Diabeticheskoe serdtse: skhvatka za mitokhondrii

Abstract

В настоящее время хорошо известно, что у больных сахарным диабетом (СД) стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность и другие проявления коронарного атеросклероза встречаются значительно чаще, чем у лиц без СД Новые методы исследования микроциркуляторного коронарного русла сердца значительно расширили представления о роли микроваскулярной дисфункции в снижении резерва коронарного кровотока. Проблема коррекции миокардиального метаболизма при ишемической болезни сердца особенно актуальна для больных СД. В настоящее время имеется большое количество исследований, подтверждающих эффективность применения триметазидина, цитопротектора, блокирующего b-окисления жирных кислот, при ишемической болезни сердца у больных СД.

Full Text

В настоящее время хорошо известно, что у больных сахарным диабетом (СД) стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность и другие проявления коронарного атеросклероза встречаются значительно чаще, чем у лиц без СД [1-5]. Хотя высокий уровень летальности при СД прежде всего определяется ускоренным развитием атеросклероза, нельзя не учитывать и другие, некоронарогенные факторы, ухудшающие кардиальный прогноз больных СД [6]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что кровоснабжение левого желудочка при СД может страдать даже в отсутствие атеросклеротического поражения коронарных артерий. Новые методы исследования микроциркуляторного коронарного русла сердца значительно расширили представления о роли микроваскулярной дисфункции в снижении резерва коронарного кровотока. По данным позитрон-эмиссионной томографии, коронарный резерв больных СД типа 2 и при отсутствии атеросклеротического поражения основных коронарных артерий на 37% ниже, чем соответствующий показатель у здоровых лиц того же возраста. При этом степень снижения коронарного резерва достоверно зависит от уровня глюкозы натощак и концентрации в крови HbА1с и не зависит от липидного профиля крови. Снижение коронарного резерва у больных СД тем сильнее выражено, чем более выражены у них другие проявления микроангиопатии, в частности ретинопатия. Наиболее достоверным признаком развития ишемии миокарда принято считать появление при нагрузке транзиторных нарушений сегментарной сократимости левого желудочка сердца [7]. Стресс-эхокардиографические исследования левого желудочка у больных СД свидетельствуют о том, что до 50% больных с транзиторным снижением локальной сократимости миокарда не имеют гемодинамически значимых поражений коронарных артерий. Эти данные косвенно указывают на вклад микрососудистых нарушений в патологию коронарного кровообращения при СД. Схожие результаты получены и в отделении кардиологии Эндокринологического научного центра РАМН. По нашим данным, среди больных СД типа 2, имевших транзиторные нарушения сегментарной сократимости левого желудочка сердца во время стресс-эхокардиографии, у 30% лиц отсутствовали гемодинамически значимые нарушения коронарного кровотока, оцененного с помощью коронарной ангиографии. У больных СД, перенесших инфаркт миокарда, летальность почти в 2 раза выше, а застойная недостаточность кровообращения развивается в 3 раза чаще, чем у лиц без СД [8]. Считают, что у больных СД нарушению сократительной способности левого желудочка при ишемизации миокарда способствует специфическое состояние сердечной мышцы [6, 8]. Это специфическое состояние миокарда получило название диабетической кардиопатии. Хотя диабетическая кардиопатия как отдельное поражение встречается, по- видимому, нечасто, она может вносить существенный вклад в развитие недостаточности сердца, спровоцированной ишемической болезнью сердца. Диабетическая кардиопатия характеризуется гипертрофией миокардиоцитов, миокардиальным фиброзом. В миокарде желудочков отмечается увеличение экстрацеллюлярного матрикса, состоящего из коллагена 4-го типа, который окрашивается реактивом Шиффа. Среди метаболических расстройств при СД в кардиомиоцитах главенствующее положение занимают нарушения энергетического обмена. Энергетический обмен здорового сердца Механическая энергия миокарда поддерживается высокой скоростью потребления кислорода, обменом жирных кислот и углеводов [9, 10]. Энергия, освобождаемая при окислении жира и углеводов, превращается в АТФ и доставляется к сократительным элементам миокардиоцита, где она обеспечивает силу сокращения миокарда и работу Са++-насоса, задействованного в его диастолической релаксации. АТФ синтезируется при окислительном фосфорилировании в матриксе митохондрий. Скорость распада АТФ чрезвычайно велика. Около 5-10% АТФ, содержащегося в миокарде, расходуется за одно сердечное сокращение. Полное обновление всего запаса кардиального АТФ происходит каждые 10-15 с. В здоровом сердце всегда существует стабильная концентрация АТФ и аденозиндифосфата [11]. В нормальных условиях 60-90% всей АТФ возникает благодаря процессу окисления в митохондриях свободных жирных кислот (СЖК) [12-16]. Остальные 10-40% АТФ обеспечиваются митохондриальным окислением пировиноградной кислоты, основное количество которой образуется до этого в результате анаэробного распада глюкозы в цитоплазме миокардиальной клетки. Глюкозо-жирнокислотные взаимосвязи Между окислением глюкозы и окислением жирных кислот в клетке существуют определенные весьма важные взаимосвязи (рис. 1). Они отслеживаются уже на уровне поступления этих энергетических субстанций в миокард. Показано, что мембранный транспорт глюкозы ингибируется высокими концентрациями СЖК и наоборот. Однако ключевым моментом взаимодействия глюкозы и жирных кислот является конкуренция на уровне митохондрий при образовании ацетил-КоА. Увеличение в клетке конечного продукта повышенного -окисления СЖК ацетил-КоА обусловливает ингибирование пируватдегидрогеназы [17]. Кроме того, включение ацетил-КоА в цикл лимонной кислоты приводит к сопутствующему накоплению цитрата, который и угнетает гликолитическую активность фосфофруктокиназы [18]. Вследствие угнетения фосфофруктокиназы повышается концентрация глюкозы-б-фосфата, что в свою очередь подавляет активность гексокиназы. Это приводит к тому, что скорость фосфорилирования глюкозы падает [19], гликолиз замедляется, количество пирувата снижается и основным энергетическим источником становится окисление жирных кислот. Таким путем активация -окисления жирных кислот приводит к вытеснению метаболитов глюкозы из митохондрий и снижает активность процесса гликолиза в цитоплазме. Энергетический обмен при СД Традиционно нарушения энергетического обмена при СД объясняют подавляющим преобладанием в нем процессов -окисления жирных кислот и резким подавлением окисления глюкозы. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что активация -окисления жирных кислот в митохондриях при СД тесно связана с нарушениями их синтеза в цитозоле. Эти изменения обмена жирных кислот оказывают решающее воздействие на прогноз выживаемости диабетического миокарда. Низкая концентрация инсулина при нелеченном или неадекватно леченном СД приводит к выпадению ингибирующего действия инсулина на процесс липолиза в адипоцитах жировой ткани. Это обусловливает повышение уровня СЖК в крови. Избыток СЖК оказывает специфическое влияние на метаболизм миокарда: угнетает процессы захвата кардиомиоцитами глюкозы, а также ингибирует ее окисление [12-16]. Вытеснение глюкозы из окислительного фосфорилирования облегчается тем, что транспортировка жирных кислот в митохондрии при СД резко повышена. В первую очередь это обусловлено высокой активностью карнитинпальмитоилтрансферазы-1 [20, 21], ключевого фермента транспортной цепи жирных кислот. Процесс-окисления жирных кислот при СД нормально функционирует. Активность ключевого фермента - окисления - -гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы - сохранена [22] или слегка повышена [23]. Повышение уровня жирных кислот в крови и их усиленное поступление в митохондрии при активно функционирующем процессе -окисления приводят к избыточному накоплению в митохондриях конечного продукта процесса - ацетил-КоА. Кроме того, при СД нормально функционирует и цикл лимонной кислоты. Активность ферментов цикла лимонной кислоты, как правило, не страдает [22, 24, 25]. Это позволяет утверждать, что изменения энергетического метаболизма при СД в первую очередь затрагивают процессы образования ацетил-КоА. Высокое содержание в митохондриях ацетил-КоА и восстановительных потенциалов, возникающих в цикле лимонной кислоты, обусловливают ингибирование в митохондриях пируватдегидрогеназы [21, 26-29]. Необходимо отметить, однако, что экспериментальные данные позволяют предположить, что повышение уровня жирных кислот в крови - не единственный механизм ингибирования активности пируватдегидрогеназы в миокарде при СД [30, 31]. Другими словами, снижение активности пируватдегидрогеназы при СД определяется не только ускоренным окислением жирных кислот в кардиомиоцитах, но и непосредственным ингибированием фермента [32, 33]. Параллельно с ингибированием активности пируватдегидрогеназы при СД падает скорость окисления углеводов, что подтверждено исследованиями in vitro [25, 32-34] и in vivo [21, 35]. Кроме того, отмечается значительное угнетение гликолиза. Окисление СЖК приводит к накоплению в клетке лимонной кислоты. Именно повышенная концентрация лимонной кислоты, выявляемая у подопытных животных с СД [25], отрицательно влияет на активность фосфофруктокиназы и, таким образом, приводит к угнетению у них гликолиза [33, 34]. Прогрессирующему подавлению процессов гликолиза и окслительного фосфорилирования глюкозы способствует и нарушение транспорта глюкозы в миокардиоцит при СД [36-39]. Установлено, что нарушения транспорта глюкозы при СД обусловлены снижением концентрации в миокарде белков-переносчиков GLUT-1 и GLUT-4, а также снижением содержания в кардиомиоцитах соответствующей им м-РНК [10, 40-43]. Угнетение гликолиза проявляется внутриклеточным избыточным накоплением глюкозо-6-фосфата и снижением соотношения фруктоза-1,6- бифосфат/фруктоза-6-фосфат [25, 39]. Подавление гликолиза серьезно снижает резервные возможности миокарда. Последствия подавления гликолиза Известно, что энергетическая эффективность гликолиза в 18 раз меньше, чем эффективность окислительного фосфорилирования. Однако современный подход к проблемам обеспечения жизнеспособности клетки придает большое значение не столько общему содержанию АТФ в клетке, сколько сохранности тех запасов АТФ, которые располагаются в непосредственной близости от зависимых от них метаболических насосов. Для целого ряда процессов, которые прямо или косвенно регулируют уровень кальция в цитоплазме, предпочтительным источником АТФ является гликолиз [44]. Весьма скромная доля АТФ, образующаяся в процессе гликолиза, является незаменимым источником энергии для мембранного транспорта Са и, в частности для Са-АТФазы ионного насоса саркоплазматического ретикулума [45]. Замечено, что подавление гликолиза приводит к постоянному, выраженному переизбытку кальция внутри клетки [46]. При этом саркоплазматический ретикулум оказывается неспособным поглощать кальций с нормальной скоростью [47]. Накопление кальция вызывает опасные последствия. Во-первых, провоцируется миокардиальная контрактура. Гликолитическая фракция АТФ используется в реакциях сопряжения электрофизиологических и контрактильных процессов миокарда [48]. Именно поэтому возникновение выраженных нарушений в системе гликолиза ведет к нарушению расслабления миокарда и возникновению ригидности сердечной мышцы [45]. Ухудшение кровотока, индуцируемое контрактурой, на фоне активизации кислородозатратных типов обмена, свойственных СД, может привести к необратимому повреждению миокарда. Во-вторых, избыток митохондриального кальция провоцирует дефицит АТФ. Один из защитных механизмов, препятствующих накоплению кальция в цитоплазме, заключается в захвате избыточных ионов кальция митохондриями. При этом во внутримитохондриальное пространство поступают положительные заряды. Чтобы уравновесить эти изменения в заряде, митохондрии должны активно выкачивать протоны, усиленно потребляя необходимую для этого АТФ. Это приводит уменьшению пула АТФ, который может быть использован для обеспечения сокращений миокардиоцитов. В- третьих, при избытке кальция активируются некоторые фосфолипазы, способствуя тем самым разрушению клеточных мембран и приводя к накоплению вредных поверхностно активных лизолейцинов [49]. Избыток кальция способствует возникновению аритмий. Примером таких аритмий могут служить ишемические или реперфузионные желудочковые тахикардии. Гликолитически вырабатываемая АТФ требуется также для нормального функционирования адренергических нейронов миокарда [50]. Особую значимость сохранность процесса гликолиза приобретает в условиях ишемии. Именно повышением гликолитической продукции АТФ зачастую объясняют благотворный эффект глюкозы на функцию сердца в условиях аноксии и экспериментальной ишемии миокарда [51, 52]. Факторы, способствующие вхождению глюкозы в процесс гликолиза, уменьшают ишемическое повреждение миокарда, в то время как факторы, препятствующие включению глюкозы в гликолитический цикл, увеличивают степень ишемического поражения [53]. Блокирование гликолиза ведет к необратимым повреждениям клеток [44]. Эти данные однозначно свидетельствуют об уникальной роли гликолитической фракции АТФ в сохранении функции и структуры кардиомиоцита. Все вышеописанные последствия подавления окислительного фосфорилирования глюкозы и процесса гликолиза при СД возникают в результате усиленного транспорта жирных кислот в митохондрии и накопления продуктов их -окисления. В настоящее время не вызывает сомнения, что эти процессы тесно связаны с нарушением синтеза жирных кислот в цитозоле диабетического миокарда. Одно из наиболее ярких проявлений этих нарушений - выраженное накопление триглицеридов в миокарде больных СД. При СД наряду с повышением концентрации жирных кислот в крови резко возрастает содержание в миокарде триглицеридов [54, 55]. Прирост содержания триглицеридов в миокарде коррелирует с высокой концентрацией СЖК в крови [55, 56] и повышенным уровнем КоА в кардиомиоцитах [57]. Хотя скорость липолиза триглицеридов в кардиомиоцитах диабетического миокарда значительно повышена [58], накопление триглицеридов свидетельствует о сопутствующей интенсификации процессов липогенеза. Основным ферментом, связанным с нарушением синтеза жирных кислот в цитозоле миокарда при СД, является ацетил-КоА-карбоксилаза. Под воздействием этого фермента в цитозоле клетки из ацетил-КоА образуется малонил-КоА. Последний является промежуточным продуктом в процессах синтеза жирных кислот. Накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать ацетил-КоА-карбоксилазу в качестве не только регулятора процесса синтеза жирных кислот, но основного регулятора окисления жирных кислот в миокарде. Это регулирующее действие реализуется через малонил-КоА. Малонил-КоА является мощным ингибитором ключевого фермента мембранного транспорта жирных кислот - карнитинпальмитоилтрансферазы-I [59]. При СД активность ацетил-КоА-карбоксилазы в кардиомиоцитах существенно снижена [59- 67]. Это снижение активности фермента в миокарде сохраняется даже в присутствии высоких концентраций ацетил-КоА. В результате снижения активности ацетил-КоА- карбоксилазы в клетке падает содержание малонил-КоА. Нарушение процесса образования в миокарде малонил-КоА при СД [59-67] закономерно приводит к активации карнитинпальмитоилтрансферазы-I и усиливает поступление в митохондрии жирных кислот. Последствия снижения активности ацетил-КоА-карбоксилазы не ограничиваются ускорением транспорта активированных длинноцепочных жирных кислот в митохондрии. При СД в цитоплазме накапливается ацетил-КоА. С одной стороны, это связано с тем, что активация -окисления приводит к избытку ацетил-КоА в митохондриях и он по карнитиновому "челночному механизму" ацетилтранслокации начинает поступать обратно в цитозоль [61, 64, 65]. С другой стороны, в связи со снижением активности ацетил-КоА-карбоксилазы он не используется в процессах синтеза жирных кислот и, таким образом, его накопление происходит особенно интенсивно. Это может индуцировать ряд весьма важных нарушений в обмене жирных кислот как в митохондриях, так и в цитоплазме. Накопившийся в цитозоле ацетил-КоА может вновь поступать в митохондрии, так как для этого процесса не требуется наличие свободного карнитина. Вследствие своего более быстрого -окисления [68, 69] ацетил-КоА может вытеснять из процесса -окисления одновременно поступающие длинноцепочные ацил- КоА и способствовать накоплению последних внутри митохондрий. В цитоплазме накопившийся ацетил-КоА способствует повышению концентрации ацетилкарнитина, что снижает уровень карнитина. Вследствие этого уменьшается возможность для ацил-КоА вступать в соединение с карнитином и подвергаться дальнейшему транспорту в митохондрии [70]. В результате, несмотря на то, что количество ацил-КоА в цитозоле значительно увеличено, их доля, которая может быть перенесена в митохондрии, относительно уменьшается. В связи с этим увеличивается доля ацил-КоА, которые могут быть включены в триглицериды. Усиленное накопление длинноцепочных жирных кислот и их метаболитов в цитоплазме способствует активизации этого процесса. Необходимый для синтеза триглицеридово -глицерофосфат присутствует в цитозоле в значительном количестве, так как в условиях СД активность глицероальдегид-3-фосфатдегидрогеназы гликолитического цикла резко падает. Поступление в цитозоль неокисленного ацил-КоА способствует еще большему усилению липогенеза. Синтез триглицеридов в цитоплазме и окисление жирных кислот в митохондриях являются высококислородозатратными процессами. Активизация этих процессов в диабетическом миокарде делает его крайне чувствительным к снабжению кислородом и создает условия к развитию процессов ишемии при самом незначительном снижении коронарного кровотока. Обобщая сказанное, хочется еще раз подчеркнуть, что снижение активности ацетил- КоА-карбоксилазы, характерное для СД, сопровождается не только усилением - окисления жирных кислот в митохондриях и подавлением процессов гликолиза и окислительного фосфорилирования глюкозы, но и вытеснением из процесса -окисления производных длинноцепочных жирных кислот с последующим накоплением их метаболитов как в митохондриях, так и в цитоплазме диабетического миокарда. Победителями в этой борьбе за митохондрии становятся жирные кислоты, причем, по- видимому, среди них лидируют короткоцепочные производные (рис. 2). Последствия подобного рода нарушений обмена жирных кислот хорошо изучены. Накопление в митохондриях недоокисленных активированных форм жирных кислот - ацилкарнитина и ацетил-КоА - подавляет активность митохондриальной адениннуклеотидтранслоказы, участвующей в транспорте АДФ и АТФ, что ведет к нарушению обеспечения энергией процессов, проходящих внутри и вне митохондрий [71-73]. Этот пусковой механизм индуцирует дальнейшее изменение обмена и играет решающую роль в развитии нарушений энергетического метаболизма миокарда [74]. Увеличение содержания СЖК и интермедиатов оказывает детергентподобный эффект на мембраны клеток миокарда [75]. В основе детергентподобного эффекта этих липидов лежит их амфифильная способность взаимодействовать как с гидрофобной (липидной), так и гидрофильной (водной) областями биомембран. Это ведет к механическому разрыву мембран и потере ими барьерной функции. В сердце это сопровождается неконтролируемым увеличением вхождения Са в клетки и их последующей гибелью [76-79]. Накапливающиеся интермедиаты жирных кислот оказывают деструктивный эффект на митохондрии, угнетают активность Na, К-АТФазы и аденилатциклазы сарколеммы [80, 81], подавляют активность Са-насоса саркоплазматического ретикулума и угнетают транспорт электронов за счет ингибирования НАД . Н-КоQ-редуктазы [78, 82]. Нарушение метаболизма жирных кислот миокарда приводит к ряду функциональных нарушений в деятельности сердца. При накоплении продуктов окисления жирных кислот отмечается снижение общей и регионарной сократительной функции [83], нарушение диастолического расслабления, укорачивается мембранный потенциал действия возбужденного миокардиоцита [84]. Подчеркивают, что недоокисленные жирные кислоты и продукты их обмена являются, по-видимому, основными биохимическими медиаторами, вызывающими злокачественные нарушения ритма и развитие внезапной смерти [75, 85]. Основные сведения о неблагоприятном воздействии недоокисленных жирных кислот на деятельность миокарда получены при изучении ишемизированного миокарда. Метаболические последствия ишемии миокарда на уровне миокарда разительно напоминают сдвиги метаболизма, отмечаемые у больных СД даже в условиях адекватного снабжения миокарда кислородом. Это и накопление продуктов обмена жирных кислот, и блокада окислительного фосфорилирования глюкозы, и блокада гликолиза, и накопление в миокарде большого количества триглицеридов. Схожесть настолько очевидна, что нарушения обмена миокарда при СД с большим основанием можно назвать "метаболической" ишемией. Именно поэтому в условиях СД присоединение гемодинамически обусловленной ишемии часто быстро приводит к роковым последствиям. Проблема коррекции миокардиального метаболизма при ишемической болезни сердца особенно актуальна для больных СД. Именно у этих больных блокада -окисления жирных кислот в миокарде представляется наиболее патогенетически обоснованной тактикой, направленной на улучшение функциональных возможностей сердца. Кроме того, такое описанное свойство блокаторов -окисления жирных кислот, как увеличение инсулиновой чувствительности [73], вероятно, весьма полезно в этой ситуации. В настоящее время имеется большое количество исследований, подтверждающих эффективность применения триметазидина, цитопротектора, блокирующего -окисления жирных кислот, при ишемической болезни сердца у больных СД [86-88]. Указанный препарат ингибирует 3-кетоацил-КоА-тиолазу. Этот фермент является последним энзимом в цепи митохондриального -окисления жирных кислот [89]. Под влиянием триметазидина -окисление жирных кислот снижается, растормаживается активность пируватдегидрогеназы и восстанавливается окислительное фосфорилирование глюкозы. В результате функционирование ишемизированного миокарда оптимизируется. В исследованиях, проведенных Ю.А.Федоткиной и соавт., добавление к антиангинальной терапии 60 мг триметазидина в сутки у больных СД со стабильной стенокардией улучшало показатели теста с физической нагрузкой более выраженно, чем у лиц без СД [90, 91]. Схожие результаты при применении триметазидина у больных СД получены в исследовании TRIMPOL-1 [92], в котором 4-недельная терапия 60 мг/сут триметазидина у больных СД с ишемической болезнью сердца приводила к достоверному увеличению толерантности к физической нагрузке, повышению показателей, характеризующих ишемический порог сердца и снижению приема нитратов [93]. Одним из последних исследований является "ТРИУМФ", оценивающий эффективность триметазидина МВ при лечении 846 больных стабильной стенокардией в 10 регионах Российской Федерации [93]. Положительный эффект триметазидина у больных СД вполне объясним. Однако раскрытие всех свойств подобной терапии у больных СД требует дальнейших целенаправленных исследований.