Naskol'ko real'na ugroza rezistentnosti pnevmokokkov dlya Rossii?

Abstract

Инфекции верхних и нижних дыхательных путей составляют основную массу патологии, требующей оказания медицинской помощи, в том числе и назначения антибактериальных препаратов. Не считая вирусов, чаще встречаемых в детском возрасте и в периоды эпидемических подъемов, респираторные инфекции чаще всего вызываются пневмококком, гемофильной палочкой и, вероятно, атипичными микроорганизмами. Но наиболее тяжелые формы патологии, чаще сопровождающиеся бактериемией и летальным исходом, преимущественно вызваны пневмококком.

Full Text

Введение Инфекции верхних и нижних дыхательных путей составляют основную массу патологии, требующей оказания медицинской помощи, в том числе и назначения антибактериальных препаратов. Не считая вирусов, чаще встречаемых в детском возрасте и в периоды эпидемических подъемов, респираторные инфекции чаще всего вызываются пневмококком, гемофильной палочкой и, вероятно, атипичными микроорганизмами. Но наиболее тяжелые формы патологии, чаще сопровождающиеся бактериемией и летальным исходом, преимущественно вызваны пневмококком. Об эпидемиологической и социальной значимости инфекций респираторного тракта свидетельствуют следующие цифры. В 1999 г. в России было зарегистрировано более 440 тыс. случаев внебольничной пневмонии (ВП) (3,9д) среди лиц старше 18 лет [1]. Согласно зарубежным данным заболеваемость ВП составляет от 1 до 11,6д у лиц молодого и среднего возраста и 25–44д у пожилых. В США с населением 281,4 млн жителей и взрослой популяцией более 209 млн человек по поводу ВП за медицинской помощью ежегодно обращается от 3 до 4,8 млн (до 17д), из них госпитализируется до 1,3 млн человек. Большое значение имеет и детская заболеваемость. Например, в Германии частота ВП у детей от 0 до 5 лет составляет 1369–1690 на 100 тыс. [2]. Существенный вклад в структуру респираторной патологии вносят хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острые риносинусит (ОРС) и средний отит (ОСО). В США ХОБЛ страдают более 15 млн человек (4–6% мужского и 1–3% женского населения) [3, 4], ОРС ежегодно переносят около 30 млн человек [5]. По расчетным данным, ОРС в России ежегодно заболевают около 10 млн человек [6]. И наконец, ОСО – заболевание, характерное для раннего детского возраста. По данным зарубежных исследователей, у 95% детей до 3 лет наблюдается хотя бы один, а у 46% – три эпизода и более ОСО. В отечественном исследовании показано, что количество эпизодов острого респираторного заболевания (ОРЗ) в детской популяции составило 2,7±1,7 случая на 1 ребенка в год; ОСО осложнял ОРЗ в 19,7% случаев (из них в 5,1% – гнойная форма) [7]. Этиология респираторных заболеваний представлена достаточно определенной группой возбудителей. К ним относятся вирусы, преобладающие в детском возрасте, и бактерии: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Большинство из них (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis, H. influenzae) является ключевым возбудителем менингита. Особое место среди перечисленных потенциальных возбудителей занимает пневмококк (табл. 1). С ним связано наибольшее количество инвазивных инфекций (менингит, бактериемия, тяжелая пневмония), с высоким уровнем летальности, ведущих к серьезным последствиям, например стойкому снижению слуха после перенесенного ОСО. Эпидемиология резистентности Лечение пневмококковых инфекций до середины 60-х годов прошлого века пенициллином воспринималось как безоговорочно эффективное. Однако место препарата стало пересматриваться с момента сообщения в 1967 г. о случаях выделения устойчивых пневмококков [8]. К началу 70-х годов пенициллиноустойчивые штаммы были выявлены в Германии и Польше, затем – в Южной Африке, Испании, Швейцарии, Великобритании, Японии и других странах [9]. В 90-х годах проблема приняла столь масштабный характер, что о ней заговорили как об угрозе национальной и экономической безопасности. Осложняет ситуацию тот факт, что наряду с ростом частоты выделения пенициллиноустойчивых штаммов был отмечен рост устойчивости к другим препаратам, составляющим основу антибактериальной терапии – АТ [тетрациклины, макролиды, триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМ)], что осложняет выбор эмпирической АТ. На настоящий момент география распространенности устойчивых к антибактериальным препаратам пневмококков неоднозначна. С одной стороны, существуют страны с хорошим эпидемиологическим климатом и низким уровнем как пенициллинорезистентности особенно высокой степени (МПКі2 мг/л), так и множественной резистентности. К ним традиционно относят Германию, Великобританию и большинство регионов России. В других странах ситуация не столь благополучна. Наибольшую актуальность проблема приобрела в странах Юго-Восточной Азии. По данным исследования GLOBAL, с 1999 по 2003 г. выраженный рост устойчивости к пенициллину наблюдался в Китае и Таиланде. Увеличение риска инфекции, ассоциированной с макролидоустойчивыми пневмококками, характерно для Китая, Германии, Гонконга, Таиланда и Великобритании [10]. В настоящее время в Гонконге и на Тайване 60 и 52,6% клинических штаммов устойчивы к пенициллину (Pen-Rі0,12 мг/л), более 75 и 91,8% соответственно – к эритромицину (Ery-R) [11]. В Гонконге отмечена наиболее высокая и не имеющая аналогов в мире устойчивость к левофлоксацину (і10,8%) [12]. В Европе примером отрицательной динамики чувствительности пневмококка является Испания, где с 1991 по 2002 г. количество Pen-R-штаммов увеличилось с 26 до 38% [в общей сложности 34%: 19% R и 15% умеренно резистентных (I, МПК 0,12–1,0 мг/л)]. Наблюдался рост устойчивости к эритромицину (Ery-R) – с 11 до 30% и клиндамицину – с 11 до 21% [13]. По результатам исследования EARSS крайне неблагоприятный профиль резистентности (Pen-R 35,8%) наблюдается у штаммов, полученных при инвазивных инфекциях (менингит, бактериемия) [14]. Однако однозначно принимать эти данные не следует, о чем свидетельствуют результаты исследования, проводимого в течение 7 лет в 10 стационарах Испании [15]. Согласно ему с 1996 по 2002 г. частота выделения Pen-R-пневмококков уменьшилась с 58,9 до 49%. В то же время с 33,5 до 37,3% увеличилось количество Ery-R-штаммов. Согласно результатам исследования PROTEKT в США частота выделения пенициллино-/макролидоустойчивых пневмококков составила 39/43,1% для респираторных и 22,5/21,6% для культур, полученных из крови [17]. Резистентность к макролидам в Европе в 2000–2001 гг. варьировала в широких пределах – от 12,2% в Великобритании до 36,6% в Испании. К эпидемиологически неблагоприятным регионам относится Франция, где в 2002 г. 49,8; 3,7 и 46,5% пневмококков были чувствительны, I и R к эритромицину (Ery-R 51,2%), а 45,8; 19,7 и 34,5% клинических штаммов характеризовались как чувствительные, I и R к пенициллину [16]. Следует представлять, что действия, направленные на оптимизацию назначения антибактериальных препаратов, позволяют добиться обратной динамики. При изучении эпидемиологической ситуации в штате Мемфис (США) оказалось, что с 1996 по 2001 г. пропорция пенициллиночувствительных пневмококков увеличилась с 22 до 44% в детской популяции и с 22 до 55% во взрослой. Относительно благоприятная динамика отмечена в исследовании PROTECT, продемонстрировавшем за последние годы тенденцию к снижению частоты Pen-R среди гематогенных штаммов с 30,7 до 22,5% и постоянство уровня Pen-R респираторных штаммов (39%) [17]. За период 2001–2002 г. в США выделено 21,2–39% Pen-R, 27,9–43,1% Ery-R (50–57,6% erm(B)), 17,1% Pen-R + Ery-R. До 0,7–1% увеличилась устойчивость к левофлоксацину (Lev-R) [17, 18]. В отличие от Франции, Испании, Венгрии в соседних с ними странах проблема резистентности стоит менее серьезно, хотя и требует адаптации существующих руководств по АТ. Результаты исследования EOLO (хронический бронхит, ВП) демонстрируют Pen-R-пневмококков в Италии на уровне 13% (I/R по 6,5%), Ery-R – 35,7% [19]. Наряду с высоким уровнем резистентности в некоторых регионах состояние проблемы в ряде стран можно рассматривать как благоприятное, хотя и в них наблюдается медленный рост резистентности – Великобритании (Pen-R 3,3-6,8%) [20], Канаде (Pen-R 12,4% [21] – 21,2%, Ery-R 9,2%, Lev-R 1% [22]), Германии (I 6%, R 1%; Pen-R от 0 до 40%) [23], Финляндии (Pen-R 5,5% инвазивных штаммов) [24]. Вероятно, лучший профиль чувствительности пневмококков связан с меньшим объемом потребления антибактериальных препаратов. Однако этот вопрос остается до конца не раскрытым. О неоднозначности подобной связи свидетельствует опыт, полученный в Канаде. Как следует из табл. 2, ограничение потребления пенициллина, ТМП/СМ и тетрациклинов, наблюдаемое в последние годы, имело малое влияние на эпидемиологический процесс. Подобная картина наблюдается и в отношении фторхинолонов, существенный рост потребления которых не повлек столь же существенного и быстрого, как это характерно для макролидов, роста резистентности [25]. В настоящее время появились данные, позволяющие отнести в группу стран c благоприятной эпидемиологической обстановкой и Россию. По данным исследования ПеГАС-I, частота выделения Pen-R-пневмококков в стране в среднем составляет 9%. Из них только 2% имеют минимальную подавляющую концентрацию (МПК) і2 мг/л [26]. Однако ситуация в регионах не столь однозначна. Свидетельством этому служат результаты трехлетнего мониторинга в Москве (табл. 3) и данные, полученные у военнослужащих на Дальнем Востоке (Pen-R 23%: R–16%, I–84%) [27, 28]. Что касается устойчивости к макролидам, то ПеГАС-I приводит уровень в пределах 6%. Менее благоприятная ситуация отмечена в Москве (Ery-R 15%) [27] и во Владивостоке (Ery-R 35,8%) [29]. Доминирующими во всех случаях являлись механизмы устойчивости, связанные с выведением антибиотиков из клеток (>60%) и метилированием рибосом. Однако в последнее время сообщается о резистентности, ассоциированной с мутациями в области рибосомального белка (L4, L22) и V домена 23S рРНК [29–31]. Причины и механизмы резистентности Пневмококки, как и другие микроорганизмы, быстро адаптируются к воздействию антибактериальных препаратов. Устойчивость к b-лактамам. В эксперименте изменение структуры пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) в результате мутации pbp-генов происходит после первого контакта с b-лактамом. Наименьшую степень повышения МПК демонстрирует пенициллин [32]. То, что цефалоспорины (цефтриаксон, цефотаксим), как правило, имеют большую активность против пенициллиноустойчивых S. pneumoniae, объясняется их большим сродством к различным ПСБ. Именно этой особенностью и лучшими фармакокинетическими показателями определяется возможная эффективность цефтриаксона при лечении пневмококковой менингеальной инфекции, вызванной умеренно устойчивым штаммом. Появление резистентности может произойти не только в результате индуцированных антибиотиком мутаций, но и как результат горизонтальной передачи генов резистентности от зеленящих стрептококков – комменсалов верхних дыхательных путей. Этот процесс может наблюдаться в организованных коллективах, характеризующихся высокой частотой назофарингеального носительства стрептококков и легкостью перекрестного инфицирования. Именно поэтому дети, посещающие дошкольные образовательные учреждения и поликлиники, а также взрослые, контактирующие с ними, относятся к категории лиц высокого риска респираторной инфекции, вызванной Pen-R S. pneumoniae. Устойчивость к макролидам в основном определяется 2 механизмами: активным выведением препарата и модификацией (метилированием) мишени его действия. Результатом реализации первого механизма [М фенотип, ген mef(A)] является низкий (1–32 мг/л), второго [индуцибельный, или конститутивный MLSB фенотип, ген erm(A), erm(B), erm(TR)], как правило, высокий (>32 мг/л) уровень резистентности. Характерно, что MLSB-штаммы нередко устойчивы и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, ТМП/СМ, тетрациклину). Недавно выявленный, в том числе и в России, механизм устойчивости S. pneumoniae к макролидам, стрептограмину В и линкозамидам определяется точечными мутациями в V домене 23S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. В результате формируются разнообразные комбинации резистентности вплоть до устойчивости к 16-членным макролидам и стрептограминам, при чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкозамидам, или умеренная устойчивость к макролидам и высокая к кетолидам. Имеется сообщение о мутациях в рибосомах, обусловливающих резистентность к линкозамидам, но повышающих чувствительность к макролидам. Последствия резистентности для микробной клетки. Экспрессия генов резистентности, например эффлюкса, потенциально вредно для прокариотической клетки, так как вместе с токсическими молекулами теряются необходимые для жизнедеятельности субстраты. В результате уменьшаются вирулентность микроорганизма и его устойчивость к стрессорному воздействию, что по крайней мере показано в отношении P. aeruginosa [33]. Подтверждением более низкой вирулентности пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae служит сравнение рисков бактериемии, сопровождающей инфекцию, вызванную устойчивыми и чувствительными штаммами. Если в первом случае культура крови оказывается положительной у 8%, то во втором – у 29% пациентов [34, 35]. Подобная закономерность подтверждается и в других исследованиях, хотя в ходе селекции устойчивые штаммы способны компенсировать временно сниженную вирулентность и способность к выживанию [36]. Клиническое значение устойчивости in vitro Распространение устойчивых к пенициллину, макролидам и другим, реже применяемым при лечении респираторной инфекции препаратам микроорганизмов поставило вопрос о целесообразности широкого применения этих препаратов. Результаты клинических и эпидемиологических исследований позволили сделать вывод, что влияние устойчивости к пенициллину на эффективность АБ не следует рассматривать однозначно. Лечение пенициллином таких инфекций, как менингит и острый средний отит, в большинстве случаев окажется неэффективным, если заболевание вызвано устойчивым штаммом пневмококка. С другой стороны, влияние пенициллинорезистентности на течение и исход пневмококковой пневмонии в отсутствие контролируемых клинических исследований определить сложно. К настоящему времени накопилось достаточно данных, подтверждающих эффективность терапии высокими дозами пенициллина или амоксициллина ВП, вызванной пневмококком с МПК к пенициллину 2 мг/л и более. Менее определенные выводы можно сделать относительно штаммов с МПКі4 мг/л. Имеются сообщения о неэффективности терапии макролидами/левофлоксацином ВП, причиной которых послужили макролид/левофлоксациноустойчивые пневмококки. Устойчивость к пенициллину. Первое исследование, позволившее с большей определенностью взглянуть на проблему лечения ВП, вызванных Pen-R-пневмококками, было выполнено R.Pallares и соавт. и носило ретроспективный характер [37]. Результатом этого исследования стал вывод, что при наличии положительной динамики после начала пенициллинотерапии и несмотря на выделение пневмококков с МПКі2 мг/л терапию можно продолжать. Доказательств преимущества цефалоспоринов перед пенициллином, назначаемым в дозе 150 000–200 000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, при инфекции, вызванной S. pneumoniae с МПКЈ2 мг/л, не существует [37–40]. Более того, имеются сообщения об эффективности, например, 10-дневного стандартного курса амоксициллина при лечении S. pneumoniae (МПК 4 мг/л) пневмонии [41]. Таблица 1. Доля Streptococcus pneumoniae (в %) при ВП, обострении хронического бронхита, ОСО, ОРС и бактериального менингита ВП Обострение хронического бронхита ОСО ОРС Менингит 10–60 10–15 і50 [56] 20–35 >50 Таблица 2. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибактериальным препаратам в Канаде с 1988 по 2003 г. Устойчивость 1988 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Пенициллин 2,5 5,7 8,1 8,8 12,2 13,4 14,8 13,6 12,6 14,5 15,5 11,2 Пенициллин МПКі2 мг/л 0 0,9 1,3 2,2 4,1 6,5 5,6 5,9 5,9 6,8 6,5 6,3 Эритромицин 1,2 1,9 3,4 3,1 5,1 6,8 10,5 10,0 11,2 12,9 13,8 9,3 Клиндамицин 1,2 0 1,7 1,3 2,4 3,6 5,1 4,9 5,6 5,9 6,4 7,2 ТМП/СМ 3,7 3,8 4,6 9,6 12,6 14,7 12,0 12,0 11,4 11,9 13,6 12,7 Тетрациклин 2,5 1,4 2,3 3,4 2,4 6,3 9,0 7,9 8,1 9,1 9,5 10,6 Ципрофлоксацин (і4мг/л) 0 0,5 0,8 0,7 0,8 1,8 1,8 1,6 1,4 2,4 2,8 1,6 Примечание. Исследовано 18525 изолятов: 37,8% инвазивные, 28,2% из мокроты, 17,9% из глаз, 7,4% из среднего уха. Протребление фторхинолонов с 1997/98 по 2003 г. увеличилось на 95,7%. Устойчивость к левофлоксацину <1%. Таблица 3. Динамика чувствительности клинических штаммов Streptococcus pneumoniae к антибактериальным препаратам в Москве, 1998–2002 гг. Препарат 1998–1999 (n=190) 2000–2001 (n=239) 2002 (n=214) Пенициллин G (I/R) 22/2 11/0 20/4 Эритромицин (I/R) 0/11 0/8 2/13 Клиндамицин (I/R) 2/7 0/2 0/7 Тетрациклин (I/R) 5/38 5/30 4/32 ТМП/СМ (I/R) 28/7 18/3 5/1 Примечание. ТМП/СМ – триметоприм/сульфаметоксазол, I/R - умеренно резистентный/резистентный. С другой стороны, несмотря на отсутствие статистически достоверных данных, имеется некоторая тенденция к увеличению летальности и продолжительности лечения при терапии бензилпенициллином ВП, вызванных пенициллиноустойчивыми пневмококками. Так, в проспективном исследовании R.Pallares у взрослых пациентов с доказанной S. pneumoniae-ВП уровень летальности в "пенициллинорезистентной" и "пенициллинчувствительной" группах составил 24 и 38% (p=0,001). При исключении факторов, влияющих на неблагоприятный исход (полимикробная флора, другие факторы риска летального исхода), результаты оказались недостоверными, но наблюдалась отрицательная тенденция, с уровнем летальности 19 и 25% [42]. В другом исследовании, включившем 590 пациентов с пневмококковой бактериемией (14% штаммов пенициллинорезистентные), не выявлено увеличения числа летальных исходов при пенициллинотерапии. Однако средняя длительность пребывания в стационаре увеличилась на 3,7 сут по сравнению с пациентами, заболевание у которых вызвано пенициллинчувствительным штаммом [43]. Подводя итог работам, рассматривающим влияние Pen-R-S. pneumoniae на результаты лечения ВП, следует напомнить выводы наиболее убедительной работы V.Yu и соавт. [44]. Исследование заключалось в анализе результатов лечения 844 пациента с пневмококковой бактериемией, которая, как известно, является независимым фактором риска летального исхода при ВП. Из 844 выделенных штаммов 15% имели МПК от 0,12 до 1 мг/л, 9,6% і2 мг/л. Авторы установили, что проведение "неадекватной" (с точки зрения устойчивости in vitro) терапии пенициллином, цефтриаксоном или цефотаксимом (но не цефуроксимом) не повлияло на выживаемость, время нормализации температуры и развитие гнойных осложнений. Летальность же, как и следовало ожидать, в большей степени наблюдалась в пожилом возрасте, при тяжелом течении заболевания и наличии сопутствующей патологии, сопровождающейся иммуносупрессией. Устойчивость к эритромицину (макролидам). Как и в случае с лечением ВП, вызванной Pen-R-пневмококками, адекватность применения макролидов в эпоху широкого распространения макролидорезистентных возбудителей является предметом постоянных дискуссий и выдвижения контраргументов. Продвижение на рынок респираторных фторхинолонов еще больше обострило ситуацию. Для обоснования возможности применения макролидов в странах с широким распространением нечувствительных пневмококков следует кратко описать фармакологические особенности препаратов. Они заключаются в длительном сохранении препарата в фагоцитирующих клетках и ускорении его высвобождения в период фагоцитоза. В результате создаются высокие внеклеточные концентрации, определяющие возможность эрадикации устойчивых in vitro (M-фенотип резистентности) штаммов S. pneumoniae с МПК к эритромицину Ј8 мг/л [45, 48]. Этому способствует и иммуномодулирующее действие макролидов, заключающееся в активации фагоцитоза нейтрофилами. Следует напомнить и о клиническом значении фенотипов резистентности. Оно заключается в том, что МПК штаммов с М- или индуцибельным iMLSB [ген erm(A) класса erm(B)]-фенотипом находятся в пределах, когда можно ожидать эффективности новых макролидов, создающих высокие локальные концентрации или только 16-членных макролидов и кетолидов, не являющихся индукторами резистентности, ассоциированной с генами erm(A) [49]. Оценить правдоподобие такого заключения позволяют не только клинические наблюдения, но и данные экспериментальных исследований. Фармакодинамическая модель, имитирующая действие кларитромицина в легочной ткани, продемонстрировала, что наблюдаемые in vivo в параэпителиальной альвеолярной жидкости концентрации позволяют преодолевать устойчивость S. pneumoniae с mef(A)-фенотипом и МПК к эритромицину 8 мг/л и менее. В то же время неэффективность эрадикации прослеживалась в отношении всех erm(B)- и части mef(A)-штаммов c МПКі16 мг/л [47]. Вполне очевидно, что подобного рода данные заслуживают внимания и объясняют эффективность АТ неинвазивных пневмококковых инфекций, вызванных пневмококком с низким уровнем резистентности к макролидам. Однако следует учитывать и противоположные данные, полученные на фармакодинамической модели in vitro. Они свидетельствуют о том, что, например, азитромицин создает недостаточную для эрадикации макролидоустойчивых пневмококков (МПКі4 мг/л) концентрацию в периэпителиальной жидкости альвеол и жидкости среднего уха [50]. Именно этот факт может объяснить вероятность быстрой селекции и распространения резистентных штаммов и неэффективность терапии макролидами, в частности, ОСО или пневмококковой бактериемической ВП. Одним из основных вопросов антимикробной химиотерапии является оценка влияния резистентности на частоту случаев неэффективности терапии. Если за конечную точку принять летальные исходы, то при ВП установлена их связь не столько с чувствительностью возбудителя, сколько с определенными его клонами. Только некоторые серотипы (чаще 3) ассоциируются с повышением летальности [51]. В то же время устойчивость S. pneumoniae к антибиотикам в мире в основном обусловлена распространением испано-американского (серотипы 23F, 19A, B и F) и испано-французского (6В, 9, 14) клонов, связь которых с исходами лечения не определена, хотя ряд исследований демонстрирует ее отсутствие, в том числе и при монотерапии нетяжелых пневмококковых ВП макролидами [51, 52]. И все же эффективность новых макролидов при ВП, вызванной пневмококками с М-фенотипом резистентности, не столь однозначна. Имеются сообщения о неэффективности терапии бактериемических инфекций, в том числе изначально нетяжелых (фарингит у ребенка). Как правило, это инфекции, вызванные M- и MLSB-штаммами, но в последнее время появились сообщения о развитии в ходе терапии резистентности, связанной с мутацией рибосомальных белков. Ее клиническое значение недавно было описано D.Musher и соавт. [53]. Пациенту 28 лет с ВП проводили парентеральную терапию азитромицином, на фоне которой наблюдали улучшение. Неожиданно на 4-е сутки состояние ухудшилось. Добавление ванкомицина и цефтриаксона не смогло переломить ситуацию, и на фоне прогрессирующей полиорганной недостаточности наступил летальный исход. Дополнительные исследования первоначально выделенного из мокроты и затем (на 4-е сутки) из плевральной жидкости возбудителя показали, что им являлся один и тот же штамм S. pneumoniae, относящийся к 3-му серотипу. По данным антибиотикограммы, первый штамм характеризовался высокой степенью чувствительности к макролидам, пенициллину и клиндамицину. В то же время точечная мутация рибосомального белка L22, возникшая под влиянием терапии, обусловила невысокий уровень устойчивости к эритромицину и азитромицину (2–4 мг/л). Именно этот факт, как считают авторы, вызвал рецидив заболевания с последующим летальным исходом. Однако не следует забывать о связи определенных серотипов с неблагоприятным течением заболевания и не всегда рассматривать резистентность как причину неэффективности терапии. Подтверждением отсутствия четкой взаимосвязи между резистентностью и клинической эффективностью макролидов может служить анализ, выполненный M.Gotifried [54]. Автор убедительно показал, что наблюдаемый в США рост устойчивости пневмококков к b-лактамам и макролидам не вызвал снижения клинической эффективности традиционно применяемых при респираторной патологии макролидов. Причин такого несоответствия, по мнению M.Gotifried, несколько. Во-первых, данные по распространенности устойчивости S. pneumoniae к макролидам могут быть переоценены. Во-вторых, как это подчеркивалось ранее, штаммы с M-фенотипом резистентности могут оказаться чувствительными к создаваемым in vivo концентрациям. В-третьих, не следует сбрасывать со счетов иммунную защиту, обеспечивающую дополнительный клинический эффект. В-четвертых, как это было доказано для пенициллинов, умеренная резистентность часто не коррелирует с неблагоприятными исходами. Следует обратить внимание и на мнение ведущих североамериканских экспертов, утверждающих о возможности применения макролидов при существующем уровне резистентности [55]. Заключение 1. Распространенность в регионе пенициллиноустойчивых пневмококков с МПК Ј2 мг/л не требует коррекции АТ респираторной инфекции. Препаратами выбора являются пенициллин и амоксициллин. Развитие менингита в эпидемиологически неблагоприятных регионах требуют эмпирического применения цефтриаксона, цефотаксима или меропенема (менингит); респираторных фторхинолонов (обострение при тяжелой форме ХОБЛ, ОСО) или амоксициллин/клавуланата (ХОБЛ, ОСО). 2. В регионах, характеризующихся высоким уровнем резистентности к макролидам, применение последних при ВП целесообразно только у лиц молодого возраста при отсутствии признаков менингита, тяжелой сопутствующей патологии и бактериемии. 3. Россия – страна, характеризующаяся низким уровнем устойчивости пневмококков к макролидам и пенициллину. Пенициллин, амоксициллин, макролиды и цефалоспорины III поколения составляют основу лечения респираторной инфекции. Наличие факторов риска или неэффективность предшествующей АТ адекватными дозами b-лактамов позволяют предполагать Pen-R-S. pneumoniae или, чаще, иного возбудителя. В этом случае в качестве средства эмпирической терапии оправдано применение респираторных фторхинолонов или ингибиторозащищенного аминопенициллина.