Mesto beta2 -agonistov dlitel'nogo deystviya v terapii bronkhial'noy astmy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Abstract

Появление b2-адерностимуляторов (Б2АС) длительного действия значительно изменило подходы к терапии бропхообструктивных заболеваний. За последнее десятилетие препараты этой группы заняли ведущее место в международных стандартах лечения бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), причемв обоих случаях широкое использование Б2АС длительного действия опирается на данные доказательной медицины. Применение Б2АС длительного действия у больных ХОБЛ позволяет положительно повлиять на показатели спирометрии и выраженность симптомов заболевания, а также улучшить качество жизни больных. Б2АС длительного действия можно комбинировать с М-холино-литиками и Б2АС короткого действия, что позволяет увеличить эффективность лечения.

Full Text

Появление b2-адерностимуляторов (Б2АС) длительного действия значительно изменило подходы к терапии бропхообструктивных заболеваний. За последнее десятилетие препараты этой группы заняли ведущее место в международных стандартах лечения бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), причем в обоих случаях широкое использование Б2АС длительного действия опирается на данные доказательной медицины. Роль Б2АС длительного действия в лечении БА Если в первой версии Глобальной стратегии по БА этим препаратам отводилась роль средств второго ряда, то в новой версии GINA 2002 г. Б2АС рассматриваются как альтернатива увеличению доз ингаляционных глю-кокортикостероидов (ГКС) у больных, плохо отвечающих на противовоспалительную терапию. По мнению экспертов GINA 2002 г., применять длительно действующие Б2АС следует в тех случаях, когда стандартные дозы ингаляционных ГКС не обеспечивают должного контроля за течением заболевания. При этом назначение Б2АС длительного действия должно предшествовать очередному повышению дозы ГКС (уровень доказательности А) [1]. С другой стороны, назначение этих лекарственных средств (ЛС) в качестве монотерапии не должно практиковаться, так как они не обладают выраженным противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию дыхания, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в (b2-агонистах короткого действия и число обострений (уровень доказательности А). Несколько исследований показали, что добавление b2-агонистов длительного действия к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС у пациентов с недостаточным контролем за симптомами БА способствует большему увеличению функции дыхания и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в 2 раза (уровень доказательности А) [2]. В последние годы появились комбинированные ЛС, эффективность которых не меньше, а в некоторых исследовани Фармакологические свойства сальметерола и формотерола Свойства Формотерол Сальметерол Селективность в отношении b2адренорецепторов Высокая Очень высокая Афинность связи с 2-рецептором Высокая Высокая рК1 810 7 Начало действия Быстрое Медленное Продолжительность действия, ч До 12 12 Свойства агониста Полный агонист Частичный агонист Растворимость в липидах Промежуточная Высокая ях более высокая, чем при применении ГКС и 2-агонистов по отдельности (уровень доказательности В). Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность к лечению и менее дороги, чем 2 препарата по отдельности [3]. На фоне лечения Б2АС длительного действия прием препаратов с короткой продолжительностью эффекта (сальбутамол) для купирования эпизодов бронхообст- рукции должен быть продолжен (уровень доказательности А) [1]. Роль Б2АС длительного действия в терапии ХОБЛ Бронхолитики, в том числе Б2АС, занимают центральное место в фармакотерапии ХОБЛ. Все новые лекарственные средства, предложенные за последнее десятилетие для терапии ХОБЛ, - это препараты с бронхолити-ческим действием (Б2АС длительного действия, тиотро-пиум бромид, селективные ингибиторы фосфодиэсте-разы). В целом приблизительно у 40% больных ХОБЛ применение бронхолитиков позволяет уменьшить выраженность одышки и других симптомов заболевания, а также увеличивает толерантность к физической нагрузке. С другой стороны, регулярный прием бронхолитиков не предотвращает прогрессирование заболевания и не влияет на прогноз (уровень доказательности В). Таким образом, терапия бронхолитиками у больных ХОБЛ является прежде всего симптоматической (уровень доказательности А) [4]. На сегодняшний день не существует однозначных рекомендаций по выбору отдельных групп бронхолитиков для регулярной терапии больных ХОБЛ в стабильном состоянии. Эксперты, принимавшие участие в создании GOLD [5], считают, что выбор между Б2АС, М-холиноблокаторами и теофиллином должен проводиться индивидуально, с учетом доступности этих ЛС, индивидуальных особенностей в ответе на лечение и риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР). В целом для лечения ХОБЛ могут использоваться бронхолитики всех фармакологических групп (уровень доказательности А). Эксперты GOLD рекомендуют применять бронхолитики при любой тяжести течения ХОБЛ (см. рисунок): легкое течение ХОБЛ - бронхолитики короткого действия по потребности; умеренное и тяжелое течение ХОБЛ - постоянный прием бронхолитиков (одного или несколько ЛС). Данный обзор посвящен эффективности Б2АС длительного действия для терапии ХОБЛ. В настоящее время в нашей стране доступны 2 подобных препарата: сальметерол и формотерол (см. таблицу). Сальметерол Сальметерол - Б2АС с медленным началом и длительной продолжительностью действия. Бронхорасширяю-щее действие сальметерола у больных БА проявляется обычно через 10-20 мин после ингаляции. Величина объема форсированного выдоха за первую секунду (OФВ1) увеличивается в течение 180 мин, а значимое клинически бронхорасширяющее действие и сохраняется в течение 12ч. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает сальбутамол и другие Б2АС, что позволяет препарату быстро проникать в мембраны клеток. Благодаря своей структуре (наличие атома кислорода) молекула сальметерола быстро связывается с неактивным участком -ренорецептора. Молекула сальметерола располагается таким образом, что ее активная часть может неоднократно связываться с активным участком рецептора, в то время как другой конец молекулы препарата прочно прикреплен к рецептору. Благодаря этому механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата без риска развития десенситизации и тахифилаксии. Кроме того, по сравнению с другими симпатомиме-тиками сальметерол проявляет более высокую специфичность к 2-подвиду адренорецепторов. Препарат оказывает стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибирует IgE- опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению местной и системной концентрации гистамина у больных с атопией. При этом действие препарата определяется увеличением концентрации цАМФ и рядом других, не опосредованных через b-адренорецепторы механизмов. Салметерол уменьшает проницаемость легочных капилляров, причем в значительно большей степени, чем ингаляционные ГКС. К другим противовоспалительным эффектам этого ЛС можно отнести снижение продукции цитокинов Т-лимфоцитами, ингибирование IgE-за-висимого синтеза TNF-a и высвобождения лейкотриена С4 и простогландина D. У большинства больных БА, получавших салметерол, удается достигнуть удовлетворительного контроля за течением БА при назначении сальметерола по 50 мкг дважды в сутки (уровень доказательности В) [6]. Так, в крупном сравнительном исследовании (556 больных БА) прием сальметерола в течение 12 нед обеспечил увеличение пиковой скорости выдоха в утренние часы на 7,1/6 по сравнению с исходным (р<0,001). При этом число дней, в течение которых больные не отмечали симптомов БА, увеличилось с 35/6 до 67% (р<0,001). На 20% увеличилось число ночей, в течение которых больные не просыпались из-за астмы, а использование саль-бутамола как средства скорой помощи сократилось в среднем с 4,1 ингаляций в день до 1,3 ингаляции в день. Интересно отметить, что прием сальметерола способен незначительно снижать частоту обострений БА. Салметерол вызывает значимую бронходилатацию в течение 12 ч; при назначении препарата в суточной дозе 100 мкг побочные эффекты несущественные, но при увеличении дозы их риск увеличивается (уровень доказательности В) [6]. Применение сальметерола 2 раза в день более эффективно, чем использование препаратов короткого действия 4 раза в течение дня (уровень доказательности А) [7]. Сальметерол дает хороший терапевтический результат в качестве средства профилактики приступов при астме физического усилия. В исследованиях сальметерола у больных ХОБЛ препарат обычно назначали в дозе 50 мкг дважды в день, т.е. так же, как у больных БА. Три наиболее крупных плаце -бо- контролируемых исследования сальметерола включали общим счетом 542 пациента с ХОБЛ с исходной величиной ОФВ1менее 70% от должного [8]. По сравнению с плацебо за 16 нед лечения у 447 больных, получавших сальметерол, было отмечено умень шение дневных и ночных симптомов заболевания, увеличилось число ночей, в течение которых симптомы ХОБЛ отсутствовали, уменьшилась потребность в приеме сальбутамола в качестве средства скорой помощи, а также улучшились показатели ОФВ1. Вместе с тем больные, получавшие сальметерол, не отличались от пациентов, получавших плацебо, по числу обострений за период исследования и по уровню продукции мокроты. Интересно отметить, что сальметерол значимо не влияет на дистанцию, которую проходит больной в ходе теста с шестиминутной ходьбой, но при этом уровень одышки после выполнения физической нагрузки у больных, принимавших сальметерол, был менее выражен. Прием сальметерола (в сравнении с плацебо) у больных с ХОБЛ существенно улучшает качество жизни больных. Число нежелательных эффектов при приеме сальметерола практически не отличается от плацебо. В исследовании I.Rennard и соавт. [9] 405 больных ХОБЛ получали сальметерол по 42 мкг дважды в день, ипратропиум бромид по 36 мкг 4 раза в день или плацебо в течение 12 нед. В этом исследовании сальметерол имел максимальное бронхолитическое действие, примерно равное аналогичному действию ипратропиума, однако бронхорасширяющее действие сальметерола продолжалось дольше и было более постоянным, чем действие ипратропиума. За время исследования не было выявлено признаков формирования у больных толерантности к действию сальметерола. Ответ больных на действие сальметерола не зависел от того, как больные реагируют на прием сальбутамола. Представляют интерес данные сравнения эффективности сальметерола и другого перспективного бронхо-литика для терапии ХОБЛ - тиотропиума. В крупном (1207 пациентов со стабильным течением ХОБЛ) рандомизированном двойном слепом исследовании, результаты которого были опубликованы в текущем году [10], было проведено сравнение эффективности тиотропиума (18 мкг 1 раз в день через HandiHaler) и сальметерола (50 мкг дважды в день через дозирован! тый аэрозольный ингалятор). По сравнению с плацебо у больных, получавших тиотропиум, отмечено значимое снижение числа обострений (1,07 обострений на 1 больного в год против 1,49; /Х0,05). В группе больных, получавших сальметерол, число обострений в лечебной группе достоверно не отличалось от плацебо (1,23;р>0,05). Частота госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, у больных, получавших тиотропиум, составляла 0,10 на 1 больного в год. У больных, получавших сальметерол, аналогичный показатель составил 0,17, а в группе плацебо - 0,15. При приеме тиотропиума также снижалась общая (все причины) частота госпитализаций. Уровень качества жизни, оцениваемый по опроснику St. George's Respiratory Questionnaire total score, максимально улучшился у больных, получавших ипратропиум (на 4,2+0,7), значительно меньше в группе сальметерола (2,8+0,7). У больных, получавших плацебо, качество жизни за время исследования изменилось на 1,5±0,7 балла (р<0,01; тиотропиум в сравнении с плацебо). Тиотропиум и в меньшей степени сальметерол по сравнению с плацебо значимо снижали уровень одышки у больных: в группе, получавшей тиотропиум, - на 1,1 ±0,3 ед. (/Х0,001), а у больных, получавших сальметерол, - 0,7±0,3 ед. (р<0,05). Показатели спирометрии (величина OBФ1) у больных, получавших тиотропиум, оказались выше, чем у пациентов, принимавших сальметерол и плацебо. Формотерол Клинические исследования показали, что для формо-терола свойственно быстрое (не уступающее сальбута-молу) начало бронхолитического действия [11]. Брон- холитическое действие этого препарата пропорционально ингалируемой дозе, что позволяет ее корректировать в зависимости от степени тяжести бронхоспазма у больного. Степень бронхолитического эффекта после ингаляции 12 мкг и 24 мкг формотерола были сопоставимы с ингаляцией 400 мкг сальбутамола, а максимальное действие достигалось в течение 2 ч после ингаляции формотерола [12]. Имеются различия в локализации эффекта формотерола по сравнению с сальбутамо-лом: формотерол действует на центральные и периферические дыхательные пути, в то время как сальбутамол оказывает преимущественное действие на периферические [13]. При сравнении формотерола с сальметеро-лом у 30 больных со стабильной БА оказалось, что степень бронхолитической активности и продолжительность действия одинаковы у обоих препаратов. В частности, бронхолитическое действие формотерола продолжалось 11,1±2,3 ч, а сальметерола - 10,8±2,9 ч. Таким образом, у больных с БА среднетяжелого течения продолжительность действия формотерола и сальметерола превышает длительность эффекта большинства известных Б2АС короткого действия. Однако формотерол значительно отличался от сальметерола по началу действия: после ингаляции формотерола увеличение OФВ1 наблюдали через 34,7+10,3 мин, в то время как улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции сальметерола наступало значительно позже - через 52,7±58,3 мин [14]. Таким образом, формотерол оказывает быстрый, в течение первых минут ингаляции, бронхолитический эффект, а действие сальметерола начинается медленно и только через 30 мин наблюдается достоверное увеличение ОФВ1 [15]. Эти различия в фармакодинамике Б2АС длительного действия определяются характером их физико-химического взаимодействия с мембраной клеток и b2-дрено- рецепторами. Согласно гипотезе "диффузионной микрокинетики" [16] формотерол, который имеет промежуточную липофильность, равномерно распределяется как в водной фазе (где быстро активизирует адреноре-цепторы, что обеспечивает быстрое начало действия), так и накапливается в липидном слое клеточных мембран. Впоследствии, медленно высвобождаясь из клеточной мембраны, формотерол длительное время активирует адренорецепторы. Так как форадил оказывает быстрый бронхолитический эффект, его, как и сальбутамол, можно применять для купирования приступов удушья у больных астмой и ХОБЛ17]. Формотерол в отличие от сальметерола - препарат с быстрым началом действия. Эта особенность формотерола, хорошо известная у больных БА, сохраняется и у пациентов с ХОБЛ. Так, результаты исследования фар-макодинамики формотерола у 24 пациентов с ХОБЛ [18] показали, что больные, получившие формотерол (ингаляция через Аэролайзер)и сальбутамол, не отличались по степени увеличения ОФВ1 в течение 3 ч наблюдения. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании [19], проведенном в Финляндии на материале 16 пациентов со стабильным течением ХОБЛ. В этом исследовании бронхолитическое действие формотерола в дозах 12 и 24 мкг не отличалось от аналогичного действия сальбутамола в дозах 400 и 800 мкг. Так, время, которое требовалось для увеличения величины ОФВ1 на 15% при применении обеих доз формотерола (15,2 мин; 95% доверительный интервал - ДИ -9,5-21,0 и 15,1 мин; 95% ДИ 8,9-21,2 для 12 и 24 мкг соответственно) практически не отличались от аналогичного показателя для сальбутамола (13,6 мин; 95% ДИ 7,1-20,1 и 14,5 мин; 95% ДИ 7,1-21,9 для 400 мкг и 800 мкг соответственно). В 2001 г. были опубликованы результаты крупного многоцентрового рандомизированного исследования [20], в котором сравнивали эффективность, переносимость и безопасность формотерола (Форадил Аэролай-зер, исследуемые дозы - 12 или 24 мкг) теофиллинаБольные получали теофиллин в виде таблеток с медленным высвобождением (таблетки по 200 и 300 мг). для приема внутрь (в индивидуальной дозировке) и пла-цебо у больных ХОБЛ. В исследовании приняли участие 854 больных (80 исследовательских центров), а продолжительность исследования составила 12 мес. На момент включения в исследование средняя величина ОФВ1 у больных составляла 46-49% от должного значения. По сравнению с плацебо применение формотерола (в обеих дозах) и теофиллина привело к статистически значимому увеличению величины AUCдля графика ОФВ1, который строился по результатам измерений в течение 12 ч после приема очередной утренней дозы формотерола. Достоверные различия в величине AUC0_ 12h У формотеролола (в обеих дозах) по сравнению с плацебо и теофиллина по сравнению с плацебо сохранялись на примерно одинаковом уровне как через 3 мес от начала лечения (p><0,001 для всех сравнений), так и через 12 мес (p<0,001 для всех сравнений). Был проведен дополнительный анализ различий в подгруппах больных ХОБЛ, которые демонстрировали наличие обратимой и необратимой бронхообструкцииБронхообструкция считалась обратимой в том случае, если после назначения сальбутамола величина ОФВ1 увеличивалась более чем на 15% по сравнению с исходной величиной. Частота выявления у больных ХОБЛ обратимой бронхообструкции составляла 56% (формотерол 12 мкг), 45% (формотерол 24 мкг), 53% (плацебо) и 50% (теофиллин).. Анализ в этих группах показал, что различия между величиной AUC0_12h У больных, принимавших формотерол, в сравнении с плацебо были более существенными у больных с обратимой бронхообструк-цией (0,271 л;p<0,001), но сохранялась и у больных с необратимой бронхооб-струкцией (0,166 л;/”<0,001). Теофил-лин, напротив, оказался эффективнее плацебо только у больных с обратимой бронхообструкцией, а различия в величине AUC0_12h между теофилли-ном и формотеролом (24 мкг) у больных с отсутствием обратимости достигали 0,125 л (p=0,06). Влияние формотерола на величину AUC0-12h носило дозозависимый характер, но достоверные отличия формотерола 12 мкг от формотерола 24 мкг наблюдали только у больных с обратимой бронхообструкцией (-0,105 л;p<0,03). В целом терапия формотеролом 12 мкг оказалась статистически более эффективной, чем прием теофиллина (p<0,026). Применение формотерола позволяло сократить у больных число дней, в которые величина пиковой скорости выдоха (ПСВ) снижалась более чем на 20% от исходной или отмечалось ухудшение симптомов ХОБЛ (p0,035 по сравнению с теофилли-ном и плацебо). По сравнению с плацебо прием формотерола позволял значимо сократить прием сальбутамола "по требованию" (p<0,003), в то время как тео-филлин не обладал этим эффектом. В ходе исследования у формотерола по сравнению с плацебо отмечено положительное влияние на качество жизни больных, оцениваемое по вопроснику госпиталя Св. Георгия (p=0,009). Частота регистрации нежелательных явлений в группах, получавших формотерол и теофиллин, значимо не отличалась. Результаты рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивали эффективность формотерола и ипратропиума, были опубликованы RDahl и соавт. [21] в 2001 г. В это исследование были включены 780 больных ХОБЛ, рандомизированных на 4 группы: формотерол (форадил) по 12 мкг 2 раза в сутки; формотерол по 24 мкг 2 раза в сутки; ипратропиум бромид по 40 мкг 4 раза в сутки; плацебо. Эффективность терапии оценивали по величине AUC для графика ОФВ1 в течение 12ч после очередной ингаляции исследуемых препаратов(AUC10-12h). По этому показателю терапия у всех исследуемых оказалась достоверно более эффективной, чем при применении плацебо (p<0,001), причем формотерол в обеих дозировках превосходил по своей эффективности ипратропиум (p<0,025). При этом выраженность действия формотерола не зависела от обратимости бронхообструкции. Назначение формотерола также уменьшало выраженность симптомов ХОБЛ (p=0,007). Все изучаемые режимы лечения не отличались по показателям своей безопасности. Комбинированное назначение Б2АС длительного действия и М-холинолитиков В целом ряде рандомизированных клинических исследований было показано, что эффект ипратропиума бромида практически не отличается от действия Б2АС (уровень доказательности А), однако развивается несколько позднее и продолжается значительно дольше, чем при использовании Б2АС короткого действия (уровень доказательности А). У пациентов со стабильным течением ХОБЛ комбинированное применение ипратропиум бромида и Б2АС эффективнее, чем их использование по отдельности (уровень доказательности А), в то же время при обострениях ХОБЛ это положение не доказано [22]. Комбинированное применение Б2АС длительного действия и ипратропиум бромида у больных ХОБЛ представляет собой новую и интересную тему. В этом плане можно обратиться к данным многоцентрового (24 центра в 9 странах) рандомизированного исследования [23] с перекрестным дизайном, опубликованным в 2001 г. В исследовании приняли участие 172 пациента с величиной OФВ1<65% от должного и отсутствием достоверной обратимости в пробе с сальбута-молом. Другим важным критерием включения больных в исследование было сохранение симптомов заболевания, несмотря на терапию ипратропи-умом. Все больные в случайном порядке последовательно получали лечение: 1) формотеролом по 12 мкг 2 раза в день + ипратропиум по 40 мкг 4 раза в день в течение 3 нед; 2) сальбутамол по 200 мкг 4 раза в день + ипратропиум по 40 мкг 4 раза в день в течение 3 нед. В качестве точек оценки эффективности использовали утренний показатель ПСВ за последнюю неделю лечения и AUC0-6h графика ОФВ1 за 6 ч после приема исследуемых препаратов. В результате исследования оказалось, что комбинация формотерола с ипратропиумом значительно превосходит комбинацию сальбутамола с ипратропиумом как по величине утренней ПСВ (p=0,0003), так и по показателю AUC0-6h (p<0,0001). Различия в величине OФВ1 через 5 мин после ингаляции исследуемых препаратов со ставляла 0,097 л, а через 5 ч составляла 0,161 л (р<0,0001 в обоих случаях). Комбинация формотерола с ипратропиумом по сравнению с сальбутамолом положительно влияла на выраженность симптомов ХОБЛ (р=0,0042). Выводы Применение Б2АС длительного действия у больных ХОБЛ позволяет положительно повлиять на показатели спирометрии и выраженность симптомов заболевания, а также улучшить качество жизни больных. Б2АС длительного действия можно комбинировать с М-холино-литиками и Б2АС короткого действия, что позволяет увеличить эффективность лечения. Применение у больных ХОБЛ формотерола имеет дополнительное преимущество, так как этот препарат обладает быстрым началом действия и может применяться в качестве средства скорой помощи.