Antagonisty retseptorov angiotenzina II - novyy etap v taktike nefroprotektsii pri diabeticheskoy nefropatii

Full Text

Галопирующий рост заболеваемости сахарным диабетом типов 1 и 2 в конце XX - начале XXI веков, превративший эту патологию в пандемию, чреват одновременным ростом осложнений этого заболевания. Среди макрососудистых осложнений ведущее место по частоте возникновения занимают сердечно-сосудистые заболевания, среди микрососудистых - диабетическая нефропатия (ДН). В США и в большинстве стран Западной Европы больные терминальной стадией ДН занимают более 40% из числа всех больных, леченных гемодиализом и другими методами почечной заместительной терапии. На современном этапе прогноз этих больных остается неудовлетворительным. По данным регистра почечных заболеваний США 1999 г., 27% больных сахарным диабетом не в состоянии преодолеть годовой барьер гемодиализной терапии, 5-летняя выживаемость не превышает 28%. Учитывая высокозатратность методов заместительной почечной терапии и их неудовлетворительные результаты, по-прежнему актуальной представляется консервативная терапия почечной недостаточности, направленная на максимальное продление “додиализного срока жизни” этих больных. Для достижения этой цели необходимо целенаправленное воздействие на патогенетические механизмы, лежащие в основе развития осложнений диабета. На современном этапе в развитии ДН ведущую роль отводят локально-почечному эффекторному гормону ренин-ангиотензиновой системы (РАС) - ангиотензину II (АТ II). Следует отметить, что локально-почечный АТ II играет важную роль на всех этапах функционирования почки, начиная с нефрогенеза (процесса формирования органа), затем в процессе инициации почечной патологии и, наконец, в развитии и прогрессировании почечной недостаточности, т.е. на конечном этапе функционирования почки. Активность локально-почечного АТ II в значительной степени определяет состояние внутриклубочковой гемодинамики, процесс фильтрации, работу почечных канальцев. Но если в условиях формирования почки почечный АТ II через сцепление с рецепторами АТ II типа 1(АТ1-рецепторы) с последующим синтезом факторов, стимулирующих рост и пролиферацию клеток, усилением продукции трансформирующего фактора роста TGF-, стимуляцией адгезивных молекул и наработкой экстрацеллюлярного матрикса регулирует рост и формирование почки, то в условиях патологии активация внутрипочечного АТ II через те же АТ-рецепторы и те же его свойства приводит к развитию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и почечной недостаточности. В связи с этим становится очевидным, что блокада локально-почечного АТ II является реальным средством для “защиты почки” и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности. На современном этапе в клинической практике пользуются двумя средствами блокады РАС и локально-почечного АТ II: 1) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), способными частично блокировать образование АТ II, и 2) селективными блокаторами АТ1-рецепторов, через которые АТ II осуществляет свои воздействия. Эффективность ИАПФ, используемых в клинической практике около 30 лет в качестве основных препаратов, тормозящих прогрессирование почечной недостаточности у больных с ДН и недиабетическими хроническими заболеваниями почек, изучена достаточно детально. Собственные многолетние исследования свидетельствуют о высокой нефропротективной активности этих препаратов. Многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров подтверждены контролируемыми многоцентровыми исследованиями. Одним из первых явилось исследование AIPRI (ACE Inhibition in the Progression of Renal Impairment), в котором у 583 больных с различными заболеваниями почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, поликистоз и ДН) и уже развившейся почечной недостаточностью - ПН (креатинин крови от 1,5 до 4 мг%) прием ИАПФ беназеприла в течение 3 лет четко замедлил темп прогрессирования ПН. Через указанный период времени удвоение исходного уровня креатинина или развитие терминальной стадии ПН выявлялись практически в 2 раза реже у больных, леченных беназеприлом, в сравнении с группой больных, получавших плацебо (соответственно 31 против 57). Риск прогрессирования снизился на 71% в группе с начальной стадией ПН и на 46% - с умеренной стадией ПН. “Золотым стандартом” многоцентровых контролируемых исследований с ИАПФ является исследование REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) с использованием ИАПФ рамиприла у 352 больных с хроническими диффузными заболеваниями почек. В этом исследовании при первичном анализе результатов и многократных повторных анализах после окончания исследования (post-hoc-анализах) была подтверждена способность ИАПФ рамиприла тормозить скорость прогрессирования ПН. Нефропротективную активность ИАПФ оценивали в зависимости от исходного уровня протеинурии, состояния депурационной функции почек, генотипа АПФ и т.д. Оба исследования (AIPRI и REIN) позволяют сделать следующие выводы: Лекарствами первой линии выбора для нефропротекции являются препараты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипочечного АТ II. Эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного АТ II, в связи с чем рекомендуется максимально раннее назначение указанных препаратов, т.е. в фазу еще сохранной почечной функции. Развитие ПН не является противопоказанием для назначения ИАПФ. Подчеркивается, что при лечении ИАПФ в фазу хронической ПН необходим тщательный и постоянный контроль за уровнем креатинина крови, особенно в группах риска снижения почечных функций. Менее изученным на современном этапе оказался другой класс блокаторов АТ II - класс антагонистов рецепторов AT II (АРА). Физиологические эффекты АТ II осуществляются через специфические рецепторы, главными из которых являются рецепторы АТ1 и АТ2. Локализация рецепторов АТ II типов 1 и 2 и их функции представлены в табл. 1, 2. Как следует из данных таблиц, функции рецепторов прямо противоположны. Если стимуляция АТ1 приводит к активации процессов, стимулирующих прогрессирование почечной патологии, то стимуляция АТ2-рецепторов, напротив, направлена на торможение прогрессирования. При этом было обнаружено, что блокада АТ1-рецепторов способствует активации АТ2-рецепторов. Этот факт и определил целесообразность использования в клинической практике ингибиторов АТ1-рецепторов. Основные представители этих препаратов представлены в табл. 3. У АРА выделяют несколько кардинальных преимуществ в сравнении с ИАПФ. Важнейшими из них являются: Более полная блокада почечного АТ II препаратами группы АРА. Это связано с тем, что АТ II образуется не только под воздействием АПФ, но и с помощью большого числа других ферментов, таких как химаза, катепсин G, CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin- generating enzyme) и др., в связи с чем блокада только АПФ не может полностью предотвратить образование АТ II. В то же время при использовании АРА, когда препарат связывается непосредственно с рецептором АТ II, блокада действия гормона представляется более полной. Одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне ингибиции АТ1-рецепторов вносит дополнительный вклад в защиту почек. Отсутствие стимуляции брадикинина под влиянием АРА следует рассматривать с 2 точек зрения. С одной стороны, АРА имеют преимущества в сравнении с ИАПФ, так как при их использовании не развиваются побочные реакции, свойственные ИАПФ, такие как кашель, крапивница, аллергические отеки, которые часто являются причиной отмены этих препаратов. Но, с другой стороны, при применении ИАПФ замедлен распад брадикинина - сильного внутрипочечного вазодилататора, который способствует более эффективному расширению почечных сосудов, что привносит свой вклад в развитие более стойкого гипотензивного эффекта ИАПФ и в изменения внутриклубочковой гемодинамики. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что АРА представляют собой весьма перспективный класс препаратов и, безусловно, они должны занять достойное место в качестве нефропротекторов в современной нефрологии и диабетологии. В повседневную клиническую практику АРА стали входить лишь в середине 1980-х - начале 1990-х годов. Относительно короткий срок существования их в практической медицине, как в терапии ДН, так и в терапии хронических диффузных заболеваний почек, определил необходимость обобщения данных литературы и собственного опыта в отношении эффективности нефропротекции при применении антагонистов АТ1- рецепторов. Наш собственный опыт основывается на применении ирбесартана и козаара у больных сахарным диабетом типа 2 в рамках проводимых многоцентровых контролируемых исследований IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) и RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и последующего наблюдения за указанными больными. В статье представлены данные о влиянии блокаторов АТ1-рецепторов на основные механизмы прогрессирования поражения почек при ДН и хронических диффузных почечных заболеваниях, а именно на почечную и внутрипочечную гемодинамику, протеинурию, развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Таблица 1. Свойства АТ1-рецепторов Локализация в почках Функция Приносящая артериола Повышение системного артериального давления Выносящая артериола Развитие внутриклубочковой гипертензии Снижение перфузии почек Мезангий Повышение проницаемости почечного фильтра Проксимальные канальцы Снижение экскреции натрия Дистальные канальцы Стимуляция секреции альдостерона, вазопрессина, активация САС Собирательные трубки Снижение синтеза ренина Таблица 2. Свойства АТ2-рецепторов Локализация в почках Функция Приносящая артериола Вазодилатация Увеличение перфузии почек Натрийуретическое действие Участие в процессах репарации и регенерации Антипролиферативный эффект Таблица 3. Селективные блокаторы рецепторов АТ II типа 1 (АТ1-рецепторы), разрешенные к клиническому применению Препарат Суточная доза Кратность приема Ирбесартан 75-300 мг 1 Вальсартан 80-160 мг 1 Лозартан 25-100 мг 1 Кандесартан 4-16 мг 1 Эпросартан 300-800 мг 1 Телмисартан 20-80 мг 1 Гемодинамические эффекты антагонистов АТ1-рецепторов Нарушение почечной гемодинамики (ишемия почек) и внутриклубочковой гемодинамики (развитие внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации) - один из основных механизмов прогрессирования ДН и недиабетических почечных заболеваний. В настоящее время воздействие АРА на почечную и внутрипочечную гемодинамику находится лишь в начальной стадии изучения. Полученные первые экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что блокада АТ1-рецепторов, сопровождающаяся одновременной стимуляцией АТ2-рецепторов, приводит к расширению афферентной и эфферентной артериол, увеличивает почечную перфузию и одновременно снижает внутриклубочковое давление и гиперфильтрацию, что препятствует повреждающим эффектам АТ II. Так, инфузия блокатора рецепторов АТ1 вальсартана крысам с экспериментальной ишемической острой почечной недостаточностью практически вдвое увеличивала почечную перфузию (с 0,47±0,27 мкл/мин сразу после снятия зажима до 0,93±0,41 мкл/мин в период введения диована) и устраняла повреждающие эффекты ишемии и реперфузии (K.Lopau и соавт., 2001). Проведенный N.Hollenberg (2000) сравнительный метанализ серий исследований на здоровых добровольцах по воздействию на величину почечного кровотока трех ИАПФ (каптоприла, лизиноприла и рамиприла) и трех антагонистов АТ1-рецепторов (эпросартана, ирбесартана и кандесартана) выявил значимое преимущество последних в сравнении с ИАПФ. Увеличение почечного кровотока при неизменных значениях величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при применении блокатора рецептора АТ1 эпросартана отмечают также H.Frank и соавт. (2003) и у больных в состоянии кардиоваскулярного стресса. Механизм подобного ответа авторы представляют следующим образом. При блокаде АТ1-рецепторов и соответствующей стимуляции АТ2-рецепторов высвобождается внутрипочечный брадикинин, который, стимулируя В2-брадикининовые рецепторы на мембранах эндотелиальных клеток, в свою очередь высвобождает оксид азота, обладающий мощными вазодилатирующими свойствами. У больных хроническими заболеваниями почек лечение вальсартаном и козааром приводило к коррекции внутрипочечной гемодинамики - устранению внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации (М.Ю.Швецов и соавт., 2001). Обнаруженные свойства АРА подобным образом влиять на почечную и внутрипочечную гемодинамику дают возможность, с одной стороны, использовать эти препараты как средства нефропротекции при ДН и хронических заболеваниях почек, а с другой - пытаться предотвратить развитие острой почечной недостаточности или быстро устранить ее неблагоприятные последствия, что важно как в консервативной нефрологии, так и в почечной трансплантологии. Влияние блокаторов АТ1-рецепторов на протеинурию С современных позиций протеинурию рассматривают в качестве ведущего фактора прогрессирования почечной патологии. В настоящее время показано, что протеинурия не только и не столько маркер поражения почечных клубочков, сколько фактор токсического воздействия на почечные канальцы и интерстиций, быстро приводящий к развитию тубулоинтерстициального фиброза и ПН. В этой связи снижение уровня протеинурии или ее предотвращение представляется одним из основных этапов нефропротекции. В диабетологии для снижения уровня протеинурии более 20 лет используют ИАПФ. Подавляющее большинство клинических испытаний с ИАПФ проведено с участием больных сахарным диабетом типа 1; АРА стали использовать лишь в последнее время. Механизм снижения протеинурии при использовании ИАПФ или АРА включает по крайней мере 2 аспекта: 1) непосредственное уменьшение проницаемости клубочкового фильтра вследствие устранения воздействия внутрипочечного АТ II и 2) уменьшение внутриклубочкового давления, под действием которого усиливается проникновение белка через базальную мембрану капилляров клубочка. Показано, что антипротеинурический эффект АРА, равно как и ИАПФ, развивается примерно к 3-й неделе и продолжает нарастать по мере продолжительности их применения. Через 3 мес уровень протеинурии еще более снижается и становится достоверно ниже исходных показателей. В последние годы в рамках доказательной медицины было проведено несколько больших рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследований для подтверждения способности АРА (вальсартана, ирбесартана, лозартана) уменьшать микроальбуминурию или снижать уровень клинически выраженной протеинурии и тормозить прогрессирование почечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2. В контролируемом рандомизированном исследовании MARVAL (Microalbuminuria Reduction with Valsartan in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus), выполненном с участием 332 больных сахарным диабетом типа 2 с микроальбуминурией, сравнивали эффекты АРА вальсартана (диована), и блокатора кальциевых каналов - амлодипина. На фоне достижения целевого артериального давления (135/85 мм рт. ст.) снижение микроальбуминурии при применении вальсартана было достигнуто у 44% больных, в то время как при применении амлодипина - лишь у 8% больных. У части больных, леченных диованом, экскреция альбумина с мочой стала соответствовать нормальным значениям. Авторы заключают, что вальсартан способен эффективно снижать альбуминурию, что принципиально важно для сохранности функций почек, и подчеркивают независимость этого эффекта от гипотензивных свойств препарата. Аналогичная способность снижать микроальбуминурию, вплоть до нормоальбуминурии, и тем самым предотвращать развитие клинической стадии ДН показана у больных сахарным диабетом типа 2 и при применении другого блокатора АТ1- рецепторов - ирбесартана в исследовании IRMA (Irbesartan MicroAlbuminuria type II diabetes mellitus). Данные доказательной медицины подтверждают способность АРА снижать выраженность протеинурии и в условиях клинически выраженной ДН. Проведенное контролируемое рандомизированное исследование IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), в которое были включены 1715 больных сахарным диабетом типа 2 с выраженной протеинурией и в котором эффекты АТ1-блокатора ирбесартана также сопоставляли с блокатором кальциевых каналов амлодипином, подтвердило антипротеинурическую и нефропротективную активность ирбесартана. За срок наблюдения в 35 мес больные, леченные ирбесартаном, снизили выраженность протеинурии на 33% в сравнении с леченными амлодипином, у которых уровень протеинурии снизился лишь на 6%. Одновременно в группе, получавшей АРА, значимо замедлился темп прогрессирования почечной недостаточности: падение СКФ в год при лечении ирбесартаном составило 5,5 мл/год, при лечении амлодипином - 6,8 мл/год. Аналогичные результаты были получены и в другом многоцентровом исследовании, выполненном при участии больных сахарным диабетом типа 2 с нефропатией и ПН - в исследовании RENAAL (при применении АРА лозартана). Назначение лозартана у 1513 больных сахарным диабетом типа 2 с выраженным поражением почек и начальной стадией ПН на срок, составивший в среднем 3,5 года, снизило уровень протеинурии в среднем на 35% по сравнению с группой, получавшей плацебо, и замедлило прогрессирование ПН, оцененное по удвоению величины сывороточного креатинина на 28%. Важно отметить, что антипротеинурическая активность АРА не зависела от антигипертензивных свойств препаратов: у части больных протеинурия снижалась, несмотря на слабый антигипертензивный эффект, и наоборот. Помимо воздействия на величину протеинурии АРА вызывают и качественное изменение в спектре белков, прошедших клубочковый фильтр. В наблюдениях Т.Ю.Медведевой (2001), через 3 мес лечения вальсартаном альбумин/глобулиновый коэффициент увеличился на 23%, что свидетельствует об увеличении селективности протеинурии. Важно отметить при этом, что экскреция белка трансферрина, который обладает токсическим действием в отношении эпителия проксимальных канальцев и активирует процессс тубулоинтерстициального фиброза, уменьшилась на 62%. Подобные изменения селективности протеинурии не были прямо связаны с изменениями системного артериального давления и внутригломерулярной гемодинамики, что свидетельствует о влиянии АРА непосредственно на проницаемость гломерулярного фильтра. Влияние блокаторов АТ1-рецепторов на пролиферативные процессы Прогрессирование почечной патологии тесно связано с развитием гломерулосклероза и интерстициального фиброза. Активная внутрипочечная продукция АТ II стимулирует эти процессы через инфильтрацию почечного интерстиция моноцитами/макрофагами, синтез профибринных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-1), пролиферацию интерстициальных клеток, которые превращаются в фибробласты, и т.д. Выполненные в эксперименте исследования подтверждают замедление развития процессов склероза и фиброза при блокаде РАС как в условиях применения ИАПФ, так и АРА. Более детальный анализ клеточных реакций под влиянием блокаторов РАС (Klahr, 1997) свидетельствует о том, что АРА, не влияя на показатель инфильтрации интерстиция моноцитами/макрофагами, в большей степени, чем ИАПФ, воздействуют на процессы ремоделирования почечного интерстиция: они блокируют TGF-1, одновременно снижая отложение коллагена 4-го типа и объем интерстиция. Противопоказания и группы риска снижений почечных функций при лечении АРА мало отличаются от таковых при применении ИАПФ. Так, группы риска снижения функций почек представлены больными старческого возраста, имеющими заболевания периферических сосудов, больными с сердечной недостаточностью, а также пациентами, получающими сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, вызывающими блокаду синтеза простагландинов, или высокими дозами диуретиков, приводящими к развитию гиповолемии. Все жесткие положения противопоказаний для назначения блокаторов РАС сохраняются и в отношении больных с ДН и больных с хроническими диффузными заболеваниями почек. АРА противопоказаны при: двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе почечной артерии единственной почки, беременности. Заключение Специфические блокаторы АТ1-рецепторов представляют собой новый класс лекарственных препаратов, способных блокировать образование АТ II - одного из ведущих гормонов, который включен во многие патогенетические механизмы прогрессирования почечной патологии разного генеза. В клинических исследованиях доказана и подтверждена данными “доказательной медицины” способность блокаторов АТ1-рецепторов воздействовать на ведущие факторы прогрессирования ПН при сахарном диабете и хронических диффузных заболеваниях почек, а именно снижать системное артериальное давление, улучшать кровоснабжение почек, корригировать внутрипочечную гемодинамику, уменьшать выраженность протеинурии и замедлять развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, что реализовалось в существенное замедление темпов развития терминальной ПН и удлинение “додиализного” периода жизни больных. Высокая эффективность АРА II на фоне небольшого спектра противопоказаний для назначения препаратов делают эту группу лекарств весьма перспективной для лечения больных различного профиля, среди которых существенную часть составляют больные с патологией почек - это больные с ДН и хроническими диффузными заболеваниями почек, больные в стадии ПН, леченные хроническим гемодиализом, и с почечным трансплантатом.

About the authors

I. M Kutyrina

M. V Shestakova

References

Supplementary files