Gormonal'naya kontratseptsiya

Abstract

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью почти в 100% предупреждать беременность и при умелом использовании благоприятно влиять на здоровье женщины. Из приведенных в статье данных видно, что гормональные контрацептивы обладают высокой надежностью в отношении предупреждения нежелательной беременности. Они особенно приемлемы для использования в молодом возрасте. Гормональные контрацептивы кроме предупреждения беременности обладают многосторонним лечебным и профилактическим действием. С помощью гормональной контрацепции можно надежно предупреждать аборты и следующие за ними осложнения в виде нарушений менструального цикла, бесплодия и ряда гинекологических заболеваний.

Full Text

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью почти в 100% предупреждать беременность и при умелом использовании благоприятно влиять на здоровье женщины. Первый гормональный контрацептив “Enovid” содержал 0,15 мг местранола и 9,85 мг норэтинодрела и стал применяться с 1959 г. Следовательно, гормональные контрацептивы насчитывают более чем 40-летнее использование. В настоящее время не менее 200 млн женщин предупреждают нежеланные беременности гормональными контрацептивами. За годы широкого применения гормональные контрацептивы постоянно совершенствовались, детально изучалось их влияние на репродукцию и организм женщин, выяснялись отрицательные и положительные воздействия в зависимости от индивидуальных особенностей, социальных условий, возраста, паритета, наличия различных заболеваний у женщин, использующих гормональную контрацепцию. Появлению комбинированных оральных контрацептивов (КОК) предшествовал ряд важных научных открытий. Была изучена физиология менструального цикла, роль гипоталамо-гипофизной системы в осуществлении овуляции. В эксперименте и клинически показана возможность подавления овуляции прогестероном. После чего появилась возможность и необходимость синтеза прогестероноподобных средств с длительным в отличие от прогестерона действием. Из группы 19-нортестостерона получены прогестагены (их не совсем правильно нередко называют гестагенами), которые входят в состав КОК. Существенным шагом в разработке КОК было открытие G.Pincus и соавт. (1950 г.), установивших, что введение эстрогенов и прогестерона усиливает их ингибирующее влияние на овуляцию, что позволяет снижать дозу каждого гормонального ингредиента и, следовательно, суммарную дозу. В последующем метод гормональной контрацепции претерпел значительные усовершенствования. У комбинированных КОК существенно уменьшились дозы гормонов при сохранении высокой контрацептивной надежности. Синтезированы высокоактивные гормональные средства. Созданы препараты длительного действия. Разработаны новые методы применения гормональной контрацепции для женщин в послеродовом периоде и с низким репродуктивным потенциалом - мини-пили; для женщин в позднем репродуктивном возрасте - инъекционные препараты и подкожные сисластиковые капсулы. Созданы многофазные КОК с минимальным содержанием гормонов, как бы имитирующие нормальный менструальный цикл. Разработана экстренная гормональная контрацепция. Выделены прогестагены III поколения, близкие по действию к прогестерону, с низкой андрогенной активностью. Перспективен новый способ введения гормональных контрацептивов - влагалищных колец, выделяющих стероиды (Nova Ring). Контрацептивное кольцо, введенное во влагалище, способно высвобождать в сутки 120 мкг этинилэстрадиола и 15 мкг этоногестрела (активный метаболит прогестагена III поколения - дезогестрела). Эффекты КОК При использовании КОК в организме женщины развиваются метаболические изменения, обусловленные как влиянием эстрогенного, так и прогестагенного компонентов. Аналогичные изменения наблюдаются во время беременности. Синтетические эстрогены, входящие в состав КОК, могут приводить к изменению углеводного обмена - снижению толерантности к глюкозе и повышению инсулина. Прогестагены КОК, полученные из 19-норстероидов (андрогенов), увеличивают резистентность к инсулину и повышению его содержания в плазме. Результаты многочисленных исследований показали, что на фоне приема низкодозированных КОК изменения уровней глюкозы и инсулина в крови незначительны и не имеют неблагоприятных последствий. Низкодозированные КОК, содержащие прогестагены III поколения, благоприятно влияют на уровни холестерина, ЛПНП и ЛПВП, не изменяют гемостаз. К безусловным преимуществам следует отнести лечебное и профилактическое действие КОК при различных гинекологических заболеваниях. На фоне приема КОК стабилизируется менструальный цикл, происходит нормализация продолжительности и интенсивности менструальноподобного кровотечения, что приводит к ликвидации железодефицитной анемии. Гормональные контрацептивы уменьшают проявление первичной дисменореи и овуляторных болей. Отмечено благоприятное влияние многофазных КОК на проявления предменструального синдрома. Повышение барьерных свойств цервикальной слизи под влиянием прогестагенного компонента КОК позволяет в 2 раза уменьшить частоту воспалительных заболеваний органов малого таза. Применение КОК в течение года приводит к снижению риска рака эндометрия на 50%, что связано с антипролиферативным влиянием прогестагенов, рака яичников на 60% и в 2-3 раза доброкачественных опухолей и функциональных кист яичников благодаря антигонадотропному действию. Прием КОК в течение 2 лет обеспечивает протективный эффект на протяжении 10-15 лет. Длительное применение КОК обусловливает снижение частоты дисфункциональных маточных кровотечений и связанных с ними внутриматочных вмешательств в среднем на 50%. В настоящее время КОК используют для лечения и профилактики доброкачественных заболеваний молочных желез. Прием монофазных КОК в течение года (особенно содержащих прогестагены с низкой андрогенной активностью) уменьшает риск развития мастопатий на 50-75%, протективный эффект усиливается с удлинением времени применения КОК. Лечебное воздействие КОК обусловлено снижением частоты гиперпластических процессов в молочных железах и их регулирующим влиянием на менструальный цикл. В настоящее время достоверно установлено отсутствие риска развития рака молочных желез, связанного с применением КОК. Наблюдаемое в ряде эпидемиологических исследований незначительное повышение частоты рака молочных желез может быть следствием более ранней диагностики при регулярных обследованиях женщин, применяющих КОК. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо применявших КОК, были клинически менее выражены и результаты лечения более благоприятны, чем у женщин, никогда не принимавших КОК. Гормональные контрацептивы обладают антиандрогенным эффектом, так как способствуют подавлению продукции андрогенов в яичниках вследствие ингибирования секреции лютеинизирующего гормона, а также увеличения синтеза гормона, связывающего половые стероиды. Антиандрогенный эффект повышается при использовании препаратов, содержащих прогестерон с антиандрогенным эффектом (ципротерона ацетат, диеногест). Лечение вирильных симптомов (акне, себорея, гирсутизм) эффективно и при использовании препаратов, содержащих прогестероны с низкими антиандрогенными свойствами (дезогестрел, гестаден, норгестимат, хлормадинона ацетат). Конкурентное связывание андрогенных рецепторов прогестагенами и активация синтеза гормона, связывающего половые стероиды вследствие действия этинилэстрадиола, проявляется антиандрогенными свойствами. На фоне приема КОК отмечается увеличение плотности костной ткани. Эстрогены, входящие в состав КОК, стимулируют синтез и сдерживают резорбцию костной ткани, уплотняют кости и обеспечивают профилактику остеопороза. У женщин с врожденными и наследственными заболеваниями крови (болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII, тромбоцитопения и др.) КОК считают оптимальным методом контрацепции, поскольку геморрагические проявления заболевания уменьшаются. Современные КОК КОК содержат активный эстроген - этинилэстрадиол, который представлен в различных дозах. Прогестагенный компонент большинства КОК представлен производными 19-нортестостерона: I поколение прогестагенов (эстраны) - нортинодрел, ноэтистерон, менестренол; II поколение (гонаны) - левоноргестрел, норгестрел; III поколение (гонаны) - дезогестрел, гестоден, норгестимат, а также производными 17гидроксипрогестерона - ципротерона ацетат, хлармадинона ацетат. Сравнительно недавно появились новые соединения с гестагенной активностью: диеногест - производное 19- норстероидов и дроспиренон - производное 17-спиронолактона. Кроме гестагенного эффекта прогестероны различаются частичной андрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Прогестагены последнего поколения - дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест обладают минимальной андрогенной активностью, не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела. Трансформация эндометрия, подавление овуляции (антигонадотропный эффект) и биодоступность (часть препарата, которая после прохождения через печень достигла системного кровотока) создают индивидуальные особенности прогестагенов (табл. 1). В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 20-35 мкг, прогестагенного - до 50-150 мкг, что в сравнении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5-1/10. Препараты, содержащие менее 35 мкг, называют низкодозированными, а менее 30 мкг - ультранизкодозированными (микродозовыми). В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием. Они делятся на монофазные и многофазные препараты. Монофазные КОК в каждой таблетке содержат стабильную дозу эстрогена и гестагена (табл. 2). В многофазных КОК доза гестагена изменяется, увеличивается во 2-й фазе цикла (табл. 3). В многофазных КОК уменьшена доза прогестагенов и несколько увеличена доза эстрогенов. Уровень гормонов в многофазных КОК как бы имитирует менструальный цикл. Следует обратить внимание на антиандрогенный эффект КОК. Диане-35 и жанин содержат прогестаген с антиандрогенным действием, а три-мерси, регулон, новинет состоят из прогестагена с высоким прогестероноподобным действием, конкурирующим с андрогенами по линии рецепторных связей и имеющим оптимальную дозу эстрогенов, стимулирующих выработку глобулина, связывающего половые стероиды, тем самым уменьшая содержание свободных андрогенов. Это делает дезогестрелсодержащие КОК патогенетическими средствами для лечения симптомов подростковой гиперандрогении. В этой связи обращает на себя внимание новый КОК "Белара", в состав которого входит прогестаген - хлормадинона ацетат. Этот прогестаген получен путем химического модифицирования натурального прогестерона. В связи с этим при его применении не происходит метаболических изменений (не меняется липидный профиль, масса тела, толерантность к глюкозе). Но кроме этого хлормадинона ацетат оказывает антиандрогенное действие и положительно влияет на состояние кожи и волос (прем препарата "Белара" ведет к уменьшению проявлений угревой сыпи и себореи). Суммируя клинические данные об этом КОК, можно сказать, что белара способствует нормализации менструального цикла, уменьшению кровопотери во время менструации, снижению интенсивности предменструальных болей. В препарате “Ярина” содержится прогестаген, полученный из спиронолактона; использование ярины особенно целесообразно у женщин с предменструальным синдромом и диффузной мастопатией. Умеренный антиальдостероновый эффект, присущий прогестагену в ярине, уменьшает задержку жидкости и отечность. Экстренная контрацепция Экстренная контрацепция отличается от плановой тем, что способна предупредить нежеланную беременность в случае, когда состоялся незащищенный половой контакт. В зависимости от времени назначения и фазы менструального цикла ЭК способна предотвратить овуляцию, оплодотворение или имплантацию. В настоящее время в мире наиболее распространены 2 метода ЭК: метод комбинированных ОК Юзпе и метод высокой дозы чистого левоноргестрела. Таблица 1. Антигонадотропный эффект прогестагенов Прогестерон Био- доступность Доза, ингибирующаяовуляцию, мг/сут Доза для трансформции эндометрия, мг Дезогестрел 80 0,06 2 Гестоден 100 0,03 2-3 Норгестимат 60-80 0,2 8 Диеногест 95 1,00 6 Левоноргестрел 100 0,05 4 Таблица 2. Монофазные КОК Название препарата Доза эстрогенов в мг Название и доза Прогестогена в мг Силест Этинилэстрадиол 0,035 Норгетимат 0,25 Фемоден Этинилэстрадиол 0,03 Гестоден 0,075 Марвелон Этинилэстрадиол 0,03 Дезогестрел 0,15 Логест Этинилэстрадиол 0,02 Гестоден 0,075 Линдинет Этинилэстрадиол 0,02 Гестоден 0,075 Новинет Этинилэстрадиол 0,02 Дезогестрел 0,15 Регулон Этинилэстрадиол 0,03 Дезогестрел 0,15 Ярина Этинилэстрадиол 0,03 Дроспиренон 3,0 Диане-35 Этинилэстрадиол 0,035 Ципротерона ацетат 2,0 Жанин Этинилэстрадиол 0,03 Диеногест 2,0 Белара Этинилэстрадиол 0,03 Хлормадинона ацетат 2,0 Таблица 3. Многофазные КОК Название препарата Содержание эстрогенов и прогестагенов, мг Три-Мерси 0,035 этинилэстрадиола + 0,05 дезогестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,1 дезогестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,15 дезогестрела Тризистон 0,035 этинилэстрадиола + 0,05 левоноргестрела 0,04 этинилэстрадиола + 0,075 левоноргестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,125 левоноргестрела Триквилар 0,03 этинилэстрадиола + 0,05 левоноргестрела 0,04 этинилэстрадиола + 0,075 левоноргестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,125 левоноргестрела Три-Регол 0,03 этинилэстрадиола + 0,005 левоноргестрела 0,04 этинилэстрадиола + 0,075 левоноргестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,125 левоноргестрела Метод Юзпе состоит в приеме высокой дозы комбинированных оральных контрацептивных препаратов в пределах 72 часов после полового контакта и повторении дозы через 12 часов (суммарная доза составляет 200 мкг этинилэстрадиола и 1000 мкг левоноргестрела). Эффективность до 75%. Тошнота - до 50%, рвота - до 25%. Второй метод заключается в применении высокой дозы чистого левоноргестрела (750 мкг в пределах 72 часов после незащищенного полового контакта, повторение дозы через 12 часов после первой). Этот метод, как доказано в многоцентровом клиническом исследовании под эгидой ВОЗ, значительно эффективнее (до 85% и более) и вызывает значительно меньше побочных эффектов, чем метод Юзпе. Эксперты ВОЗ рекомендуют чистый левоноргестрел в качестве средства первого выбора при необходимости в проведении экстренной контрацепции. В связи с этим чистый левоноргестрел в настоящее время становится наиболее признанным во многих странах мира, в том числе в Польше, Словакии, Чехии, Венгрии, Великобритании, Франции, Германии, Израиле, США, Португалии и др. В России этот препарат известен под названием Постинор. Оба метода тем эффективнее, чем раньше после полового контакта они применены, однако более высокая эффективность Постинора сохраняется дольше, чем метода Юзпе. При неудаче обоих методов беременность можно сохранять, так как тератогенным эффектом они не обладают. Механизм действия метода Юзпе состоит в сочетанном влиянии эстрогена и прогестагена. Под влиянием высокой дозы эстрогенов происходит изменение подвижности маточных труб и функционирования желтого тела опосредованно через простагландины. Прогестин отодвигает время овуляции и вызывает изменения эндометрия. В общих чертах механизм действия Постинора реализуется в двух направлениях. Если препарат применяется в фолликулярной фазе менструального цикла, большая доза прогестагена вызывает задержку и уменьшение пиков ЛГ и ФСГ, что, в свою очередь, приводит к изменению активности лиаз и задержке овуляции. Таким образом, и менструальная реакция наступает позже. Высокая доза прогестина вызывает резкие изменения эндометрия, которые выражаются в исчезновении ворсинок, уплощении эндометрия, дилатации субэпителиальных сосудов. По-видимому, механизм действия Постинора во второй фазе менструального цикла, когда овуляция уже состоялась, реализуется как раз в том, что резкое снижение концентрации ЛНГ после окончания действия таблетки может привести к децидуальной реакции в виде более раннего кровотечения. Для улучшения переносимости препаратов за час до их приема пациентке можно рекомендовать принять профилактически антиэметик. Если в пределах 2 часов после приема таблеток произошла рвота, дозу следует принять заново, а следующую дозу - через 12 часов после повторной. Если рвота возникла позднее, чем через 2 часа после таблетки, то дополнительной дозы не требуется. После применения любого из методов ЭК. По результатам исследования ВОЗ, в 57% случаев после проведения ЭК как Постинором, так и методом Юзпе, не наблюдалось изменений в сроках следующей менструации, в 15% менструация началась раньше, в 15% - задержка до 7 дней, и в 13% задержка более 7 дней. Очень важно, что методы ЭК созданы для эксклюзивных ситуаций и не рекомендуются к частому использованию, так как содержат высокие дозы гормонов, а кроме того, при частом использовании их эффективность снижается. Показания для КОК Суммируя, можно сформулировать показания для КОК: надежная обратимая контрацепция, нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения, дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, некоторые формы акне, себореи, гиперандрогении. Противопоказания для использования КОК согласно данным ВОЗ следующие: беременность, тромбоэмболические заболевания, тромбоз глубоких вен, сосудистые заболевания, артериальная гипертензия (уровень артериального давления 160/100 мм рт. ст. и выше), ишемическая болезнь сердца, инсульт в анамнезе, осложненный диабет, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, тяжелые нарушения функции печени, цирроз, острый вирусный гепатит, головные боли с выраженной фокальной неврологической симптоматикой, активное курение (более 10-12 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет. Оральные контрацептивы, содержащие только микродозы прогестагенов (300-500 мкг), получили название “мини-пили”. Они используются при лактации (спустя 6 нед после родов), так как не влияют на качество, количество молока и длительность лактации, в позднем репродуктивном возрасте, при наличии противопоказаний к назначению эстрагенов, ожирении. Контрацептивная эффективность мини-пили существенно ниже, чем КОК. Основные препараты класса “мини-пили”: микролют (0,3 мг левоноргестрела); экслютон (0,5 мг линестренола); сиразет (0,75 мг дезогестрела). Последний препарат обладает более высокой контрацептивной активностью, сопоставимой с КОК. Противопоказания для мини-пили подобны тем, что и для КОК. Инъекционные депо-препараты реже используются и имеют свои особенности. Часть из них - депо-провера (150 мг медроксипрогестерона ацетата); норэтистерат энантат (200 мг норэтистерат энантата) - можно использовать через 6 нед после родов, в течение 7 дней после искусственного аборта, в позднем репродуктивном возрасте, при противопоказаниях для использования эстрогенов. Контрацептивная эффективность депо-препаратов приближена к эффективности КОК. Из приведенных в статье данных видно, что гормональные контрацептивы обладают высокой надежностью в отношении предупреждения нежелательной беременности. Они особенно приемлемы для использования в молодом возрасте. Гормональные контрацептивы кроме предупреждения беременности обладают многосторонним лечебным и профилактическим действием. С помощью гормональной контрацепции можно надежно предупреждать аборты и следующие за ними осложнения в виде нарушений менструального цикла, бесплодия и ряда гинекологических заболеваний.