Novye lekarstvennye preparaty dlitel'nogo deystviya v lechenii bronkhial'noy astmy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh Novye prolongirovannye kholinolitiki (tiotropiya bromid) v terapii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

В 2002 г. в нашей стране был зарегистрирован новый препарат для терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - тиотропия бромид - ТБ. Препарат преимущественно блокирует М1- и М3-подвиды холинорецепторов и является первым хо-л и политиком длительного действия, который применяется 1 раз в сутки. Для его доставки разработан порошковый ингалятор HandiHaler™. Цель настоящего обзора - познакомить читателей с перспективами использования ТБ в терапии ХОБЛ. Фармакология Из пяти подтипов М-холинорецепторов для регуляции тонуса бронхов наибольшее значение имеют: М1-подтип - рецепторы парасимпатических ганглиев. Их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса; М2-подтип располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. При активации рецепторов этого подтипа прекращается высвобождение ацетилхолина, таким образом, эти рецепторы задействованы в механизме обратной регуляции парасимпатического тонуса. Селективная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает 80% уменьшение выраженности бронхоспазма, индуцированного повышенной активностью блуждающего нерва [1]. В то же время блокада М2-рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоконстрикции в 5-10 раз [1]; М3-подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов. М-холинолитики предыдущих поколений (атропин и ипратропиум бромид) неселективно блокируют все три подтипа М-холинорецепторов бронхов. При этом за счет блокады М2-рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла бы быть. ТБ отчасти лишен этого недостатка. Он так же, как ипратропиум, является антагонистом всех трех подтипов холинорецепторов, демонстрирует аффинность по отношению к различным подтипам холинорецепторов. Однако если период полувыведения связи с M1 и М3 у ТБ составляет 14,6 ч и 34,7 ч соответственно, то для М2-рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч [2, 3]. Таким образом, ТБ обладает временнбй селективностью по отношению к М1 и особенно к М3-подвидам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать ТБ однократно в сутки, что существенно удобнее, чем использование ипратропиума бромида 3-4 раза в сутки. Эти свойства на сегодняшний день делают ТБ лекарственным средством, не имеющим аналогов,- селективным М3, М1-холинолитиком длительного действия. В опытах на животных (свиньи, крысы и собаки) изучали способность ТБ предотвращать холинергический бронхоспазм [4]. При этом эффективность ТБ значительно превосходила таковую ипратропиума, а продолжительность действия составила более 24 ч и 4-6 ч соответственно. В опытах на крысах ТБ демонстрировал в 3 раза, а у собак в 4 раза более выраженную активность по сравнению с ипратропиумом. Токсикологические исследования продолжительностью до 2 лет у животных не выявили значимых токсических реакций [5]. В исследованиях у здоровых добровольцев прием одной или нескольких доз ТБ не вызывал отклонений основных параметров жизнедеятельности, изменений ЭКГ или "атропиноподобных" эффектов [6]. Фармакокинетика Исследования на собаках показали, что системная абсорбция ТБ из дыхательных путей имеет дозозависимый характер. Независимо от дозы элиминация ТБ происходит достаточно быстро, а период полувыведения не превышает 1 ч [7]. После ингаляции ТБ в высокой (1,2 мг/кг) дозе максимальная концентрация препарата в плазме-крови составляет 23,8 нг/мл, а спустя 6 ч после ингаляции - 1,15 нг/мл. У здоровых добровольцев максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови был отмечен спустя 5 мин, а в последующем концентрация препарата быстро снижалась, составляя спустя 1 ч после ингаляции всего 3 нг/мл. Конечное значение периода полувыведения (для плазмы) составляет 5-6 дней [8]. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. При долговременном приеме ТБ (ингаляция 1 раз в день в дозе 18 мкг) равновесная концентрация препарата в плазме устанавливалась спустя 25 сут и составляла 16-19 нг/мл. Экскреция ТБ с мочой (при длительном приеме) составляет 1,17-1,26 мкг/сут, при этом только 7% препарата выделялось почками в неизмененном виде [9]. Данные клинических исследований у больных ХОБЛ У больных ХОБЛ эффекты ТБ проявляются в первую очередь улучшением показателей спирометрии и увеличением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (OФВ1). В исследовании у 35 больных ХОБЛ изучали фар-макодинамику и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) ТБ на протяжении 32 ч [10]. Больные принимали ТБ в дозах 10, 20, 40 и 80 мкг (контроль - плацебо). По сравнению с плацебо прием ТБ приводил к значительному улучшению ОФВ1; форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ), МСВ на 25-75%. Бронходилатационный ответ развивался практически сразу, и через 1-4 ч после ингаляции препарата достигалось пиковое улучшение ОФВ1 Длительность действия составляла 32 ч после назначения ТБ в дозах 20,40 и 80 мкг. Дозозависимый эффект наблюдали для показателей пикового и среднего ОФВ1: при этом ТБ в дозе 80 мкг превосходил ТБ в дозе 10 Клинические рандомизированные, контролируемые исследования ТБ- IIIb- IV фазы Автор Годпу блика ции Заболевани е Число больн ых Суточна ядоза ТБ ,мкг Продолжит ельностьле чения Препар атсравн ения Точки оценкиэф фективнос ти Основныер езультаты J.van Noord 2000 ХОБЛ 288 18 13 нед ИБ ОФВ1 ТБ более эффективен [12] чем ИБ W.Mc Nichola s[15] 2001 ХОБЛ 95 18 28 дней Плацебо уровеньсат урации(Sa O02) в ночные часы и качество сна применение ТБувеличив ает уровень Sa O2 в среднем на 2%,его применение не влияет на качество сна A.Kotc h[16] 2001 Больные ХОБЛ с частыминоч нымисимпт омами 921 18 1 год Плацебо ОФВ1, TID , SGRD,част ота ночных симптомов ТБ эффективен в отношении всехисследу емыхпоказа телей J.Dono hue[13] 2002 ХОБЛ 623 18 6 мес Сальмет ерол ОФВ1, TID, SGRD По влиянию на ОФВ1 ТБ значимо эффективне есальметеро ла (р=0,001) ТБ в большей степенисни жает одышку иувеличива ет качество жи зни по сравнению ссальметеро лом W.Vinc ken[14] 2002 ХОБЛ 544 18 1 год ИБ ОФВ1, SGRDриск госпитализ ации ТБ более эффективно увеличивае т ОФВ по сравнению с ИБ,ТБ улучшает показателик ачества жизни больных и на 24% снижает рискгоспита лизации R.Casa buri 2002 ХОБЛ 921 18 1 год Плацебо ОФВ1, TID, Применени е ТБ [17] SGRD, позволило риск увеличить обострени показатели й и ОФВ1 на госпитализ 12% по аций сравнению с исходными, снизить выраженнос ть одышки,пр ивело к снижениюр иска госпитализа ций/обостре ний Увеличение пикового OФВ1 при применении ТБ варьировалось от 20 до 25%, при назначении плацебо составляло 11%. Больные, получавшие более высокие дозы ТБ, реже (14,7%) предъявляли жалобы на одышку, чем при использовании 10 и 20 мкг (одышка в 23,5 и 26,5% случаев соответственно). Регистрация в этом исследовании НЛР выявила инфекцию нижних дыхательных путей и головную боль (по 1 больному из 34). Таким образом, ТБ показал способность существенно увеличивать величину OФВ1 у больных ХОБЛ почти во всех дозах, при этом выявляется дозозависимый характер бронхолитического эффекта. Результаты двух 13-недельных исследований у больных со стабильным течением ХОБЛ [11, 12] показали, что ТБ в суточной дозе 18 мкг улучшает показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ примерно на 11-12% по сравнению с исходными. При этом ТБ (18 мкг/сут) оказался более эффективным, чем ипратропиум бромид, назначавшийся по 40 мкг 5 раз в день [9]. Результаты одного из первых продолжительных плаце -бо-контролируемых исследований ТБ (18 мкг/сут в течение 49 нед) у 451 больного со стабильным течением ХОБЛ были опубликованы в 2000 г. [13]. В ходе лечения у больных, получавших ТБ, показатели OФВ1 увеличились в среднем на 120-130 мл, при плацебо - 30 мл; p<0,001. При этом не было отмечено развития толерантности или привыкания к бронхолитическому действию препарата. В другом годичном исследовании у 271 больного [14] ТБ продемонстрировал положительное влияние на одышку другие симптомы ХОБЛ и качество жизни больных. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) IIIb-IV фазы - (см. таблицу) позволили более точно определить место ТБ в лечении ХОБЛ: Было доказано, что у больных ХОБЛ, для которых вообще свойственно ежегодное снижение показателей спирометрии (в особенности ОФВ,), при применении ТБ эти показатели не только не ухудшаются, но достоверно увеличиваются [15-21]. Данные этих исследований позволяют говорить о том, что ТБ снижает выраженность одышки и других симптомов ХОБЛ [13, 16, 17], в том числе и симптомов, возникающих в ночные часы [16]. Применение ТБ улучшает качество жизни больных ХОБЛ [13, 14, 16, 17]. Лечение с применением ТБ позволяет сократить риск обострений [14, 16, 17] и госпитализаций больных ХОБЛ [14, 17], атакже снижает продолжительность госпитализаций этих больных [14]. ТБ положительно влияет на часточу и выраженность эпизодов ночной десатурации [20]. ТБ снижает потребность в применении сальбутамола у больных ХОБЛ [13, 17]. В целом ряде исследований ТБ оказался более эффективным, чем ипратропиум бромид [1 2, 14]. Оказалось, что в отличие от ипратропиума ТБ обладает способностью улучшать показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ. Так, в одном из крупных РКИ [14] продолжительностью 1 год применение ТБ привело к увеличению ОФВ1 у больных ХОБЛ в среднем на 120±10 мл, а в группе сравнения у больных, получавших ипратропиум бромид, эта величина изменилась только на 30+20 мл (p<0,001). В этом же исследовании ТБ пполемонстпиповал способность снижать риск госпитализаций на 24% и продолжительность в сравнении с ипратропиумом,/ХО,01. В одном из последних исследований, результаты которого были опубликованы в 2002 г. [13], ТБ оказался эффективнее сальметерола по влиянию на ОФВ1, выраженность симптомов ХОБЛ и качество жизни этих больных. Так, например, у больных, которые получали ТБ в течение 6 мес, величина ОФВ1 возросла по сравнению с исходной в среднем на 140 мл, а при использовании сальметерола -только на 90 мл (р<0,01). В крупном (1207 пациентов со стабильным течением ХОБЛ) рандомизированном двойном слепом исследовании [21], результаты которого опубликованы в текущем году, проведено сравнение эффективности ТБ (18 мкг/сут через HandiHaler) и сальметерола (50 мкг дважды в сутки через дозированный аэрозольный ингалятор). По сравнению с плацебо у больных, получавших ТБ, отмечено значимое снижение числа обострений (1,07 обострений на 1 больного в год по сравнению с 1,49;p <0,05). В группе больных, получавших сальметерол, число обострений в лечебной группе достоверно не отличалось от плацебо (1,23; р>0,05). Частота госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, у больных, получавших ТБ, составляла 0,10 на 1 больного в год. У больных, получавших сальметерол, аналогичный показатель составил 0,17, а в группе плацебо -0,15. При приеме ТБ также снижалась общая (все причины) частота госпитализаций. Уровень качества жизни, оцениваемый по опросник) St. George's Respiratory Questionnaire total score, максимально улучшился у больных, получавших ипратропиум (на 4,2±0,7 балла), значительно меньше в группе сальметерола (2,8+0,7 балла). У больных, получавших плацебо, качество жизни за время исследования изменилось на 1,5±0,7 балла (p<0,01, ТБ против плацебо). Тиотропиум и в меньшей степени сальметерол по сравнению с плацебо значимо снижали уровень одышки у больных: в группе, получавшей ТБ, - на 1,1+0,3 ед. (р<0,001), а у больных, получавших сальметерол, - 0,7+0,3 ед. (р<0,05). Показатели спирометрии OOBj у больных, получавших тиотропиум, оказались выше, чем у пациентов, принимавших сальметерол и плацебо. В ходе одного из исследований [15] было показано, что при длительном применении ТБ улучшает функцию дыхания и величину сатурации независимо от времени назначения (утро-вечер). Выводы С учетом данных многочисленных клинических исследований ТБ в настоящее время является одним из наиболее эффективных и многообещающих лекарственных средств терапии ХОБЛ. ТБ обладает способностью положительно влиять практически на все проявления этого заболевания. Широко используемый на сегодняшний день ипратропиум бромид значительно уступает ТБ по своей терапевтической ценности.

About the authors

A. N Tsoy

References

Supplementary files