на который их можно расположить в следующем порядке: кларитромицин>эритромицин>джозамицин=мидекамицин>рокситромицин>азитромицин >спирамицин. Ингибируя этот цитохром, макролиды нарушают метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, циклоспорина и др. Следует избегать одновременного назначения макролидов с цизапридом ввиду высокого риска развития фатальных аритмий. Под влиянием макролидов может увеличиваться биодоступность дигоксина, назначаемого внутрь, в результате ослабления инактивации микрофлорой кишечника. Всасывание макролидов ЖКТ может ослабляться при одновременном приеме антацидов. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Применение макролидов при инфекциях нижних дыхательных путей Внебольничная пневмония Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и доступность современных высокоэффективных АМП, внебольничная пневмония (ВП) по-прежнему занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах, требуя постоянного поиска путей оптимизации терапии данного заболевания. Макролиды традиционно являются одними из наиболее часто применяющихся в мире АМП при лечении ВП. Так, в исследовании K.Gilbert (1998) и соавт., включавшем более 2000 пациентов с ВП из различных регионов США, макролиды назначали у 73,4% амбулаторных и 41% стационарных пациентов. При анализе, проведенном T.Marrie и соавт. (1998), 1113 последовательных случаев ВП, потребовавших госпитализации в 20 различных клиник Канады в 1996-1997 гг., более чем 70% пациентов получали макролиды (как правило, в комбинации с -лактамными антибиотиками). В обзоре A.Ortqvist (1995), посвященном анализу практики применения АМП при ВП в различных странах Европы, было показано, что в Испании у амбулаторных пациентов эритромицин был наиболее часто применявшимся препаратом, в Великобритании в аналогичной группе по частоте применения он уступал только амоксициллину. В то же время значение макролидов в лечении ВП до настоящего времени несколько недооценивалось российскими врачами. Так, согласно результатам проведенного нами многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования при амбулаторном лечении ВП на долю макролидов приходится менее 25% всех назначений системных АМП. Основным фактором, определяющим выбор АМП при ВП, является их активность в отношении наиболее вероятных возбудителей. В настоящее время известно более 100 микроорганизмов, которые потенциально могут вызывать ВП. Однако, как показывают многочисленные исследования, ведущим возбудителем ВП у взрослых является S. pneumoniae, на долю которого приходится до 60% всех случаев. Нередко ВП вызывают нетипируемая H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, респираторные вирусы. К нечастым, но клинически значимым возбудителям ВП также относят S. aureus, грамотрицательные энтеробактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae),Legionella spp. Структура возбудителей ВП может варьировать в зависимости от возраста, тяжести заболевания (табл. 2), сопутствующей патологии, предшествующей антибактериальной терапии. Так, например, у пациентов молодого возраста с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний среди возбудителей помимо S. pneumoniae достаточно часто выявляются M. pneumoniae, C. pneumoniae, респираторные вирусы. У госпитализированных пациентов при наличии таких факторов риска, как пожилой возраст, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), застойная сердечная недостаточность, в этиологии ВП возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий, S. aureus. Одним из основных возбудителей тяжелой ВП является L. pneumophila. В 10-40% ВП может вызываться ассоциацией микроорганизмов, чаще всего отмечается сочетание S. pneumoniae с C. pneumoniae. Интерес к применению макролидных антибиотиков при ВП обусловлен тем, что они характеризуются высокой природной активностью в отношении ключевого возбудителя - S. pneumoniae, причем наиболее активны кларитромицин и эритромицин. Они же в отличие от всех других макролидов обладают клинически значимой активностью в отношении H. influenzae. Важным преимуществом макролидов перед -лактамными антибиотиками является действие на M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. Учитывая то, что антибактериальная терапия при ВП в большинстве случаев назначается эмпирически, а клинико-рентгенологические симптомы ВП, вызванной различными возбудителями, неспецифичны, макролиды могут рассматриваться в качестве одного из наиболее оптимальных режимов терапии. Еще одним фактором, оказывающим влияние на выбор АМП для эмпирической терапии ВП, является распространенность и структура антибиотикорезистентности среди наиболее актуальных возбудителей. Основной проблемой является растущая резистентность S. pneumoniae к пенициллину и макролидам. Частота выделения пенициллинорезистентных пневмококков (ПРП) в мире, по данным многоцентрового исследования Alexander Project (2000), варьирует от 0 до 56%. В США доля ПРП составляет 30-40%. Клиническое значение устойчивости S. pneumoniae к пенициллину при ВП является еще недостаточно ясным, так как большинство -лактамов сохраняют высокую клиническую эффективность при лечении ВП, вызванной ПРП. Однако в ряде исследований было отмечено увеличение летальности в случаях, когда значение МПК для пенициллина превышало 4 мкг/мл. Проблема растущей резистентности S. pneumoniae к пенициллину заключается еще и в том, что она довольно часто ассоциируется с устойчивостью к другим группам АМП, в том числе к макролидам (табл. 3). Так, в исследовании C. Thornsberry и соавт. (1999) среди штаммов S. pneumoniae, чувствительных к пенициллину, 97,2% также были чувствительны к эритромицину, в то время как среди ПРП - только 52%. В России пенициллинорезистентность у S. pneumoniae пока не является существенной проблемой. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-1, уровень устойчивости клинических штаммов S. pneumoniae к пенициллину в 1999-2000 гг. составил 9%, при этом было выявлено только 3 штамма c МПК 4 мкг/мл. Серьезную проблему для многих регионов мира представляет растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам, которая в некоторых странах (Франция, Испания, Италия, Гонконг) превалирует над устойчивостью к пенициллину. В России уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам остается невысоким, составляя, по данным многоцентровых исследований ПеГАС-1 и CAPTI, 6-7%. Основными механизмами резистентности S. pneumoniae к макролидам является опосредованное геном ermВ метилирование рибосом и активное выведение (эффлюкс) антибиотиков из микробной клетки протоновой помпой, кодируемой геном mefA. Распространенность различных механизмов устойчивости имеет выраженные региональные особенности. Так, в США преобладающим механизмом резистентности к макролидам является эффлюкс, а в Европе устойчивость в большинстве случаев ассоциируется с метилированием. В России в одном из недавних исследований из 12 устойчивых к эритромицину клинических штаммов S. pneumoniae в 5 случаях резистентность была обусловлена активным выведением антибиотиков, в 4 - метилированием рибосом (конститутивная резистентность). У 3 штаммов наблюдались мутации в 23S рРНК и рибосомальном белке L4. Клиническое значение резистентности S. pneumoniae к макролидам при ВП оценить достаточно сложно в связи с отсутствием проспективных исследований, в которых бы изучалась их эффективность при инфицировании макролидоустойчивыми штаммами S. pneumoniae. Анализ лечения пациентов с ВП, вызванной эритромицинорезистентными и эритромициночувствительными штаммами S. pneumoniae, не выявил существенных различий в исходах терапии. Тем не менее, описаны случаи клинической неэффективности макролидных антибиотиков при ВП, ассоциированной с резистентными к ним штаммами S. pneumoniae (МПК для эритромицина 8 мкг/мл и более). При этом в большинстве из них отмечалась пневмококковая бактериемия. Однако, учитывая тот факт, что ежегодно для лечения ВП в амбулаторных условиях макролиды получают несколько миллионов человек, вполне правомерно признать, что случаи клинической неэффективности макролидов при ВП остаются достаточно редкими. Несоответствие данных о резистентности in vitro и результатов лечения in vivo в определенной степени связано с фармакокинетическими особенностями новых макролидных антибиотиков (прежде всего, кларитромицина и азитромицина), которые могут "преодолевать" низкий уровень устойчивости. Как известно, макролиды обладают способностью хорошо проникать в различные органы и ткани, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. Так, концентрации кларитромицина и азитромицина в легочной ткани как минимум в 10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 100 раз выше их концентрации в сыворотке крови, причем концентрации кларитромицина в течение 24 ч после введения существенно выше по сравнению с таковыми азитромицина (табл. 4). Поэтому полученные in vitro данные о чувствительности могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией. В том случае, когда микроорганизмы локализуются в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, стандартные значения МПК не коррелируют с эффективностью терапии. В исследовании M.Kays и G.Denys (2001) изучали активность стандартных доз азитромицина и кларитромицина в отношении S. pneumoniae с точки зрения достижения оптимальных фармакодинамических характеристик (отношение ПФК/МПК>25 для азитромицина, концентрация>МПК в течение более 40% интервала дозирования для кларитромицина), позволяющих прогнозировать благоприятный клинический исход. Из 307 штаммовS. pneumoniae 25,4% были резистентны к азитромицину (МПК2 мкг/мл) и 25,1% - к кларитромицину (МПК1 мкг/мл). В сыворотке крови необходимые фармакодинамические параметры были достигнуты для 59,9% штаммов S. pneumoniae при использовании азитромицина и для 76,9% - кларитромицина. В жидкости, выстилающей альвеолы, эти показатели составили 74,6 и 93,5% соответственно, т.е. были продемонстрированы некоторые преимущества кларитромицина. Таким образом, несмотря на тенденцию к росту резистентности, макролидные антибиотики по-прежнему сохраняют клиническое значение при эмпирической терапии ВП. Подтверждением этому являются результаты многочисленных клинических исследований, согласно которым монотерапия макролидами при нетяжелой ВП сравнима по эффективности с другими группами АМП, в первую очередь -лактамными антибиотикам и антипневмококковыми фторхинолонами (АПФХ). Однако в тех случаях, когда предполагается инфицирование ПРП или имеется риск макролидной резистентности у S. pneumoniae (предшествующее использование системных АМП, недавняя госпитализация, посещение детских дошкольных учреждений), при решении вопроса о назначении макролидов для эмпирической терапии ВП необходимо сопоставить все факторы "за" и "против". Отражением современной точки зрения на клиническое значение макролидов при ВП являются опубликованные в последние годы национальные и международные рекомендации. Так, эксперты Американского общества инфекционных болезней относят макролиды при нетяжелой ВП к препаратам первого ряда наряду с доксициклином и АПФХ. При этом подчеркивается, что назначение макролидов наиболее предпочтительно у пациентов моложе 50 лет и без серьезных сопутствующих заболеваний (табл. 5). В руководстве, подготовленном Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом, препаратами выбора у амбулаторных пациентов также являются макролиды, причем в случае сопутствующей ХОБЛ преимущество отдается кларитромицину или азитромицину. Сходная тактика лечения предложена в руководстве Американского торакального общества, согласно которому у пациентов без факторов риска инфицирования ПРП и с сопутствующими сердечно-сосудистыми и бронхолегочными заболеваниями рекомендуется назначение кларитромицина или азитромицина. В рекомендациях Британского торакального общества, Французского общества инфекционных болезней, Испанского торакального общества препаратами выбора при нетяжелой ВП остаются аминопенициллины (амоксициллин), а макролиды рассматриваются в качестве альтернативных АМП. Им отдается предпочтение при аллергии на -лактамы, а также при подозрении на ВП, вызванную "атипичными" возбудителями (M. pneumoniae, C. pneumoniae). В последнем случае возможно назначение макролидов в виде монотерапии или в комбинации с -лактамными антибиотиками. Некоторые различия позиций того или иного класса в структуре АМП, использующихся для лечения ВП в разных странах, вполне закономерны. Они могут быть обусловлены региональными особенностями спектра возбудителей, частоты и структуры антибиотикорезистентности, организации системы оказания медицинской помощи, доступности АМП и т.д. Так, традиционная приверженность в странах Северной Америки к макролидам и АПФХ отчасти объясняется более "серьезным" отношением к атипичным микроорганизмам. Кроме того, преобладающим механизмом макролидной резистентности у S. pneumoniae в США в отличие от Европы является эффлюкс, фенотипически проявляющийся невысокими значениями МПК для макролидов. Предполагается, что в данной ситуации новые макролиды с улучшенной фармакокинетикой (кларитромицин, азитромицин) сохраняют клиническую эффективность. Подходы к эмпирической терапии госпитализированных пациентов с ВП, особенно тяжелого течения, напротив, более однотипны. При этом в абсолютном большинстве случаев рекомендуемые режимы направлены как на типичных бактериальных, так и на атипичных возбудителей. Наиболее оптимальной схемой терапии считается комбинация -лактамов с макролидами. Альтернативой могут являться АПФХ, причем при ВП тяжелого течения их рекомендуется сочетать с -лактамами ввиду недостатка информации о клинической эффективности монотерапии. Тактика, предусматривающая назначение комбинации АМП, охватывающих весь спектр потенциальных возбудителей, обусловлена тем, что у этого контингента пациентов отмечается значительно более высокая летальность по сравнению с амбулаторными. Как показывают многие исследования, использование сочетания макролидов с -лактамами улучшает исход лечения и уменьшает длительность пребывания пациентов в стационаре. Так, P. Gleason и соавт. (1997) при анализе лечения 12 945 госпитализированных пациентов с ВП в возрасте старше 65 лет обнаружили, что добавление макролидов к цефалоспоринам II-III поколения существенно снижало 30-дневную летальность. J.Stahl и соавт. (1999) в проспективном исследовании изучали влияние режима стартовой антибактериальной терапии на длительность стационарного лечения при ВП. В группе пациентов, которым в первые 24 ч с момента госпитализации назначали макролиды (чаще эритромицин внутривенно или кларитромицин внутрь), отмечали достоверное уменьшение длительности пребывания в стационаре (с 5,3 до 2,8 дня). Помимо эмпирической терапии макролидные антибиотики широко используются при лечении ВП известной этиологии. Так, они являются "золотым стандартом" терапии ВП, вызванной атипичными микроорганизмами (микоплазмы, хламидии). Эритромицин, кларитромицин, азитромицин рассматриваются в большинстве современных рекомендаций в качестве препаратов выбора при легионеллезной пневмонии. В связи с тем что все макролиды в целом сходны по антимикробному спектру, врачу при выборе препарата для лечения конкретного пациента с ВП приходится решать непростую задачу. При этом предпочтения в различных странах нередко определяются спектром препаратов, имеющихся на рынке. Так, в США рекомендуется использование азитромицина и кларитромицина, в Англии - эритромицина и кларитромицина; во Франции наряду с указанными препаратами достаточно широко применяются рокситромицин и спирамицин. Несмотря на то что на Российском рынке макролиды представлены очень широко (табл. 6), наиболее авторитетные специалисты считают необходимым при ВП (ввиду потенциальной опасности заболевания) отдавать предпочтение наиболее изученным препаратам с доказанной клинической эффективностью. Для лечения госпитализированных пациентов с тяжелой ВП наиболее оптимальны кларитромицин и спирамицин (в меньшей степени эритромицин, так как он хуже переносится), которые могут назначаться ступенчатой терапией - внутривенно в течение первых 3-4 сут, а затем внутрь. Обострение хронического бронхита Хронический бронхит (ХБ) является широко распространенным заболеванием, поражающим от 10 до 25% взрослого населения и характеризующимся растущим уровнем заболеваемости и смертности в мире. Так, в США ХБ страдают более 12 млн человек. В Великобритании ХБ является третьей по частоте причиной смерти взрослых мужчин (после инфаркта миокарда и рака легких); с ним связывают около 25% всех госпитализаций в стационар. Каждый больной ХБ в среднем переносит 3 обострения в год, что для населения такой страны, как США, например, суммарно составляет 30 млн обострений. Несмотря на то что обострения хронического бронхита (ОХБ) склонны к спонтанному разрешению, они ухудшают качество жизни пациентов и составляют существенную часть расходов на лечение. Отношение к использованию АМП у пациентов с ХБ остается противоречивым, что в первую очередь связано с неоднозначным пониманием роли бактериальной инфекции. Как известно, бактерии не являются единственной причиной ОХБ. Оно также может провоцироваться другими факторами (респираторные вирусы, воздействие аэроирритантов, аллергенов). Частота обнаружения бактериальных возбудителей в мокроте при ОХБ обычно не превышает 50%, при этом у 25% пациентов бактериальная колонизация слизистой оболочки дыхательных путей наблюдается и вне периода обострения. В то же время в проспективном исследовании S.Sethi и соавт. (2002), в ходе которого в течение 56 мес наблюдали 81 пациента с ХОБЛ, было показано существенное увеличение вероятности выделения из мокроты новых штаммов бактериальных возбудителей, которые не присутствовали в бронхиальном секрете вне обострения, что, по мнению авторов, является подтверждением роли бактериальной инфекции в этиологии обострений. Результаты метанализа клинических исследований, в которых оценивали эффективность применения АМП при ОХБ, показали их небольшое, но статистически значимое преимущество перед плацебо: в группе пациентов, получавших антибактериальную терапию, отмечены более высокая клиническая эффективность и более быстрый и значимый прирост показателей функции внешнего дыхания. При этом преимущества применения АМП были наиболее очевидны при наличии как минимум 2 или 3 признаков ОХБ (усиление одышки, увеличение объема мокроты и ее гнойного компонента). Среди бактериальных возбудителей ОХБ наиболее часто выявляются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. сatarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У пациентов пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости (ОФВ1<50%) в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий, S. aureus, Pseudomonas spp. Обсуждается также клиническое значение Haemopilus parainfluenzae, С. pneumoniae, M. pneumoniae. Как уже отмечалось, макролиды хорошо действуют на S. pneumoniae и M. сatarrhalis. В то же время клинически значимой активностью в отношении H. influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин. Интересно, что in vitro кларитромицин действует на H. influenzaeслабее, чем азитромицин, однако его активность in vivo усиливается благодаря образованию активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов. Согласно Российским рекомендациям азитромицин и кларитромицин рассматриваются в качестве альтернативных антибиотиков при ОХБ. Преимущество им следует отдавать при наличии ОХБ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости (табл. 7). Назначение других макролидов ввиду отсутствия клинически значимой активности в отношенииH. influenzae нежелательно. Заключение Инфекции нижних отделов дыхательных путей, особенно ВП, относятся к числу основных показаний для использования макролидных антибиотиков. Это связано с высокой активностью макролидов в отношении основных респираторных патогенов, благоприятными фармакокинетическими характеристиками (высокие концентрации в мокроте, легочной ткани, аккумуляция в альвеолярных макрофагах), хорошей переносимостью, удобством применения, а также результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих их высокую эффективность. Дополнительными свойствами макролидов, которые могут оказывать позитивное влияние на течение острых и хронических респираторных инфекций, являются их иммуномодулирующая и противовоспалительная активность.

About the authors

S. N Kozlov

S. A Rachina

References

Supplementary files