Ot epidemii ozhireniya k epidemii sakharnogo diabeta

Abstract

Ожирение и СД2 - два взаимосвязанных заболевания, несущих в себе серьезную угрозу здоровью населения всей планеты, в настоящее время являются одной из глобальных проблем современной медицины и требуют безотлагательных усилий, направленных в первую очередь на снижение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни людей. Результаты приведенных исследований по профилактике СД2 открывают новые возможности в решении этой задачи. Сегодня одной из наиболее эффективных стратегий предупреждения развития СД2 и прогрессирования ожирения является назначение орлистата в сочетании с изменением образа жизни.

Full Text

Одним из самых распространенных хронических заболеваний в мире является ожирение. Его распространенность настолько велика, что приобрела характер неинфекционной эпидемии. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение [1]. Чаще всего оно встречается в США, Германии и Канаде; лидирующее положение занимает США: 34% взрослого населения в этой стране имеют избыточную массу тела (индекс массы тела - ИМТ 25- 29,9) и 27% - ожирение (ИМТ30). Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% - ожирение. Неуклонный рост ожирения отмечается практически во всех странах мира. За последние 10 лет ожирение в мире выросло в среднем на 75%. В Великобритании, например, к концу прошлого столетия темпы ожирения дали впечатляющую картину: за 10 лет число мужчин с избыточной массой тела выросло с 33 до 45%, женщин - с 24 до 34%; число мужчин с ожирением увеличилось более чем вдвое (с 7 до 16%), а женщин - в полтора раза (с 12 до 18%). Темпы роста ожирения в Японии, по выражению ученых, приобретают характер цунами. В Китае избыточную массу тела (ИМТ>24,0) имеет 33,6% населения, ожирение (ИМТ28,0) - 7,6%. Особенно интенсивно наступает ожирение в развивающихся странах. Так, в Бразилии за 15 лет его распространенность почти удвоилась: с 2,5 до 4,8% у мужчин и с 6,9 до 11,7% у женщин. Несомненно, что такой бурный рост ожирения обусловлен проникновением “западного” образа жизни в эти страны - внедрением современных производственных технологий, в том числе в индустрию питания, изменение привычного питания, компьтеризация образа жизни, гиподинамия и другие факторы. Во всех регионах мира прогнозируется дальнейший рост числа тучных людей и предполагается, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин. Повсеместно увеличивается частота ожирения и избыточной массы тела среди детского населения. Исследования Национального института здоровья и питания США, проводимые с 1963 г., зарегистрировали стремительный рост ожирения у детей и подростков, особенно в последние два десятилетия [2]. Распространенность ожирения (>95 процентиля) среди детей 6-11 лет увеличилась вдвое (c 7 до 13%), а среди подростков 12-19 лет - почти в 3 раза (с 5 до 14%). Предполагают, что это связано с высокой популярностью “быстрой еды” (fast food) и компьютеризацией досуга. В городских районах Китая избыточную массу тела имеют 12%, а ожирение - 11% детей в возрасте 7-17 лет. Подобная ситуация складывается в большинстве стран мира. Вместе с тем известно, что 15% детей в возрасте до 2 лет, 25% детей дошкольного возраста, имеющих избыточную массу тела, и 80% детей 10-14 лет с ожирением и отягощенной наследственностью сохраняют ожирение и во взрослом периоде жизни. С распространением ожирения по планете множатся и усугубляются связанные с ним тяжелые соматические заболевания: сахарный диабет типа 2 (СД2), артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, атеросклероз, онкологические заболевания и др. В 2002 г. было зарегистрировано 115 млн человек, имеющих заболевания, обусловленные ожирением. Средняя продолжительность жизни больных ожирением на 8-10 лет короче, чем у людей с нормальной массой тела. В США ожирение уже расценивается как ведущая из потенциально устранимых причин смертности: более 53% всех смертных случаев у женщин с ИМТ29 напрямую связано с ожирением. От заболеваний, связанных с ожирением, в мире ежегодно умирают 2,5 млн человек, в том числе в Европе - 320 тыс., в США - 280 тыс. человек. Ожирение и СД2 Наиболее значимым медицинским последствием ожирения является СД2, так как ожирение является важнейшим среди ведущих факторов риска развития СД2. Большая часть вновь выявленных случаев этого тяжелого заболевания диагностируется у лиц с ожирением. Высокая распространенность СД2 также напрямую ассоциируется с ожирением: около 90% больных СД2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Эпидемических масштабов достигла сегодня и распространенность сахарного диабета: с 1985 г. по настоящее время число больных увеличилось в 6 раз и составило 177 млн человек [3]. Основную часть больных сахарным диабетом (80-95%) составляют лица с СД2. Важно отметить, что фактическая распространенность СД2 превышает регистрируемую по обращаемости в 2-3 раза! Кроме того, около 200 млн человек имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), которая расценивается как предстадия СД2 [4]. Причем наиболее распространенной среди европейцев и других популяций является форма НТГ с ожирением. НТГ также чаще встречается у детей с ожирением. В США, например, НТГ имеется у каждого четвертого полного ребенка в возрасте 4-10 лет и у каждого пятого 11- 18 лет [5]. Установлено, что ежегодно у 5-10% пациентов НТГ переходит в сахарный диабет, за пятилетие - у 20-34%, а при сочетании гликемии натощак (5 ммоль/л) и НТГ - у 38- 65%; при этом вероятность перехода НТГ в сахарный диабет выше у людей с избыточной массой тела [6]. Согласно опубликованным прогнозам сахарный диабет, к сожалению, не отстает по темпам прироста от ожирения: к 2025 г. сахарный диабет предположительно будут иметь более 300 млн человек [7]. Особенно большой рост заболеваемости сахарным диабетом ожидается среди населения развивающихся стран Азии, Африки и Латинской Америки. К 2025 г. в этих странах предполагается увеличение заболеваемости сахарным диабетом в среднем на 170%, тогда как в развитых странах - на 42%, что, несомненно, связано с социально-экономическими и демографическими изменениями в этих странах. Сегодня СД2 является серьезной проблемой для всех стран мира - как индустриальных, так и развивающихся. Эта проблема охватывает не только взрослое, но и детское население: доля СД2 у детей составляет в разных странах от 15 до 45%; отмечается тенденция дальнейшего роста этих тревожных показателей [8]. Многочисленные проспективные исследования подтверждают тесную связь между ожирением и СД2. В исследовании здоровья медицинских сестер (Nurses' Health Study) было показано, что при увеличении массы тела на 8-10,9 кг риск развития СД2 возрастает в 2,7 раза. По сравнению с женщинами, имеющими ИМТ 22, уже при ИМТ 25 риск развития СД2 увеличивается в 5 раз, а при ИМТ 35 - в 93 раза [9]! Результаты Фрамингемского исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и сахарным диабетом, и артериальной гипертонией возрастает при увеличении массы тела. Вероятность развития СД2 определяется также длительностью ожирения и особенностями отложения жировой ткани в организме. Показано, что у мужчин при окружности талии 100 см и более независимо от ИМТ риск развития CД2 возрастает в 3,5 раза [10]. Абдоминальный тип ожирения является не зависимым от степени ожирения фактором риска развития сахарного диабета. Именно этому типу ожирения часто присущи нарушения, которые и создают предпосылки для развития СД2, раннего развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. В последние десятилетия ХХ столетия эти нарушения при ожирении стали рассматривать в комплексе, поскольку только при таком подходе можно объективно оценить их прогностическую значимость для здоровья. Метаболические, гемодинамические нарушения и их клинические проявления были объединены понятием “метаболический синдром”. Метаболический синдром Основными составляющими метаболического синдрома являются абдоминально- висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушенная толерантность к глюкозе или СД2, дислипидемия, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперкоагуляция, микроальбуминурия и др. Клиническое значение метаболического синдрома заключается в том, что он объединяет комплекс факторов риска, которые создают предпосылки для раннего развития СД2, атеросклероза и его осложнений. У пациентов с метаболическим синдромом смертность от сердечно- сосудистых заболеваний в 2-3 раза выше, а риск развития сахарного диабета в 5-9 раз превышает таковой у лиц без метаболического синдрома [11]. Многие исследователи рассматривают метаболический синдром как прелюдию сахарного диабета. Распространенность метаболического синдрома в общей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24%, среди лиц с НТГ она составляет 50%, а при сахарном диабете - 80% [12]. Известно, что основными причинами инвалидности и смертности больных СД2 являются заболевания сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт. Показано, что уже на стадии преддиабета высока распространенность известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Так, у лиц с НТГ частота развития ишемической болезни сердца в 2 раза больше, чем без нарушений. Артериальная гипертония также чаще обнаруживается у лиц с НТГ. Риск развития сердечно-сосудистой патологии в 3-4 раза выше при имеющемся СД2, чем без него [13]. Сахарный диабет занимает 4-е место в общей структуре смертности в большинстве развитых стран мира, является также ведущей причиной слепоты и нарушений зрения у взрослого населения. Известно, что в основе развития СД2 лежат инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей и недостаточная секреция инсулина. ИР часто выявляется у больных ожирением, при других заболеваниях или нарушениях, входящих в понятие метаболический синдром. Так, ИР находят у 58% больных с артериальной гипертонией, у 84% с гипертриглицеридемией, у 42% с гиперхолестеринемией, у 66% с НТГ [14]. Частота и выраженность ИР при ожирении возрастают при увеличении общей массы тела, особенно висцеральной жировой ткани. При метаболическом синдроме ИР обнаруживают в 95% случаев, что свидетельствует о ведущей роли инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома и ее связующей роли между ожирением и СД2. Исследования эффективности изменения образа жизни в профилактике СД2 Поскольку из внешних факторов, способствующих развитию и прогрессированию ИР и ожирения, ведущую роль играют переедание, чрезмерное потребление жирной пищи и малоподвижный образ жизни, можно было предположить, что оздоровление питания и повышение физической активности будут способствовать отсрочке или предотвращению развития сахарного диабета. В связи с этим в Европе, Америке и Китае было проведено несколько проспективных исследований эффективности изменения образа жизни в профилактике СД2 - как без препаратов, снижающих ИР и применяемых для лечения СД2, так и в сочетании с ними. Так как у больных ожирением (ИМТ30) с НТГ вероятность усугубления нарушений углеводного обмена весьма велика, то эти пациенты и были включены в исследования. Во всех исследованиях ставилась цель снизить заболеваемость сахарным диабетом, воздействуя на ожирение путем снижения массы тела на более чем 5% от исходной. Для этого рекомендовалось гипокалорийное питание с содержанием жира менее 30% калорийности суточного рациона, насыщенных жиров менее 10%, клетчатки более 15 г/1000 ккал, регулярные физические нагрузки по 30 мин в день. Систематически проводились занятия с диетологом и инструкторами по физической нагрузке. Исследования Diabetes Prevention Program (DPS), проведенные в Финляндии, и Diabetes Prevention Study (DPP), осуществленное в США, показали, что снижение массы тела, достигнутое изменением образа жизни, эффективно в предупреждении развития СД2 у больных ожирением и НТГ [15, 16]. Оба эти исследования показали снижение частоты развития СД2 на 58% в течение 3 лет изучения. В исследовании DPP, проведенном в США, сравнивали также эффективность интенсивного изменения образа жизни с эффективностью применения метформина (850 мг 2 раза в день). В группе метформина пациенты применяли стандартные рекомендации по питанию и физическим нагрузкам. В этой группе пациентов риск развития сахарного диабета снизился в среднем на 31%. А у молодых больных с ИМТ>30 отмечена одинаковая эффективность метформина и изменения образа жизни в отношении профилактики сахарного диабета. Рис. 1. XENDOS: кумулятивная заболеваемость СД2 (все пациенты) Рис. 2. XENDOS: влияние орлистата на массу тела (все пациенты) Рис. 3. XENDOS: пациенты, похудевшие на 10% и более от исходной массы тела Таблица 1. XENDOS: влияние орлистата на факторы риска(4 года лечения) Показатель Плацебо + образ жизни Орлистат + образ жизни 5% от массы тела, % 37 53** 10% от массы тела, % 16 26** Объем талии, см -4,4 -6,4** Холестерин ЛПНП, % -5,1 -12,8** Артериальное давление, мм рт. ст.: систолическое -3,42 -4,94* диастолическое -1,89 -2,58 Примечание. * - p<0,01; ** - p<0,001 в сравнении с плацебо. Рис. 4. XENDOS: кумулятивная заболеваемость СД2 (пациенты с метаболическим синдромом) Рис. 5. XENDOS: влияние орлистата на массу тела (пациенты с метаболическим синдромом) Таблиц 2. XENDOS: влияние орлистата на липиды и артериальное давление (пациенты с метаболическим синдромом) (4 года лечения) Показатель Плацебо + образ жизни Орлистат + образ жизни Общий холестерин, % -1,8 -7,1*** Холестерин ЛПНП, % -1,8 -10,0*** Холестерин ЛПВП, % +9,4 +9,1 Триглицериды, % -5,5 -6,3 ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, % -0,4 -0,6*** Артериальное давление, мм рт. ст.: систолическое -2,0 -3,1* диастолическое -3,5 -5,4** Примечание. * - p<0,025; ** - p<0,01; *** - p<0,0001 в сравнении с плацебо. В исследовании Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) в течение 3 лет и 3 мес изучали эффективность применения акарбозы (максимальная доза 100 мг 3 раза в день) [17]. По сравнению с плацебо риск развития СД2 на фоне применения акарбозы снизился на 25%. В исследовании Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) изучали профилактическую эффективность троглитазона у женщин с НТГ, имевших гестационный диабет в анамнезе [18]. Риск развития сахарного диабета снизился на 56% через 2 года лечения. На основании данных, полученных в этих исследованиях, были сделаны выводы о том, что изменение образа жизни или применение препаратов (метформин, акарбоза, троглитазон) в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности приводят к снижению риска развития сахарного диабета на 31-58% в течение 3-6 лет. Причем во всех исследованиях, за исключением TRIPOD, показано, что наиболее эффективным в предупреждении сахарного диабета является интенсивное изменение образа жизни. Все исследования подтвердили также, что определяющим фактором в профилактике СД2 является снижение массы тела. Во многих ранее проведенных исследованиях показано, что у больных ожирением умеренное снижение массы тела (на 5-10% от исходной) способствует нормализации или улучшению метаболических нарушений, предотвращению развития их клинических проявлений, более благоприятному течению ассоциированных заболеваний и увеличению продолжительности жизни пациентов. D.Williamson и соавт. сообщили, что снижение массы тела на 9 кг у женщин с ожирением приводит к снижению общей смертности на 25%, смертности от СД2 на 30-40% [19]. Однако согласно статистике только 5% больных удается сохранить достигнутое с помощью диеты и физической нагрузки уменьшение массы тела в течение 1,5-2 лет. Большинство пациентов с ожирением не могут надолго удерживать достигнутые результаты. Средством повышения действенности лечения ожирения является фармакотерапия, которая помогает более интенсивно снижать массу тела, предотвращает развитие рецидивов, улучшает метаболические показатели и закрепляет приверженность больных к лечению. Эффективность применения орлистата у больных ожирением подтверждена многими проспективными исследованиями [20, 21]. Было показано, что лечение орлистатом способствовало как эффективному снижению массы тела, так и удержанию достигнутого в процессе лечения. Снижение массы тела в диапазоне от более 5% до менее 10% от исходной в группе получавших орлистат было достигнуто у 84,4 и 51,5% больных соответственно; а в группе плацебо у 31,9 и 22,7% пациентов. В течение второго года лечения уменьшение массы тела на 10% и более сохранялось у 18-34% больных, получавших орлистат, против 6-17,5% группы плацебо. Причем более интенсивное снижение массы тела на фоне лечения орлистатом сопровождалось существенным уменьшением факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, масса висцеральной жировой ткани. У больных ожирением с СД2, как показал ретроспективный анализ результатов ранее проведенных исследований, применение орлистата приводило к существенному улучшению показателей углеводного обмена [22]. У 61% больных HbA1c уменьшался на 0,5% и более и у 46% - на 1% и более, в группе плацебо - у 43 и 29% соответственно; р=0,00032. Уровень глюкозы натощак уменьшался на 2,02 ммоль/л у пациентов, получавших орлистат, а на фоне плацебо на - 0,69 ммоль/л; р=0,001. Назначение орлистата пациентам с ожирением и НТГ в течение 2 лет приводило к нормализации показателей углеводного обмена у 71,6% больных и более низкой по сравнению с плацебо частоте перехода НТГ в СД2: 3% против 7,6% в группе контроля [23]. Лечение орлистатом также способствовало улучшению показателей липидного обмена, снижению гиперинсулинемии, уровня артериального давления у данной категории больных. Проведенные ранее исследования по предупреждению развития СД2 и результаты комплексного лечения больных осложненным ожирением предопределили проведение исследования эффективности длительного (4 года) лечения орлистатом в профилактике СД2, а также изучение влияния длительного применения орлистата на динамику массы тела, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; переносимость и безопасность лечения препаратом в течение 4 лет (прежде максимальная длительность лечения орлистатом составляла 2 года). Исследование Xenical in the рrevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) стартовало в 1997 г. и закончилось в мае 2002 г. XENDOS - это проспективное многоцентровое рандомизированное плацебо- контролируемое исследование, в котором участвовали 3304 больных ожирением (ИМТ30) в возрасте 30-60 лет с нормальной толерантностью к глюкозе - 79% и с НТГ - 21%; 40% из них имели метаболический синдром [24, 25]. Диагноз метаболического синдрома ставили соответственно критериям The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATPIII): наличие 3 признаков абдоминального ожирения (ОТ>102 см у мужчин, >88 см у женщин) или более, триглицериды 1,7 ммоль/л и более; ХС ЛПВП менее 1 ммоль/л у мужчин, менее 1,3 ммоль/л у женщин; артериальная гипертония (130/85 мм рт. ст.), глюкоза натощак 6,1 ммоль/л и более. Распространенность индивидуальных факторов риска среди пациентов с метаболическим синдромом была следующая: абдоминальное ожирение - 100%, гипертриглицеридемия - 88%, низкий ХС ЛПВП - 71%, артериальная гипертония - 56%, нарушенная гликемия натощак - 15%, НТГ - 31%. После рандомизации пациенты получали орлистат по 120 мг или плацебо 3 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием (дефицит суточной калорийности составлял 800 ккал) и интенсификацией физической активности. Консультации диетолога проводили каждые 2 нед в течение первых 6 мес исследования, а затем ежемесячно. Длительность исследования 4 года. Результаты исследования показали, что в группе контроля (изменение образа жизни + плацебо) риск развития СД2 составлял 9%, а в группе получавших орлистат - 6,2%. Кумулятивная заболеваемость сахарным диабетом на фоне приема орлистата была на 37,3% ниже, чем в группе контроля (рис. 1). Лечение орлистатом приводило к более стойкому снижению массы тела, чем плацебо: к концу первого года лечения масса тела уменьшалась на 11,4 кг, четвертого года - на 6,9 кг, а при приеме плацебо - на 7,5 и 4,1 кг соответственно (рис. 2). Снизить массу тела на 10% и более и удержать достигнутый результат смогли 26% больных, получавших орлистат, против 15% группы контроля (рис. 3). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии (показателя накопления массы висцеральной жировой ткани в абдоминальной области): к окончанию исследования окружность талии у пациентов, получавших орлистат, уменьшилась в среднем на 6,4 см, плацебо - на 4,4 см. Прием орлистата также способствовал более благоприятным изменениям профиля сердечно-сосудистых факторов риска и уровня артериального давления (табл. 1). У пациентов с метаболическим синдромом кумулятивная заболеваемость СД2 в группе орлистата составила 9,8%, в группе контроля - 13,7%, т.е. была ниже, чем в контрольной группе, на 39% (рис. 4). Снижение массы тела составило в среднем 6,3 кг по сравнению с 3 кг в контрольной группе (рис. 5). Динамика показателей липидного обмена на фоне лечения у больных с метаболическим синдромом представлена в табл. 2. Концентрация жирорастворимых витаминов в крови (A, D, E, K) как в группе орлистата, так и в группе плацебо на протяжении всего исследования оставалась в пределах нормальных значений. Частота побочных эффектов была сравнима во всех группах исследования, за исключением нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые регистрировали чаще в группе орлистата. Однако эти проявления были умеренные и на первых этапах исследования. Результаты XENDOS доказали, что применение орлистата в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности более действенно, чем только изменение образа жизни в предупреждении развития СД2, способствует более эффективному снижению массы тела, улучшению показателей липидного обмена и артериального давления и более стойкому удержанию достигнутых результатов; а также продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность применения орлистата в течение 4 лет. Таким образом, ожирение и СД2 - два взаимосвязанных заболевания, несущих в себе серьезную угрозу здоровью населения всей планеты, в настоящее время являются одной из глобальных проблем современной медицины и требуют безотлагательных усилий, направленных в первую очередь на снижение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни людей. Результаты приведенных исследований по профилактике СД2 открывают новые возможности в решении этой задачи. Сегодня одной из наиболее эффективных стратегий предупреждения развития СД2 и прогрессирования ожирения является назначение орлистата в сочетании с изменением образа жизни.