Tseli i zadachi insulinoterapii pri sakharnom diabete tipa 2: mesto gotovykh smesey insulina

Full Text

Сахарный диабет (СД) типа 2 - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире. Результаты проведенных эпидемиологических исследований позволяют рассматривать СД типа 2 как причину заболеваемости и ранней смертности свыше 100 млн жителей планеты. Важным обстоятельством является и то, что фактическая распространенность СД типа 2 в 2-3 раза выше регистрируемой. Прогнозируется дальнейший рост популяции больных СД типа 2 в мире, и к 2025 г. число пациентов возрастет более чем в 2 раза, достигнув 200-300 млн. Создание широкого спектра сахароснижающих средств привело к тому, что больные диабетом в настоящее время крайне редко погибают от острых осложнений диабета, тогда как на первый план выходят сосудистые осложнения. Каждые 6-7 пациентов из 10 погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Главным фактором развития и прогрессирования сосудистых осложнений является гипергликемия. Закономерно, что жесткий контроль гликемии рассматривается сегодня как основная мера профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений. По даннaым масштабного многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), тактика интенсивного контроля гликемии ведет к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений, тогда как частота макрососудистых осложнений не отличается от группы традиционного контроля [1]. Результаты UKPDS определи интерес к постпрандиальной гипергликемии, коррекцию которой не проводили в рамках этого исследования. Гипергликемия после еды тесно ассоциирована с развитием сердечно-сосудистых осложнений и является ранним признаком СД типа 2. Современный подход к терапии СД типа 2 предусматривает комплексное воздействие, включающее жесткий контроль гликемии натощак, адекватную коррекцию постпрандиальной гипергликемии, устранение других факторов риска сосудистых осложнений СД. Только такой подход позволяет радикально изменить статистику заболеваемости и смертности у этой многочисленной когорты больных. Цели лечения СД типа 2 Устранение симптомов декомпенсации углеводного обмена. Профилактика диабетических ком. Профилактика и замедление темпов прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений. В соответствии с рекомендациями European Diabetes Policy Group (1998-1999) [2] приняты следующие критерии компенсации углеводного обмена (табл. 1), липидного обмена (табл. 2) и уровня артериального давления (табл. 3). Критерии оптимальной компенсации СД типа 2 у пожилых лиц с высокой ожидаемой продолжительностью жизни и сохранным интеллектом приближаются к идеальным значениям. У больных старческого возраста с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 5 лет) и выраженными когнитивными нарушениями основной целью лечения является стабилизация клинического статуса и предупреждение развития гипогликемических реакций. У таких больных допускаются более высокие показатели гликемии: натощак менее 10 ммоль/л, через 2 ч после еды менее 11-15 ммоль/л, НвА1с менее 9% [3]. Основные принципы терапии СД типа 2 Диета. Физические нагрузки. Пероральные сахароснижающие препараты. Инсулин. Обучающие программы. Фундаментом лечения СД типа 2 является диетотерапия в сочетании с оптимальной физической нагрузкой. В дальнейшем при неэффективности этих лечебных мероприятий проводят коррекцию гипергликемии пероральными сахароснижающими препаратами. Однако многие пациенты со временем достигают той стадии заболевания, когда функциональная активность -клеток не обеспечивает адекватную секрецию инсулина для поддержания хорошего гликемического контроля в ответ на прием сахароснижающих таблетированных препаратов. Если уже достигнута максимальная доза этих средств, а хороший гликемический контроль отсутствует, ставится вопрос о назначении инсулина. Необходимость инсулинотерапии пациентам с СД типа 2, очевидная на определенном этапе для врачей, как правило, с трудом принимается больными. Причинами тому являются ошибочное восприятие инъекций инсулина как болезненной, неудобной, опасной, обременительной процедуры, которую следует максимально отсрочить. Поэтому перед переводом больного СД типа 2 на инсулин необходимо в понятной форме обсудить показания и цели инсулинотерапии. В условиях ухудшающегося гликемического контроля нельзя медлить с инсулинотерапией. Нежелание своевременно изменять терапию, как этого требует прогрессирование заболевания, может компрометировать стратегию поэтапного лечения СД типа 2. Достаточно часто инсулинотерапия считается “последней” в ряду лечебных мероприятий, что противоречит факту гетерогенности СД типа 2 и необходимости в ряде случаев рекомендовать инсулин рано или с самого начала заболевания. Устранение гипергликемии с помощью инсулина способно нивелировать “глюкозную токсичность”, что в свою очередь улучшает чувствительность к инсулину и остаточную секрецию -клеток. Перед переводом на инсулинотерапию больной должен быть обучен методам самоконтроля, информирован о возможности гипогликемии и приемах ее устранения. Врачу следует пересмотреть принципы диетотерапии. Сложным и до конца не освещенным вопросом остается влияние инсулинотерапии у больных СД типа 2 на макрососудистую патологию. Экспериментальные данные демонстрируют атерогенные свойства инсулина, способствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенок сосудов, фибробластов, депонированию ЛПНП в атеросклеротической бляшке благодаря повышению аффинности рецепторов этой фракции липидов, активации свертывающей системы крови [4]. Таблица 1. Взаимосвязь уровня гликемии и микро-, макрососудистого риска Показатель Низкий риск ангиопатии Риск макро- ангиопатии Риск микро- ангиопатии НbA1c, %  6,5 > 6,5 > 7,5 Гликемия натощак, ммоль/л в плазме венозной крови 6,0 >6,0 >7,0 в капиллярной крови 5,5 >5,5 >6,0 Постпрандиальная гликемия (через 2 ч после еды), ммоль/л в плазме венозной крови <7,5 >7,5 >9,0 в капиллярной крови <7,5 >7,5 >9,0 Таблица 2. Взаимосвязь степени выраженности липидных нарушений и сердечно- сосудистого риска Параметр Низкий риск Умеренный риск Высокий риск Общий ХС, ммоль/л <4,8 4,8-6,0 >6,0 ХС ЛПНП, ммоль/л <3,0 3,0-4,0 >4,0 ТГ, ммоль/л <1,7 1,7-2,2 >2,2 ХС ЛПВП, ммоль/л >1,2 1,2-1,0 <1,0 Таблица 3. Показатели АД Показатель Низкий риск ангиопатии Умеренный риск ангиопатии Высокий риск ангиопатии Уровень АД, мм рт. ст. <130/80 130-140/80-85 >140/85 Ряд исследований показал, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, не имеющих СД типа 2 (Paris Prospective Study, Helsinki Polisemen Study) [5, 6]. Эти данные не могут быть напрямую перенесены на больных СД типа 2, получающих инсулин для улучшения гликемического контроля. Неконтролируемый диабет, элементами дисметаболизма которого являются гипергликемия, дислипидемия, нарушения реологических свойств крови, приводит к развитию и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии. Выраженная гипергликемия (как следствие недостатка инсулина) может сама ускорить атерогенный процесс путем гликирования белков сосудистой стенки, коллагена, активации перекисного окисления липидов, гемореологических сдвигов и т.д. Это было показано в ряде исследований (ARIC, WHO Multinational Study) [7, 8]. Убедительные данные продемонстрированы в исследовании DIGAMI [9], показавшем значительное снижение смертности после перевода пациентов с острым инфарктом миокарда с пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) на инсулинотерапию по сравнению с пациентами, продолжавшими получать таблетированные сахароснижающие препараты. В последние годы закончено несколько крупных проспективных исследований (Diabetes Intervention Study, Prospective Finnish Study) [10, 11], определивших гипергликемию независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. С этих позиций выгода инсулинотерапии при неадекватном контроле гликемии на фоне максимальных доз ПССП очевидна. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования по влиянию инсулинотерапии на сердечно-сосудистые осложнения у больных СД типа 2 дадут, как можно надеяться, окончательный ответ на ряд обсуждаемых вопросов. В ряде случаев перевод на инсулинотерапию больных СД типа 2 с нормальной и избыточной массой тела сопровождается увеличением массы тела, что всегда рассматривается негативно. Простое объяснение этому заключается в том, что улучшение гликемического контроля сопровождается снижением энергопотерь за счет уменьшения потери глюкозы с мочой. Другой возможный механизм увеличения массы тела связывают с повышением аппетита на фоне инсулинотерапии. Формирование аппетита - весьма сложный и многофакторный процесс. Поэтому исследования непосредственного влияния инсулина на пищевое поведение сложны и немногочисленны. Вероятнее всего, повышение аппетита связано с избыточным введением инсулина, индуцирующего гипогликемию, что подчеркивает важность профилактики передозировки инсулина. Показания для инсулинотерапии при СД типа 2 Неэффективность максимальных доз сахароснижающих пероральных препаратов в допустимых комбинациях. Кетоацидоз. Гликемия натощак более 8 ммоль/л. Гликированный гемоглобин более 7,5%. Необходимость хирургического вмешательства, тяжелые инфекции и другие острые заболевания. Нарушение функции печени и почек. Существует множество схем инсулинотерапии при СД типа 2. В каждом случае выбор определяется врачом и базируется на анализе особенностей течения заболевания у больного. В то же время для больных на максимальной дозе ПССП выработана определенная последовательность в переходе на инсулинотерапию. Переход осуществляется на одну инъекцию инсулина средней продолжительности действия или инсулина длительного действия к ужину или перед сном с сохранением ПССП в уменьшенной дозе; в дальнейшем возможна комбинация двух инъекций инсулина и ПССП; затем возможен переход на одну-две инъекции готовых смесей инсулина в комбинации с ПССП или без них. Ряду пациентов показан режим интенсивной инсулинотерапии (инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи в комбинации с инъекциями инсулина средней продолжительности действия 2 раза в сутки или длительного действия 1 раз в сутки). У части больных подключение небольших доз инсулина продленного действия перед сном в комбинации с пероральными препаратами позволяет эффективно подавить продукцию глюкозы печенью в ранние утренние часы и добиться стойкой компенсации углеводного обмена. Однако доля таких больных невелика. Чаще для достижения компенсации требуется две инъекции инсулина. На основании анализа ряда исследований, из которых самым информативным является исследование FINFAT (1999 г.) [12], предложен алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые переводимых на инсулинотерапию [13]. Алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые получающих инсулин Обучение самоконтролю. Коррекция диеты. Прекратить прием препаратов сульфанилмочевины. Продолжить прием метформина в дозе до 2000 мг в сутки. Обучение технике инъекций инсулина. Начальная доза инсулина (NPH, готовая смесь 30/70) определяется на основании гликемии натощак. Время введения инсулина в 18.00 или позднее. Доза инсулина в единицах равна гликемии натощак в ммоль/л Ознакомление с симптомами гипогликемии и методами их купирования. Обучение самостоятельному регулированию дозы инсулина. Если гликемия натощак превышает 5,5 ммоль/л в трех последующих измерениях, повысить дозу инсулина на 2 единицы. В последние годы очень широкое распространение в лечении больных СД типа 2 получили смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Использование готовых смесей инсулина в различных странах сильно варьируется: от более 60% всех используемых инсулинов в Германии до 20-30% в Канаде и США [14]. В большинстве стран отмечается устойчивая тенденция к увеличению использования смешанных инсулинов. Готовые смеси представлены широким диапазоном соотношения короткого инсулина и инсулина средней продолжительности действия: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 40/60,50/50. Они позволяют максимально индивидуализировать лечение. Наиболее оправдана готовая смесь 30/70 (хумулин М3, микстард 30 НМ), что связано с наибольшей физиологичностью данного соотношения инсулинов. В Европе ее получают более 60%, а в США до 98% пациентов [14]. Начало действия этого вида смеси через 30 мин, максимум активности через 4-10 ч, общая продолжительность действия до 20 ч. Готовые смеси необходимо вводить перед завтраком и ужином в связи с наличием в них инсулина короткого действия. Интересны результаты многоцентрового рандомизированного исследования, проводимого в течение 18 нед и включавшего 86 пациентов с СД типа 2 в возрасте от 40 до 69 лет [15]. Все пациенты получали к началу лечения инсулинотерапию инсулином средней продолжительности действия (NPH) сроком не менее года. В процессе исследования больные были рандомизированы в равных пропорциях на две группы. Одна группа была переведена на готовую смесь инсулина 30/70 дважды в день, а другая - на терапию инсулином NPH и инсулином короткого действия также 2 раза в день. Лечение продолжалось 12 нед. При сравнении этих групп не было получено достоверной разницы по уровню динамики показателей углеводного обмена. Данные, полученные при заполнении больными анкет по вопросам качества жизни и удовлетворенности лечением, были впечатляющими. Пациенты, переведенные на лечение готовой смесью инсулина 30/70, в 77% случаев назвали режим лечения удобным, в 79% - простым в применении, в 72% - предпочтительным; 65% отметили более высокий уровень активности, 86% - хорошее самочувствие, 74% - хороший контроль сахарного диабета. Для сравнения, в другой группе пациентов эти же характеристики дали гораздо меньшее число больных: 49, 51, 43, 39, 59 и 66% пациентов соответственно. Таким образом, по основным характеристикам качества жизни, таким как удобство и простота в применении, хорошее самочувствие и высокий уровень активности, готовая смесь инсулина 30/70 значительно превосходила лечение инсулином NPH в сочетании с инсулином короткого действия при сопоставимом уровне гликемического контроля. Результаты ряда исследований показали улучшение гликемического контроля при переводе пациентов с СД типа 2 с комбинации короткого и пролонгированного инсулинов на фиксированную смесь (30% regular human semi-sinthetic и 70% NPH isophane) [16, 17], не сопровождавшееся ни большим увеличением массы тела, ни более частыми гипогликемиями. Анализ конфиденциальных опросников позволил предположить, что это улучшение связано с повышением точности дозировки вводимых инсулинов. Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания, лиц старшей возрастной группы. Смешанные инсулины в фиксированных пропорциях позволяют при общем сокращении количества инъекций достичь и поддерживать оптимальную компенсацию углеводного обмена. В исследовании, включавшем “пожилых” больных СД типа 2 (средний возраст 68 лет), имевших неудовлетворительные показатели углеводного обмена (среднее значение HbA1c 11%), был сравнен сахароснижающий эффект двух схем лечения [18]. Первая группа пациентов получала две инъекции фиксированной смеси инсулинов 30/70, вторая - глибенкламид в сочетании с одной инъекцией пролонгированного инсулина вечером или утром. Инсулинотерапия улучшила показатели гликемического профиля в обеих группах через 6 мес лечения, однако 33% пациентов второй группы вынуждены были подключить вторую инъекцию для достижения этих результатов. Сравнение режима двукратного введения фиксированной смеси 30/70 и интенсивного режима инсулинотерапии у 153 пациентов с СД типа 2 также продемонстрировало близкие результаты гликемического контроля [19]. Возможность более точной дозировки инсулина в фиксированных смесях дает им преимущество перед свободными смесями при применении их у больных СД типа 2 пожилого возраста. Это подтвердила работа Coscelli и соавт. [20]. Было осуществлено перекрестное исследование эффективности фиксированной смеси 30/70 и свободной смеси инсулинов у 64 пациентов с СД типа 2, средний возраст которых составил 66,8 года. Продемонстрировано достоверное улучшение точности дозировки при использовании фиксированной смеси при одинаковом уровне гликемического контроля и частоте гипогликемий. Таким образом, рациональное и своевременное использование возможностей готовых смесей инсулина позволяет достичь стойкой компенсации углеводного обмена наиболее простым и эффективным способом. Перспективные исследования применения фиксированных смесей инсулина с сенситайзерами инсулина - тиазолидиндионами, и дальнейшее развитие индустрии синтеза и производства инсулинов позволят определить путь оптимизации метаболического контроля у больных СД типа 2.

About the authors

M. Sh Shamkhalova

L. A Chugunova

M. V Shestakova

References

Supplementary files