Perspektivy primeneniya ingibitorov tsiklooksigenazy-2 pri osteoartroze

Full Text

Международное десятилетие изучения костно-мышечных нарушений - глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи - улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата [1]. Остеоартроз (ОА; по международной классификации - остеоартрит) - самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца. Современная ревматология рассматривает остеоартрит как “гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящими к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц” [2-4]. Сложность патогенеза ОА определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительнотканного матрикса и клеточных элементов - хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [5]. При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [6]. Значительную роль при этом играют “провоспалительные” цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под воздействием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) - фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) [7]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез “провоспалительных” медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА [8]. Выделение особого типа “воспалительного” ОА [9], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль, умеренной и даже выраженной интенсивности, свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии. Современная концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 - изоформ ЦОГ, регулирующих “провоспалительные” и “цитопротективные” простагландины [10]. Данная концепция послужила основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2. В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пусть пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА [11-13]. Обосновано предположение, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [14]. Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [15] и разделить все существующие НПВП на четыре группы: 1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) 2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВП) 3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) 4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) При назначении НПВП пациентам ОА необходимо учитывать данную классификацию, поскольку основной целью терапии является достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т.е. безопасность лечения, так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако даже кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА, в частности, отмечается артериальная гипертензия), и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладает способностью повышать артериальное давление, снижая эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность (ЗСН). Риск обострения ЗСН у пациентов со скрытым течением ЗСН примерно равен риску тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта, в связи с чем назначение НПВП отрицательно влияет на выживаемость больных. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз ацетилсалициловой кислоты, с одной стороны, увеличивает риск развития гастропатий, с другой - является необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) [16, 17]. Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует [15] учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие “язвенного” анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз ацетилсалициловой кислоты), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ (см. таблицу). Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным [18], в исследованиях in vitro, индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из стандартных НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина [19], поэтому его применение для уменьшения “хронической” боли нежелательно. У пожилых пациентов с ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов, Комитетом экспертов Европейской антиревматической лиги для лечения ОА крупных суставов [20, 21]. К препаратам данной группы относятся нимесулид, применяемый в суточной дозе 200 мг, и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов [22]. Первый коксиб, внедренный в клиническую практику, - целекоксиб (в суточной дозе 100-200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком, низкой частотой печеночных и почечных ПР [23]. Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований [9], у пациентов с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 - мелоксикам [24-26]. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2, продемонстрированная с использованием всех существующих экспериментальных методов, сопоставима с коксибами. Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 г. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследований длительностью до 1,5 года, в том числе при ОА. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в широкой клинической практике. Среди всех препаратов, избирательно подавляющих ЦОГ-2, только мелоксикам рекомендован для лечения ОА, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева, и к настоящему времени более 100 млн больных большинства стран мира получают лечение именно этим препаратом. Очень важно, что результаты применения мелоксикама в широкой клинической практике, в том числе у больных с факторами риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, одновременный прием “кардиопротективных” доз ацетилсалициловой кислоты и др.), подтвердили, что препарат обладает оптимальным соотношением “польза/риск” и его назначение дает фармакоэкономическую выгоду. Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения остеоартроза Название Фармакокинетика Диапазон доз, мг/день Анальгетическийэффект, % Совместимостьс другими препаратами Кратностьприема началодействия, мин Т 1/2, ч Диклофенак 30 1-2 75-150 80-85 [3, 5, 6, 7]* 2-3 Ибупрофен 30 1,2-2,1 1200-2000 60-70 2, 3, 4, 6, 7 3-4 Кетопрофен 100-200 75-80 [2, 5, 6]* 2-3 Лорноксикам 3-5 8-16 80-85 [2, 3, 4, 5, 6, 7]* 2 Мелоксикам 30-45 20 7,5-15 80-85 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Однократно Напроксен 500-750 70-80 [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]* 2-3 Нимесулид 100-200 80-85 [3, 5]* 1-2 Целекоксиб 120-180 11,2 100-200 80-85 [2]* 1-2 Примечание. * - при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг; 1 - антидепрессанты; 2 - непрямые антикоагулянты; 3 - b-блокаторы; 4 - оральные гипогликемические препараты; 5 - гипотензивные средства; 6 - диуретики; 7 - сердечные гликозиды. Фармакокинетические свойства мелоксикама дают возможность принимать препарат 1 раз в день, что способствует соблюдению пациентами режима лечения, особенно при непрерывной терапии тяжелых хронических ревматических заболеваний (РЗ). Мелоксикам может применяться у лиц пожилого возраста, при небольших нарушениях функции почек и печени, так как обладает очень низкой нефро- и гепатотоксичностью. Всасывание и распределение мелоксикама при его сочетанном применении с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом не ухудшается, что особенно важно для больных пожилого возраста. При проведении метаанализа 10 рандомизированных строго контролируемых исследований у более чем 20 тыс. больных установлено, что терапия мелоксикамом позволяет уменьшить риск возникновения желудочно-кишечных осложнений на 36%, снизить частоту тяжелых поражений (язвы, перфорации, кровотечения) на 48% по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном [24]. Риск возникновения гастроэнтерологических ПР меньше даже у лиц, получающих сочетанную терапию мелоксикамом и кардиопротективными дозами ацетилсалициловой кислоты [25]. Особый интерес представляют данные, обобщающие результаты применения различных доз мелоксикама у 27 тыс. больных, которые подтверждают, что терапия мелоксикамом (по сравнению со стандартными НПВП) не увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, ЗСН, артериальная гипертензия) и не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Кроме того, в последнее время получены очень интересные данные о возможном кардиопротективном действии мелоксикама у больных с острым коронарным синдромом. Это исследование подтверждает принципиальное отличие мелоксикама от других ингибиторов ЦОГ-2, назначение которых может, по некоторым данным, приводить к увеличению частоты инфаркта миокарда и тромботических осложнений. При сравнении частоты тромбоэмболических осложнений (ТЭО) (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и тромбозов периферических вен) в обычных клинических условиях, когда пациентам с ОА крупных суставов назначали мелоксикам или целекоксиб и в дальнейшем проводили в течение 6 мес мониторинг нежелательных явлений, различий в частоте тромбозов периферических вен и сердечно-сосудистых осложнений не выявлено [27]. Было обнаружено относительное повышение частоты цереброваскулярных ТЭО при приеме целекоксиба по сравнению с мелоксикамом. В отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикам обладает особыми преимуществами. Недавно разработанные парентеральные формы позволяют обоснованно рекомендовать мелоксикам для купирования обострения хронической боли при ОА [26]. При внутримышечном введении обезболивающий и противовоспалительный эффекты проявляются через 30-50 мин и сохраняются как минимум 5-6 ч. При внутримышечном введении любого НПВП необходимо убедиться в хорошей местной и системной переносимости, поскольку последняя не зависит от пути введения. Мелоксикам не вызывает очагового некроза в месте введения, и его внутримышечное введение не приводит к повышению уровня креатинфосфокиназы в отличие от кетопрофена, диклофенака и пироксикама. Системные побочные реакции при назначении мелоксикама внутримышечно (15 мг в 1,5 мл) от 3 до 7 дней по частоте и спектру не отличались от плацебо. Последовательное, “ступенчатое” назначение мелоксикама внутримышечно, затем per os является эффективной схемой лечения обострения хронической боли при РЗ и может быть альтернативой применения стандартных НПВП. Особый аспект безопасного применения мелоксикама - это возможность его назначения при проведении ортопедических операций, так как недавно было установлено, что использование мелоксикама позволяет в среднем снизить кровопотерю на 17% по сравнению с диклофенаком и набуметоном. Преимуществом мелоксикама является также отсутствие отрицательного влияния на суставной хрящ, так как в терапевтических концентрациях он не подавляет образование полноценных протеогликанов в отличие от других НПВП, снижает уровень ряда ферментов, разрушающих хрящ, и может рассматриваться как “хондронейтральный” и даже как “хондропротективный” препарат. Поскольку лечение ОА является очень сложной, по существу общетерапевтической проблемой, использование мелоксикама представляется реальной перспективой минимизации риска осложнений при сохранении высокой эффективности. Литература:

About the authors

E. S Tsvetkova

E. Yu Panasyuk

N. G Ionichenok

O. V Rubtsov

References

Supplementary files