Gibkoe dozirovanie simpatomimetikov v terapii bronkhial'noy astmy

Abstract

Число препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы (БА), эффективность которых доказана в ходе контролируемых клинических исследований, в настоящее время не превышает двух десятков. В этой ситуации искусство врача заключается в грамотном и рациональном использовании особенностей и преимуществ каждого из этих средств. Формотерол (ФТ), относящийся к группе b 2-агонистов длительного действия (LABA), является во многом уникальным лекарственным средством. Цель настоящего обзора - предоставить читателю последнюю информацию о клинических исследованиях ФТ, проведенных в последние годы и наметить новые для отечественной практики терапии БА перспективы применения этого лекарственного средства. Для решения этой задачи авторами в базе данных Medline были отобраны все касающиеся этой темы исследования ФТ, опубликованные в 2002-2004 гг. Полученная информация и легла в основу настоящего обзора.

Full Text

Введение Число препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы (БА), эффективность которых доказана в ходе контролируемых клинических исследований, в настоящее время не превышает двух десятков. В этой ситуации искусство врача заключается в грамотном и рациональном использовании особенностей и преимуществ каждого из этих средств. Формотерол (ФТ), относящийся к группе b2-агонистов длительного действия (LABA), является во многом уникальным лекарственным средством. Во-первых, его действие начинается также быстро, как у b2-агонистов короткого действия (SABA) - всего через 3 мин после ингаляции, а продолжительность эффекта превышает 12 ч. Во-вторых, в отличие от другого LABA - сальметерола, ФТ может применяться в различных дозах, при этом и эффективность, и продолжительность действия возрастают с увеличением дозы. Таким образом, ФТ можно использовать как для длительного контроля за течением БА, так и для купирования отдельных симптомов заболевания. Дозы ФТ можно гибко изменять: например, при ухудшении течения БА назначать этот препарат чаще. При этом больные после соответствующего обучения могут самостоятельно определять необходимые дозы, ориентируясь на свое самочувствие. Однако практические врачи редко используют эти уникальные свойства ФТ. Кроме того, в отношении ФТ все еще ощущается недостаток доказательной научной информации, так как это средство появилось сравнительно недавно. Цель настоящего обзора - предоставить читателю последнюю информацию о клинических исследованиях ФТ, проведенных в последние годы и наметить новые для отечественной практики терапии БА перспективы применения этого лекарственного средства. Для решения этой задачи авторами в базе данных Medline были отобраны все касающиеся этой темы исследования ФТ, опубликованные в 2002-2004 гг. Полученная информация и легла в основу настоящего обзора. Стратегия применения ФТ в клинической практике (гибкое дозирование) Длительно действующие b2-адреностимуляторы являются высокоэффективными препаратами для базисной терапии БА [1, 2]. Глобальная стратегия по диагностике и лечению БА (GINA) [3] достаточно четко определила тактику совместного применения ингаляционных глюокортикостероидов (ИГКС) и LABA в качестве основной тактики ведения больных с персистирующим течением БА. Однако в тексте этого документа не были четко установлены критерии для выбора между фиксированными и свободными - гибкими (выбор дозы зависит от состояния больного) - комбинациями ИГКС и LABA. Например, не ясно, насколько быстро можно повышать или снижать дозы этих препаратов при изменении состояния больного. Особенно важен этот аспект для применения ФТ, так как в отличие от сальметерола этот препарат можно назначать в широком диапазоне доз. Кроме того известно, что комбинации ИГКС + LABA по своей эффективности не уступают ИГКС, назначенным в двойных дозах (этот результат был получен при проведении метаанализа большого числа исследований [4, 5]). В частности, целесообразность комбинированного назначения ФТ и ИГКС была доказана в целом ряде исследований у больных БА [6-10]. В одном из имеющихся исследований было показано, что ФТ в сочетании со средними дозами ИГКС столь же эффективен у больных БА, как высокие дозы ИГКС [11]. Согласно положениям GINA применять LABA следует в тех случаях, когда стандартные дозы ИГКС не обеспечивают контроля за течением заболевания. В этом случае назначение LABA должно предшествовать очередному повышению дозы ГКС (уровень доказательности A). Означает ли это в свою очередь то, что, назначая больному комбинированную терапию, необходимо снижать дозы ИГКС, - этот вопрос остался за рамками GINA. Результаты недавно опубликованного анкетирования, проведенного у 413 больных, получавших эти препараты в фиксированных дозах, по сравнению с 448 пациентами, принимавшими эти препараты в гибком режиме, позволяют отчасти восполнить этот пробел. Уровень контроля за течением БА в исследуемых группах сравнивали по шкале ACQ [12] (меньшее число баллов по этой шкале соответствует более адекватному уровню контроля за течением БА). Исследование показало, что средние дозы ИГКС были существенно выше в группе больных, принимавших препараты в фиксированной дозе (913±450 мкг/сут против 401±178 мкг/сут). Однако при этом среднее число балов по шкале ACQ было ниже у больных, получавших свободные комбинации ИГКС и LABA (1,60±0,94 против 1,73±0,96). Кроме того, среди больных, получавших свободные комбинации препаратов для терапии БА, оказалось больше пациентов с оптимальным уровнем контроля за симптомами (67,6% против 60,8%) и было зарегистрировано меньше нежелательных лекарственных реакций (3,3% против 9,5%). Авторы достаточно осторожно прокомментировали полученные результаты. Дело в том, что, хотя обе группы существенно не различались по тяжести состояния, продолжительности заболевания и демографическим признакам, нельзя полностью исключать, что терапию в фиксированных дозах чаще назначали пациентам с более тяжелой БА. Тем не менее, опираясь на данные этого исследования, можно говорить о целесообразности назначения ИГКС и LABA в свободных комбинациях у больных с умеренным течением БА. В пользу гибкого дозирования можно процитировать результаты недавнего, достаточно крупного (995 больных БА старше 12 лет) канадского исследования, в котором изучались преимущества гибкого дозирования ИГКС и LABA по сравнению с назначением этих лекарственных средств в фиксированных дозах. В этом исследовании применяли комбинированный препарат “Будесонид” + ФТ, который первоначально назначали в дозах 200/6 мкг или 100/6 мкг по 2 ингаляции дважды в день. После 1 мес приема в фиксированной дозе у больных с хорошим контролем над симптомами заболевания исследователи могли перейти к приему 1 раз в день, а у больных с ухудшением течения БА на 7-14 дней повысить дозу исследуемого препарата до 4 ингаляций 2 раза в день. Главный результат этого исследования заключался в том, что случаи обострения БА существенно реже отмечены при гибком дозировании препаратов, чем при их назначении в фиксированных дозах (4,0% против 8,9%; p=0,002). Кроме того, при гибком дозировании пациенты получали на 36% меньше доз исследуемых средств (что положительно сказалось на общей стоимости лечения), при этом оба режима дозирования поддерживали примерно одинаковую выраженность симптомов БА [13]. В другом аналогичном исследовании 1034 больных показано, что комбинированное назначение будесонида и ФТ при гибком дозировании по сравнению с лечением в фиксированной дозе позволяет снизить частоту обострении БА (6,2% против 9,5%, NNT 30, p<0,05), уменьшить число ежедневных ингаляций будесонида/ФТ (2,35 против 3,95, p<0,001), и снизить стоимость лечения на 98 евро за 6 мес [14]. Преимущество назначения ФТ в сочетании с ИГКС при гибком режиме дозирования было также подтверждено в ряде менее крупных исследований [15]. В настоящее время имеется значительный по объему материал, позволяющий говорить, что ФТ в качестве средства скорой помощи при появлении симптомов БА по своей эффективности и безопасности не отличается от сальбутамола. Так, в очень крупном (18 124 взрослых и детей) рандомизированном исследовании (RELIEF Study) продолжительностью 6 мес было изучена безопасность применения в качестве средств скорой помощи ФТ 4,5 мкг и сальбутамола 200 мкг по потребности. В качестве первичной точки оценки эффективности препаратов было выбрано время первого обострения БА, после начала терапии. Оказалось, что общая частота регистрируемых исследователями нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений (повлекших за собой госпитализацию или смерть больного) статистически не различались в обеих исследуемых группах. В то же время число нежелательных явлений, связанных с БА, было ниже у больных, получавших ФТ (12,3% против 13,5% у больных, принимавших сальбутамол). Средняя продолжительность периода между началом лечения и первым обострением БА была выше у больных, получавших ФТ, кроме того, эффективность ФТ оказалась относительно выше у больных старшего возраста и больных с более тяжелым течением заболевания [17]. Таким образом предположения о взаимосвязи приема ФТ и обострений БА, вероятно, неосновательны. Использование ФТ в качестве средства скорой помощи позволяет не только снизить число обострений, но и существенно (по сравнению с SABA) улучшает качество жизни больных, как это показало исследование, проведенное в 2003 г. у 341 больного БА[18]. Эффективность ФТ в сравнении с сальметеролом Вопрос о сравнительной эффективности двух основных LABA - ФТ и сальметерола - у больных БА остается открытым. Первоначально (в конце 90-х годов) считалось, что оба препарата обладают примерно одинаковой эффективностью. Это положение, в частности, было зафиксировано в ряде руководств по клинической практике конца 90-х годов [19, 20]. Однако в дальнейшем вопрос о сравнительной эффективности этих препаратов так и не получил корректного решения. Дело в том, что фармацевтические компании и медицинское сообщество на Западе больше интересовала эффективность комбинированных препаратов, в состав которых входили ФТ и сальметерол. В частности, результаты недавно завершившегося исследования EDICT показали, что один из таких препаратов - серетид (50 мкг сальметерола и 250 мкг флютиказона на 2 приема в день) - столь же эффективен при лечении БА, как ФТ (12 мкг 2 раза в день) в сочетании с будесонидом (800 мкг 2 раза в день) [21]. В другом недавнем исследовании R.Aalbers и соавт. [22] 658 больных показано, что комбинированный препарат “Симбикорт” (будесонид + ФТ) при гибком режиме дозирования более эффективен, чем серетид в фиксированных дозах. Однако сделать на основании этих исследований вывод о том, какой из b2-агонистов длительного действия более эффективен, невозможно. Для нашей страны массовое использование комбинированных препаратов - задача в ближайшее время невыполнимая ввиду высокой стоимости этих средств. В то же время совместное назначение LABA с имеющимися в практике ИГКС - цель более актуальная и приемлемая экономически. В этом плане представляют большой интерес данные о сравнительной эффективности ФТ и другого LABA - сальметерола, полученные в ходе крупного французского исследования (EFORA) и опубликованные в 2003 г. [23]. В это исследование были включены взрослые больные с умеренным и тяжелым течением БА (всего 6239 больных), у которых при применении ИГКС не был достигнут оптимальный уровень контроля за течением заболевания (потребность в ингаляциях сальбутамола 2 раза в сутки и более). Продолжительность этого рандомизированного исследования составляла 4 нед. В ходе исследования часть больных получали свою обычную терапию: сальбутамол по потребности или сальметерол в дозе 50 мкг + сальбутамол по потребности. Другая часть больных была переведена на прием 12 мкг ФТ через аэролайзер + сальбутамол по потребности (кроме того, все больные продолжали прием ИГКС). У больных, которые перешли от приема сальметерола к приему ФТ, за период исследования отмечено существенное увеличение средней величины (ПСВ) по сравнению с больными, продолжавшими принимать сальметерол (402,9 л/мин против 385,5 л/мин соответственно; p<0,001). Аналогичное улучшение показателей ПСВ отмечалось и у пациентов, перешедших от приема сальбутамола на лечение ФТ (p<0,001). Уровень контроля за симптомами БА в группе больных, получавших ФТ, также оказался достоверно выше, чем у больных, продолжавших получать сальметерол или сальбутамол. Данные этого исследования свидетельствуют о высоком потенциале ФТ для его использовании у больных с субоптимальным уровнем контроля за течением БА. В другом менее крупном немецком исследовании одновременное назначение будесонида (по 400-800 мкг/сут) и ФТ (по 24-48 мкг/сут) у 80 больных с умеренным и тяжелым течением БА, у которых предшествующая терапия ИГКС + LABA оказалась недостаточно эффективной, также продемонстрировано преимущество по сравнению с ранее назначавшимися средствами [24]. О примерно одинаковой эффективности сальметерола и ФТ у больных с тяжелым течением БА свидетельствуют результаты небольшого английского исследования, опубликованные в 2002 г. [25]. Применение ФТ у больных с обострением БА ФТ в виде порошкового ингалятора также может применяться у больных с тяжелым обострением БА. Так, недавнее исследование 88 больных в отделениях интенсивной терапии показало, что у больных с тяжелой бронхообструкцией назначение высоких доз ФТ (54 мкг) столь же эффективно и безопасно, как назначение высоких доз сальбутамола (2400 мкг) в виде аэрозольного ингалятора со спейсером. Безопасность применения ФТ Гибкое дозирование ФТ делает актуальным вопрос о безопасности применения высоких доз этого препарата. В 2003 г. N.Ostrom обобщил все имеющиеся в Medline и аналогичных базах данных сообщения о кратковременном (4-48 ч) применении ФТ в дозах, превышающих стандартные. Этот обзор включил в себя данные одного несравнительного исследования высокой дозы ФТ у 12 здоровых добровольцев (средний возраст 29 лет), одного плацебо-контролируемого исследования 20 пациентов с БА (средний возраст 30 лет) и трех сравнительных исследований ФТ и SABA - у 13 больных БА (средний возраст 47,2 года); 12 здоровых добровольцев (средний возраст 27 лет) и 9 детей, страдающих БА (средний возраст 10 лет). Анализ этих исследований позволяет сделать заключение о том, что ФТ при назначении в высоких дозах (кумулятивная доза составляла 228 мкг) с помощью аэрозольного или порошкового ингалятора имеет такой же профиль безопасности, как и SABA (сальбутамол в кумулятивной дозе 3800 мкг) [26]. Данные другого исследования, опубликованные в 2003 г., свидетельствуют о безопасности ФТ в дозе 54 мкг [27]. Постоянное применение LABA, в том числе и ФТ, теоретически может приводить к развитию десенситизации b2-адренорецепторов, что может привести к увеличению гиперреактивности бронхов и уменьшению эффективности SABA. Однако целый ряд исследований продемонстрировал, что при совместном назначении ФТ с ИГКС не происходит значимого усиления бронхиальной гиперреактивности. Так, в недавно (2003 г.) проведенном исследовании было показано, что у больных, принимавших будесонид (БДС) 400 мкг/сут + ФТ 12 мкг/сут, степень снижения ОФВ1 у больных БА после ингаляции метохолина статистически не отличалась от аналогичного показателя после приема только БДС 400 мкг/сут или комбинации флютиказон пропионат 250 мкг/сут + сальметерол 50 мкг/сут. Не было выявлено и существенных различий в уровне NO и числе эозинофилов [28]. Другое исследование показало, что ФТ при назначении 3 раза в неделю также достоверно не влияет на результаты бронхопровокационного теста [29]. В то же время результаты исследования, проведенного у 23 больных БА в 2003 г., показали, что реакция на применение SABA у больных, получавших ФТ и сальметерол, все же несколько ослабевает, но при этом наиболее выраженным снижение ответа на терапию SABA оказалось у больных, постоянно принимавших сальметерол [30]. Относительно использования LABA (в том числе ФТ) существовали опасения, что эти средства способны "маскировать" симптомы обострения БА. Однако материалы последних исследований ФТ не подтверждают эту точку зрения [31]. Изомеры ФТ Как известно, существующие b2-агонисты представлены смесью стереоизомеров, которые различаются по своей активности. В настоящее время проводится III фаза клинических исследований препарата, в состав которого входит только R,R-изомер ФТ. Предполагается, что время действия этого средства окажется существенно больше 12 ч [32]. Заключение ФТ является высокоэффективным препаратом для базисной терапии БА. Его применения позволяет уменьшить выраженность симптомов БА, уменьшить число обострений заболевания и в ряде случаев снизить эффективные дозы ИГКС. ФТ в сочетании с ИГКС эффективен в том числе и у тех больных, у которых применение ИГКС (в виде монотерапии или комбинации с сальметеролом) не позволяет достичь оптимального контроля за течением заболевания. Применение ФТ в гибкой дозе (необходимость назначения дополнительной дозы препарата определяется самочувствием больного, т.е. наличием у него симптомов БА) представляется рациональным и эффективным (у больных с легким и умеренным течением БА), хотя этот аспект все еще требует дополнительных исследований (например, эффективность у больных с тяжелым течением БА). По-видимому, у больных с адекватным контролем за течением БА ФТ может назначаться 1 раз в день, а при ухудшении состояния - до 4 ингаляций в сутки и более. Таким образом, у больных с легким и умеренным течением БА применение ФТ более предпочтительно, чем назначение сальметерола в фиксированной дозе. Применение ФТ относительно безопасно и, по-видимому, не вызывает клинически значимого снижения чувствительности b2-адренорецепторов. Более того, ФТ (в дозе 54 мкг) может применяться у больных с обострением БА.