Infektsii v intensivnoy terapii: kakie antibakterial'nye preparaty neobkhodimy dlya formulyara

Full Text

Отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) стали неотъемлемым структурным элементом современной системы оказания медицинской помощи. Вместе с тем их создание, сопровождавшееся внедрением в практику новых медицинских технологий и форм организации лечебного процесса, повысив выживаемость в остром периоде различных критических состояний, поставило перед медицинским сообществом ряд серьезных проблем экономического, этического и собственно клинического плана. Среди клинических проблем весьма значимыми оказались вопросы организации оптимальной фармакотерапии. Выбор рационального объема фармакотерапии представляется крайне важным не только с позиций улучшения конечных результатов лечения, но и с точки зрения материальных затрат. Последнее обстоятельство является особо значимым для отечественного здравоохранения в силу сохраняющегося дефицитного принципа финансирования лечебных учреждений и преобладанием расходов на медикаменты в общей структуре расходов в ОРИТ [1]. Наибольшую тревогу вызывает ситуация с использованием антимикробных препаратов. Так, по данным Л.С.Страчунского, свыше 90% пациентов ОРИТ России получают антибиотики, в то время как в странах Западной Европы – только 70% [2]. В проведенном нами многоцентровом национальном исследовании были обнаружены значительные отличия между реальной практикой фармакотерапии сепсиса в ОРИТ и существующими отечественными и международными рекомендациями – неоптимальный выбор стартовой схемы антибактериальных препаратов (АБП) и их режима дозирования, широкое использование лекарственных средств с недоказанной клинической эффективностью[3]. Между тем высокая значимость оптимального выбора АБП на этапе пребывания в ОРИТ связана с несколькими обстоятельствами: быстрым риском развития неблагоприятного исхода и необходимостью принятия решения в условиях дефицита времени; различным уровнем подготовки врачей и потребностью в обеспечении качества помощи в отделениях любого уровня; распространенной системой дежуранства; концентрацией больных со сниженной антиинфекционной устойчивостью, создающей новые экологические ниши для микроорганизмов; неизбежной селекцией популяции бактерий с новым набором детерминант вирулентности и резистентности. Представляется, что преодоление отмеченных проблем может быть достигнуто посредством создания формуляра антимикробных препаратов (АМП) для ОРИТ и стандартизации базовых принципов их назначения в наиболее распространенных клинических ситуациях. Методология построения формуляра антимикробных средств ОРИТ С нашей точки зрения, основой для построения формуляра являются: структура больных; микробный пейзаж возбудителей госпитальных инфекций и уровень их резистентности к АБП; результаты исследований по оценке эффективности АБП, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины; фармакоэкономический анализ; реальные возможности бюджета, фондов медицинского страхования и самих пациентов. Отметим, что нозологическая структура больных в различных ОРИТ крайне не однородна и это прежде всего связано с конкретными задачами, стоящими перед отделением. Наряду с поливалентными отделениями существуют и специализированные (кардиологические, токсикологические, инфекционные, травматологические, нейрохирургические). Но и поливалентные отделения не имеют схожей структуры и отличаются по составу пациентов в силу различного спектра отделений, входящих в лечебно-профилактические учреждения. Анализ состава больных позволяет предварительно оценить число лиц, нуждающихся в назначении АБП и обозначить классы потенциально эффективных препаратов для реально существующих клинических ситуаций. С этих позиций, применительно к ОРИТ, целесообразен следующий подход к группировке АБП при их отборе для формулярного списка: 1) препараты для терапии внебольничных инфекций; 2) препараты для профилактики инфекций области оперативного вмешательства и нижних дыхательных путей у больных, получающих искусственную респираторную поддержку; 3) препараты для терапии госпитальных инфекций, развившихся вне ОРИТ; 4) препараты для терапии госпитальных инфекций, появившихся в период пребывания в ОРИТ. Внебольничные инфекции Чувствительность возбудителей внебольничных инфекций к антибиотикам вполне предсказуема и определяется локализацией инфекционного очага (табл. 1). В настоящее время в поливалентных ОРИТ России преобладающими являются пациенты с интраабдоминальными инфекциями, инфекциями кожи и мягких тканей, а также мочевыводящих путей. В этих условиях спектр антибактериальных препаратов должен включать какой-либо из неантисинегнойных цефалоспоринов III генерации, обладающий в том числе высокой антипневмококковой активностью – цефотаксим или цефтриаксон. Присутствие анаэробов в этиологической структуре является основанием для добавления АБП с антианаэробным эффектом, которым обладают защищенные пенициллины, линкозамиды и нитроимидазолы. Среди отмеченных препаратов предпочтение должно быть отдано ингибиторзащищенным пенициллинам, имеющим более широкий спектр действия, что позволяет их назначать при инфекциях брюшной полости, ротоглотки, кожи, мягких тканей и эндометрите. Между тем в связи с необходимостью наличия альтернативных схем АБТ оправдано дополнение списка метронидазолом. Средствами выбора для терапии тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) являются комбинации цефотаксима или цефтриаксона или цефепима с макролидами для парентерального введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин). Указанные комбинации перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей. С позиций современных знаний не вызывает сомнения и целесообразность включения парентеральных форм респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Имеются результаты контролируемых клинических исследований, демонстрирующих возможность эффективной монотерапии ВП данными препаратами. Интересной выглядит и способность моксифлоксацина не повышать уровень ключевых провоспалительных медиаторов в процессе гибели бактерий, запускающих реакцию системного воспаления и процесс полиорганного повреждения. В то же время на фоне введения цефалоспоринов III поколения всегда регистрировался значительный прирост их концентраций в крови [4]. Если в ОРИТ госпитализируются пациенты с тяжелыми стафилококковыми инфекциями, список АБП должен быть дополнен оксациллином илицефазолином, которым присуща высокая активность в отношении данного микроорганизма, и они достаточно дешевы. Отдельного обсуждения требует целесообразность назначения данной категории больных с внебольничными инфекциями цефепима икарбапенемов. Мы полагаем, что клиническими ситуациями, когда их применение имеет обоснование, являются: сепсис с полиорганной недостаточностью; септический шок; неэффективность стартовых схем АБТ. При меньшей стоимости клиническая эффективность комбинации цефепима и метронидазола вполне сравнима с монотерапией карбапенемами. Также подчеркнем, что цефепим и карбапенемы относятся к категории антибиотиков, обладающих минимальной способностью к стимуляции реакции системного воспаления [4]. Профилактика инфекций в области оперативного вмешательства и пневмонии у пациентов, получающих искусственную респираторную поддержку На настоящее время является доказанным факт эффективности периоперационной профилактики и нецелесообразности продолжения назначения антибиотиков на протяжении более чем 24 ч после оперативного вмешательства [5–7]. Выбор АБП диктуется зоной оперативного вмешательства, в его основе лежит этиология предполагаемых возбудителей, характер и уровень резистентности, а также их стоимость. С этих позиций чаще всего рекомендуется использование цефазолина или амоксициллин/клавуланата [7]. Целесообразность назначение антибиотиков для профилактики пневмонии у пациентов, получающих искусственную респираторную поддержку и не имеющих признаков инфекции какой-либо локализации, не является общепризнанной. Дело в том, что цефалоспорины II–III генерации или амоксициллин/клавуланат, снижая риск развития ранней искусственной вентиляции легких – вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) (до 5–7 дней искусственная вентиляция легких – ИВЛ), одновременно повышали вероятность ее развития при необходимости продолжения ИВЛ более недели,микроорганизмами, устойчивыми к применяемым препаратам. Тем не менее возможность проведения профилактики ранней ВАП стоит предусмотреть, в особенности при риске аспирации на догоспитальном этапе. Аргументированных рекомендаций по назначению с целью профилактики других АБП не существует. Таким образом, можно утверждать, что выполнение профилактических режимов не требует других препаратов в отличие от уже перечисленных нами в разделе терапии внебольничных инфекций. Терапия госпитальных инфекций, развившихся вне ОРИТ Необходимость разграничения нозокомиальных инфекций (НИ) на приобретенные в ОРИТ и возникшие в профильных отделениях, но в силу тяжести состояния потребовавшие госпитализации в реанимационное отделение связана со спецификой спектра возбудителей и их устойчивости к антибиотикам. В профильных хирургических и соматических отделениях уровень бактерий, носителей детерминант множественной устойчивости, гораздо ниже, редко регистрируются и неферментирующие бактерии. В то же время следует подразделять пациентов на две подгруппы: прошедших и не прошедших реанимационный этап лечения. Среди первых, в особенности у кого использовались инвазивные технологии (ИВЛ, длительная катетеризация центральных вен), нельзя исключить колонизацию реанимационной флорой, с отсроченным развитием инфекционного процесса. Наиболее приемлемым препаратом для терапии в данной ситуации будет цефепим. В остальных случаях выбор может быть остановлен наэртапенеме, обладающем высокой активностью против госпитальных штаммов бактерий, за исключением синегнойной палочки, ацинетобактера и метициллин-резистентного стафилококка. Защищенные пенициллины широкого спектра действия (пиперациллин/тазобактам и тикарциллин/клавуланат) с учетом имеющихся данных, полученных в других странах, также могли бы претендовать на включение в формуляр по этой позиции. Но отсутствие национальных данных по чувствительности к ним возбудителей госпитальных инфекций (вне ОРИТ), более высокая стоимость по сравнению с цефепимом или 3–4-кратный режим суточного дозирования не позволяют сделать на них ставку. Устойчивая тенденция роста резистентности возбудителей госпитальных инфекций к неантисинегнойным цефалоспоринам III поколения и ципрофлоксацину служит аргументом к ограничению их использования по данному показанию [8, 9]. Терапия госпитальных инфекций, развившихся в период пребывания в ОРИТ В ОРИТ значительно выше доля инфекционных осложнений со стороны дыхательных путей, а также первичной бактериемии. В качестве патогенов чаще выступают MRSA, неферментирующие бактерии – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniaе продуцент b-лактамаз расширенного спектра действия и грибы. При выборе АБП в этом случае следует прежде всего ориентироваться на локальные особенности этиологии, характер и уровень устойчивости возбудителей. В отсутствие собственных данных большим подспорьем являются многоцентровые национальные исследования, проводимые на протяжении последних лет Л.С.Страчунским, С.В.Сидоренко, С.В.Яковлевым и их сотрудниками [8–10]. Как следует из результатов этих исследований, наиболее распространенными грамотрицательными возбудителями нозокомиальных инфекциях в ОРИТ являются: при инфекциях кожи и мягких тканей – P. aeruginosa, Proteus spp., E. coli; при инфекциях нижних отделов дыхательных путей – P. aeruginosa, K. pneumoniae; • при инфекциях мочевыводящих путей (МВП) – E. coli, P. aeruginosa. Принимая во внимание данные определения чувствительности к антибиотикам, можно заключить, что наиболее надежная эмпирическая терапия НИ может быть связана с достаточно узким кругом препаратов: меропенемом, имипенемом и цефепимом. Однако следует иметь в виду возросшую устойчивость синегнойной палочки к имипенему, доля нечувствительных штаммов к нему в среднем по России составила 22,9%, к ципрофлоксацину – 32,8%. Наибольшей активностью в отношении штаммов P. aeruginosa обладали меропенем (3% нечувствительных штаммов), цефепим (13,5%) и цефтазидим (10,6%). Если умеренно резистентных штаммов было больше к цефепиму, чем к цефтазидиму, то резистентных – меньше. В 11 из 21 центра все штаммы были чувствительны к меропенему и только 10% имипенемрезистентных штаммов в других ОРИТ оказались устойчивыми к данному карбапенемовому антибиотику [10]. Из цефалоспоринов наибольшую активность против семейства Enterobacteriaceae проявлял цефепим. Количество нечувствительных штаммов E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp. составило 4,9; 13,6; 5,1; 9,4 и 4,2% соответственно. Неудовлетворительную активность цефепим демонстрировал лишь в отношении Acinetobacter spp. [8, 9]. Остальные препараты имели заметно большее число "слабых мест", что не позволяет позиционировать их в базовую часть формулярного списка. Так, заметно снизил свою активность ципрофлоксацин, и не только в отношении синегнойной палочки, но и против Serratia spp.,Acinetobacter spp. – 25,5 и 31,8% нечувствительных штаммов. К цефтазидиму проявляли устойчивость 32,5% штаммов Klebsiella spp., 22,8% Enterobacter spp. и 19,8% Serratia spp. Формирование формулярного списка антимикробных препаратов Проведенный разбор клинических ситуаций, требующих назначения антимикробных средств в ОРИТ, дал возможность обозначить круг потенциально необходимых препаратов. Вместе с тем, очевидно существование различий, касающихся выбора оптимальных препаратов для конкретных ОРИТ из-за особенностей профиля больных и этиологической структуры госпитальных инфекций. Учет обозначенных факторов и анализ мирового опыта позволяет сформулировать подходы к построению формулярного списка (табл. 2). Базовый формулярный список построен с учетом национальных и международных рекомендаций, результатов отечественных, многоцентровых исследований по оценке чувствительности возбудителей ГИ в ОРИТ и предназначен для определения стратегии выбора, в особенности для стационаров, не имеющих хорошо оснащенных микробиологических лабораторий и не осуществляющих мониторинга уровня резистентности возбудителей. Выбор цефепима в качестве базового препарата для терапии госпитальной инфекции, прежде всего ВАП, обусловлен не только низким уровнем устойчивости грамотрицательных бактерий в России, но и его стоимостными характеристиками. Нельзя оставить без внимания и возможность контроля ситуации с резистентностью P. aeruginosa к АБП в ОРИТ, когда в качестве стандарта эмпирической терапии "поздней" ВАП применялся цефепим в комбинации с амикацином [11]. При использовании данной стратегии в течение 2 лет наблюдалось снижение устойчивости синегнойной палочки к амикацину с 6 до 2%; к ципрофлоксацину с 35 до 22%; имипенему с 18 до 13%; к меропенему с 8 до 4%, в то время как к цефепиму чувствительность практически не изменилась – 91 и 89%. Таблица 1. Наиболее вероятная этиология тяжелых внебольничных инфекций Локализация первичного очага Вероятные патогенные микроорганизмы Ротоглотка Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Anaerobes Cредостение Enterobacteriaceae, Anaerobes Легкие (внебольничная пневмония) S. pneumoniae, К. pneumoniae, Legionella Брюшная полость Enterobacteriaceae, Enterococcusspp., Bacteroides Почка Enterobacteriaceae, чаще E. coli Кожа и мягкие ткани S.aureus, Enterobacteriaceaе Матка Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Anaerobes, Staphylococcus spp. Эндокард, сосуды (ангиогенный сепсис у больных наркоманией) S. aureus Таблица 2. Примерный перечень формулярного списка антимикробных средств в зависимости от профиля ОРИТ Профиль ОРИТ Показания для назначения АМП Базовый список Дополнительные препараты Хирургический 1. Продолжение периоперационной антибиотикопрофилактики 2. Терапия внебольничных инфекций различной локализации 3. Терапия госпитальных инфекций пневмонии (в том числе ВАП) кожи и мягких тканей МВП Цефазолин Амоксициллин/клавуланат Цефтриаксон Цефепим Амикацин Метронидазол Имипенем Ванкомицин Флуконазол Пенициллин Клиндамицин Ципрофлоксацин Цефоперазон/сульбактам Меропенем Эртапенем Амфотерицин В Соматический 1. Антибиотикопрофилактика ВАП 2. Терапия внебольничных инфекций пневмонии обострения ХОБ менингита эндокардита 3. Терапия госпитальных инфекций пневмонии (в том числе ВАП) МВП Амоксициллин/клавуланат Цефтриаксон Цефепим Азитромицин Амикацин Гентамицин ИмипенемЛевофлоксацин Флуконазол Ципрофлоксацин Цефоперазон/сульбактам Цефтазидим Меропенем Эртапенем Ванкомицин Амфотерицин В Моксифлоксацин Специализиро-ванное ОРИТ(нейрохирурги-ческое, травмато-логическое) 1. Продолжение периоперационной антибиотикопрофилактики 2. Терапия госпитальных инфекций пневмонии (в том числе ВАП) кожи и мягких тканей МВП Цефазолин Амоксициллин/клавуланатЦефоперазон/сульбактамЦефтриаксон Цефепим Амикацин Меропенем Ванкомицин Флуконазол Ципрофлоксацин Цефтазидим Амфотерицин В Специализиро-ванное ОРИТ(ожоговое) 1. Профилактика ВАП 2. Терапия госпитальных инфекций кожи и мягких тканей пневмонии МВП Амоксициллин/клавуланат ЦефазолинЦефтриаксонЦефепимАмикацинМеропенемВанкомицинФлуконазол Ципрофлоксацин Цефоперазон/сульбактам ЦефтазидимРифампицинЛинезолидАмфотерицин В Введение группы "дополнительные препараты для формулярного списка" связано с возможностью в ряде отделений ориентироваться на собственные результаты микробиологических исследований. Зная конкретную ситуацию с динамикой резистентности, существует возможность дополнять базовый список или выполнять замену АБП на более дешевый и не менее эффективный препарат, в том числе и посредством использования деэскалационного режима. Кроме того, в эту группу позиционированы антибиотики, с помощью которых могла бы быть проведена плановая замена каких-либо препаратов в базовом формулярном списке при изменении ситуации с устойчивостью возбудителей. С точки зрения современного уровня знаний для пациентов ОРИТ более приемлем принцип оптимально подобранной терапии для конкретной ситуации, а не периодической ротации препаратов. Всякая замена антибиотика должна быть микробиологически и клинически аргументирована. Какие можно привести примеры, касающиеся необходимости внесения изменений в базовый формулярный список? высокая чувствительность Кlebsiella spp. к ципрофлокcацину ® ципрофлоксацин; распространенность госпитальных инфекций, связанных с Аcinetobacter spp. Ж цефоперазон/сульбактам; высокая чувствительность к цефтазидиму P. aeruginosa ® цефтазидим; появление MRSA-инфекций ® ванкомицин, линезолид или рифампицин; рост резистентности P. aeruginosa к имипенему ® меропенем; инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые S.pyogenes ® пенициллин + клиндамицин; появление инфекций, связанных с устойчивыми к флуконазолу грибами (Candida crusei, Candida glabrata или Aspergillus spp. и др.) ®амфотерицин В. Приобретение АБП для всех потенциально возможных микробиологических ситуаций не только невыполнимо в условиях сохраняющего дефицитного финансирования здравоохранения, но и абсолютно не оправдано с позиций рационального управления распределением ЛС и необходимости выделения реальных клинических приоритетов интенсивной терапии. Контроль и управление "буферной" группой АБП крайне важны для каждого отделения. В связи с отсутствием перспектив на ближайшие 7–10 лет по созданию принципиально новых средств антимикробного действия, контроль и управление "буферной" группой АБП представляются крайне необходимыми для отделений с большим потоком пациентов с инфекциями различной локализации. Тем не менее, несмотря на всю важность создания формулярного списка антимикробных средств ОРИТ, следует понимать, что это лишь один из элементов системы, позволяющей наладить их рациональное использование. Не меньшее значение имеет формирование на основе формулярного списка АБП внутреннего протокола, базирующегося на существующих национальных и международных рекомендациях, адаптированного под особенности отделения, а также постоянное повышение информированности врачей о предлагаемых принципах выбора.

About the authors

V. A Rudnov

References

Supplementary files