Sovremennye predstavleniya o menopauzal'nom metabolicheskom sindrome

Abstract

На сегодняшний день метаболический синдром - это полиморбидное состояние, однозначного понимания этиологии и патогенеза которого не существует.При изучении возникающих после менопаузы изменений функции сердца и сосудов, системы гемостаза, а также метаболизма липидов и углеводов установлено, что все указанные изменения взаимосвязаны и многие из них являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило исследователям выделить определенный менопаузальный метаболический синдром (ММС)

Full Text

По данным статистики, относительный риск ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузе примерно в 2,7 раза больше, чем у женщин такого же возраста, но с сохраненной функцией яичников [1]. Выделены следующие факторы риска сердечно- сосудистых заболеваний для женщин: гормональный статус, преждевременная менопауза, абдоминальное ожирение, курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, семейный анамнез ИБС, заболевания периферических сосудов, малоподвижный образ жизни и хронический стресс [1, 2]. Установлено, что при сочетании нескольких таких факторов общий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний значительно увеличивается. Взаимосвязь различных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний стала предметом изучения с начала XX века. Их пытались объединить общими названиями: “болезнь изобилия”, “смертельный квартет” и др. В 1988 г. G.Reaven впервые предложил термин “метаболический синдром”, который получил широкое распространение. Современное определение метаболического синдрома - совокупность метаболических нарушений, главное из которых - инсулинорезистентность. Основные признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия. Поскольку все компоненты метаболического синдрома взаимосвязаны, то не представляется возможным выделить единый этиологический фактор. Предложено несколько гипотез, ведущая из которых - повышение тонуса симпатической нервной системы, приводящая к изменению сосудистого тонуса и развитию артериальной гипертензии. Вторая широко обсуждаемая гипотеза - нарушение обменных процессов в жировой ткани с формированием абдоминального ожирения и инсулинорезистентности. Таким образом, на сегодняшний день метаболический синдром - это полиморбидное состояние, однозначного понимания этиологии и патогенеза которого не существует. При изучении возникающих после менопаузы изменений функции сердца и сосудов, системы гемостаза, а также метаболизма липидов и углеводов установлено, что все указанные изменения взаимосвязаны и многие из них являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило исследователям выделить определенный менопаузальный метаболический синдром (ММС) [2]. Патофизиология ММС Основным проявлением ММС является увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения. По результатам ряда исследований, быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин [2, 3]. По данным Healthy Women’s Study, в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет - на 5,5 кг [4]. Установлено, что прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани [5-7]. Увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения при ММС объясняют изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикостероидной стимуляцией, влиянием факторов роста, относительной гиперандрогенией и др. [8, 9]. Таблица 1. Клинико-лабораторные признаки ММС Абдоминальное ожирение: окружность живота >88 см, ОТ/ОБ >0,8 Гипертриглицеридемия: Ћ150 мг/дл Низкие уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП): <50 мг/дл Повышенное АД: 130/85 мм рт. ст. Повышенные уровни глюкозы натощак: 110 мг/дл (6,1 ммоль/л) Таблица 2. Препараты ЗГТ, применяемые при ММС Естественная менопауза Хирургическая менопауза (после гистерэктомии) перименопауза постменопауза Циклические режимы: Непрерывные Монотерапия Фемостон 2/10 комбинированные эстрогенами: Трисеквенс режимы: Эстрофем Климара + Дюфастон Фемостон 1/5 Климара Дивигель + Дюфастон Климодиен Дивигель Клиогест Таблица 3. Показания для назначения парентеральной ЗГТ при ММС Курение Желчно-каменная болезнь Выраженная гипертриглицеридемия Гиперкоагуляция Варикозное расширение вен нижних конечностей Жировой гепатоз Любое увеличение массы тела, связанное с изменениями концентрации половых гормонов и менопаузой в том числе, - это результат нарушения баланса между поступающей с пищей энергией и ежедневным ее расходом. Увеличение поступления энергии либо, наоборот, снижение ее расхода приводит к увеличению массы тела за счет накопления жира. Ежедневный расход энергии на две трети состоит из базального метаболизма, который используется организмом для поддержания температуры тела, ионного градиента через клеточные мембраны, сокращения гладкой мускулатуры для работы сердца и кишечника и осуществления других метаболических процессов. Для расхода энергии характерна наследственная предрасположенность, и низкая скорость базального метаболизма может предопределять развитие ожирения. Физическая активность составляет примерно 25% в ежедневном расходе энергии. Поскольку базальный метаболизм является огромной частью ежедневного расхода энергии, даже небольшие изменения этого компонента чрезвычайно важны в регуляции массы тела у женщин в климактерии. Установлено, что после менопаузы скорость базального метаболизма замедляется. Pоehlman и соавт. [10, 11] не зафиксировали связанных с возрастом изменений скорости базального метаболизма у здоровых женщин в возрасте до 48 лет, тогда как в группе женщин старше 48 лет отметили значительное снижение скорости обменных процессов на 4-5% в каждое десятилетие. Снижение скорости базального метаболизма в постменопаузе также связывают с уменьшением массы метаболически активных тканей, в основном мышечной. Установлено, что после менопаузы масса тканей, не содержащих жир, уменьшается примерно на 3 кг. Предполагается, что в постменопаузе также происходит усиление глюкокортикостероидной стимуляции, что ведет к увеличению размеров абдоминальных адипоцитов и абдоминальному перераспределению жира, т.е. менопауза рассматривается как своеобразный стресс. Влияние эстрогенов на симпатическую нервную систему подтверждается доказательствами подавления тирозин-гидроксилазы - фермента, участвующего в синтезе катехоламинов. Эстрогены увеличивают плотность и функцию 2-адренорецепторов. Показано, что у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками репродуктивного возраста определяются повышенные уровни норадреналина в крови, кроме того, у первых более выражено стрессиндуцированное повышение концентраций норадреналина, которое нивелируется на фоне лечения эстрадиолом [11]. Показано, что уровни тестостерона в крови положительно коррелируют с количеством абдоминального жира. У женщин в постменопаузе снижаются уровни белка, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, гиперандрогении, что также способствует формированию абдоминального ожирения [2, 11]. Практически все метаболические нарушения, возникающие после менопаузы, взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистентности, которая считается ключевым признаком ММС и практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. Известно, например, что в норме инсулин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов, подавляя липолиз в жировой ткани и стимулируя ее основной фермент липопротеин-липазу [2, 12]. Однако при инсулинорезистентности эти эффекты реализуются с нарушениями, что ведет к повышению потока свободных жирных кислот, синтеза триглицеридов и снижению антиатерогенных фракций липопротеидов [13, 14]. Вазодилатация, стимулируемая инсулином в норме, нарушается при инсулинорезистентности, подтверждением чего служит положительная связь между гиперинсулинемией и артериальной гипертензией [15]. Все компоненты метаболического синдрома: инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперактивность симпатической нервной системы, повышенное артериальное давление (АД) - связаны с повышением массы абдоминального или висцерального жира, который сам является источником свободных жирных кислот и способствует повышению синтеза триглицеридов в печени. Кроме того, абдоминальное и особенно висцеральное ожирение связано со снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинемией, а также с нарушением метаболизма липидов и липопротеинов, на основании чего ожирение считается ключевым признаком метаболического синдрома [2]. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и нарушенной функцией эндотелия подтверждается существованием так называемого синдрома Х: стенокардия с признаками ишемии миокарда на ЭКГ, но с непораженными коронарными артериями, по данным ангиографии. Более того, установлено, что в эндотелии сосудов происходит множество метаболических процессов, в частности, через него осуществляется транспорт инсулина, в нем находится липопротеин-липаза - основной фермент метаболизма липопротеинов. Взаимосвязь системы гемостаза и инсулинорезистентности объясняется положительной связью между уровнями инсулина и активностью факторов VII, X и ИАП-1. Полагают, что инсулин стимулирует их секрецию [2]. Клинические проявления ММС Главный клинический симптом ММС - прибавка массы тела после менопаузы с формированием абдоминального ожирения. При этом в репродуктивном периоде у женщины масса тела нормальная. Указанием на абдоминальный тип ожирения служит окружность живота >88 см и индекс окружность талии (ОТ)/окружность бедер (ОБ) >0,8. Нередко у пациенток с ММС выявляется различная патология: обструктивное апноэ (храп во сне), жировой гепатоз, остеоартроз, желчно-каменная болезнь. Ведущими лабораторными признаками ММС являются дислипидемия, гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе (табл. 1). У 30-40% женщин с ММС отмечается характерный признак инсулинорезистентности - шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях - так называемый acantosis nigricans. Наиболее характерные изменения липидного профиля при метаболическом синдроме: повышение содержания триглицеридов, ХС ЛПНП и снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Как правило, у одной пациентки выявляется лишь несколько признаков ММС, а сопутствующая патология отмечается не всегда. Однако прибавка массы тела после менопаузы и абдоминальное ожирение - постоянные признаки ММС. Лечение ММС обусловлен дефицитом половых гормонов и представляет собой сочетание нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому патогенетической терапией ММС является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [1, 2, 4]. Выбор того или иного препарата ЗГТ при ММС определяется характером менопаузы (естественная или хирургическая), длительностью периода постменопаузы (циклические режимы при постменопаузе до 2 лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более 2 лет), а также степенью выраженности метаболических нарушений (табл. 2, 3). ММС - это полисимптомное состояние, и в клинической практике при обследовании женщины с таким синдромом, как правило, выявляются лишь некоторые его признаки: чаще всего это абдоминальное ожирение, повышенные базальные уровни инсулина при ненарушенной толерантности к глюкозе, а также повышенные уровни общего ХС и ХС ЛПНП. Другие проявления ММС встречаются реже. Поэтому при выборе режима ЗГТ пациентке с ММС крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутствующей патологии (жировой гепатоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.). При наличии у пациентки дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение), а также при выявлении патологии печени, гиперкоагуляции, выраженной гипертриглицеридемии показана парентеральная ЗГТ (см. табл. 3): например, эстрогены в виде пластыря (климара) или геля (дивигель), а при необходимости добавления гестагенного компонента - аналоги натурального прогестерона (дюфастон) (табл. 3). В последние годы активно разрабатываются и изучаются режимы ЗГТ с минимально эффективными дозами эстрогенного и прогестагенного компонентов. Создан препарат "Фемостон-1/5", в котором доза эстрогена (эстрадиол) и прогестагена (дидрогестерон) уменьшена наполовину (1 мг и 5 мг, соответственно). Данный препарат назначается женщинам с естественной менопаузой при условии длительности постменопаузы больше года, а фемостон 2/10 (циклический режим) показан женщинам в перименопаузе. По влиянию на основные факторы ММС непрерывный комбинированный режим фемостон 1/5 ничем не отличается от циклического режима фемостон 2/10. В ряде клинических исследований отмечено, что на фоне циклического и непрерывного режимов фемостона отмечается снижение массы тела и уменьшение соотношения ОТ/ОБ. Особенности прогестагенного компонента - дидрогестерона, который не обладает андрогенными свойствами, дают возможность назначать фемостон женщинам с факторами риска сердечно-сосудистой патологией, например, при артериальной гипертензии, дислипидемии, то есть при менопаузальном метаболическом синдроме. По данным множества исследований, применение ЗГТ независимо от типа препарата и способа введения способствует снижению массы тела и уменьшению количества абдоминально-висцерального жира у женщин с ММС [2, 13, 16, 17]. Например, Gambacciani и соавт. приводят данные, что в группе 12 женщин, использующих ЗГТ, в среднем масса тела не увеличилась, а в группе принимавших плацебо масса тела увеличилась на 1,9 кг за 12 мес [16, 17]. В ряде исследований приведены данные о более низком соотношении ОТ/ОБ у женщин, принимающих ЗГТ, по сравнению с женщинами без терапии [18-21]. Причем самое выраженное и быстрое уменьшение массы тела отмечается у пациенток в перименопаузе. Снижение массы тела на фоне ЗГТ обусловлено в значительной мере влиянием на обменные процессы в жировой ткани и, отчасти, на баланс энергии в организме. Однако ЗГТ, естественно, не оказывает воздействия на калорийность пищи и физическую активность. Поэтому важной частью терапии ММС являются общеизвестные поведенческие методы лечения ожирения. Женщинам с ММС рекомендуются низкокалорийная диета и регулярная физическая активность. Кроме того, при ММС высокоэффективны препараты для лечения ожирения (сибутрамин, орлистат), которые можно назначать курсами по 3-6 мес в сочетании с ЗГТ. Godsland и соавт. обосновали, что применение эстрогенов у женщин в постменопаузе способствует коррекции чувствительности к инсулину [22]. Влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмен зависит от дозы и химической формулы эстрогенов, способа введения, а также наличия или отсутствия в режиме прогестина. Например, монотерапия эстрогенами приводит к улучшению чувствительности к инсулину. Имеются данные о более выраженном влиянии эстрогенов при парентеральном способе введения (гель, имплант, пластырь). Например, показано, что трансдермальный 17-эстрадиол индуцирует положительные изменения орального глюкозотолерантного теста к глюкозе, профилей инсулина и С-пептида, что сочетается с исправлением секреции и элиминации инсулина и уменьшением инсулинорезистентности у женщин с ММС. Во многих исследованиях продемонстрировано, что эстрогены независимо от типа и способа введения снижают содержание общего холестерина, главным образом за счет уменьшения фракции ХС ЛПНП [1, 2]. Причем самое выраженное падение концентрации ХС ЛПНП наблюдается у женщин с наиболее высокими их уровнями до начала терапии. По данным многих исследований, липидный профиль у женщин, получающих комбинированную ЗГТ с микронизированным натуральным прогестероном или его производными - прогестагенами без андрогенных свойств (например, дидрогестерон, диеногест), практически такой же, как и у женщин, применяющих монотерапию эстрогенами. В целом результаты большинства исследований свидетельствуют, что прогестагены в дозах, применяемых в современных режимах ЗГТ, существенно не меняют характер антиатерогенного влияния эстрогенов на липидный профиль крови. Таким образом, абдоминальное ожирение и метаболические нарушения при ММС поддаются коррекции с помощью ЗГТ. При небольшой длительности обменных нарушений (в перименопаузе) терапия наиболее эффективна. ЗГТ назначают в сочетании с рекомендациями по питанию и поддержанию достаточного уровня физической активности (низкокалорийная диета, аэробные физические упражнения). Своевременная диагностика и терапия ММС способствует реальной профилактике заболеваний, вызванных метаболическими нарушениями: сахарного диабета и атеросклероза у женщин в постменопаузе.