Primenenie atseklofenaka pri seronegativnykh spondiloartritakh

Full Text

Группа серонегативных спондилоартритов (ССА) была отграничена от ревматоидного артрита в 60-х годах прошлого столетия. Основанием для этого послужили как клинические особенности (поражение позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений, периферический артрит с тенденцией к асимметрии и поражению суставов нижних конечностей, частое поражение глаз, отсутствие подкожных узелков, наличие воспалительных очагов в кишечнике и урогенитальном тракте), так и отсутствие в сыворотке больных ревматоидного фактора, который обнаруживался у 80% больных ревматоидным артритом [1]. Позднее Wright и Read обратили внимание на взаимосвязь некоторых серонегативных артритов [2], а в 1972 г. Moll и Wright ввели термин “серонегативный спондилоартрит”, который подчеркивал тесную ассоциацию каждого из этих заболеваний с поражением позвоночника. Отмечено наличие семейной предрасположенности к ССА. Так, результаты эпидемиологических исследований показали, что частота анкилозирующего спондилоартрита (АС) среди родственников 1-й степени родства больных, страдающих этим заболеванием, примерно в 20 раз выше, чем в популяции [3]. Одной из характерных особенностей ССА является тесная ассоциация с антигеном гистосовместимости HLA-В27, частота выявления которого при АС достигает 80-90% [4], а при других заболеваниях из этой группы - 30-60% по сравнению с 7-12% в популяции [5], что вместе с результатами семейных исследований подтверждает предположение клиницистов о предрасполагающей роли генетических факторов в возникновении ССА. Не меньшую патогенетическую значимость при ССА имеют и экзогенные факторы. При АС, псориатическом артрите (ПА) мы не имеем четкого представления о природе этих факторов, тогда как при реактивных артритах (РА) имеется хронологическая связь с урогенитальной или кишечной инфекцией. На основании предшествующих клинических, рентгенологических и семейных исследований Moll и Wright была сформулирована концепция ССА, согласно которой вокруг АС объединялось несколько болезней [6]. В настоящее время к группе ССА относят АС, ПА, РА, артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), острый передний увеит (ОПУ). По поводу нозологической самостоятельности последнего до настоящего времени нет единого мнения. Одни авторы склонны рассматривать его как неполный (“абортивный”) вариант АС [7], другие считают его самостоятельной болезнью, ассоциированной не только с HLA-В27, но и с какими-то иными генетическими маркерами. Авторы концепции не только очертили круг ССА, но и разработали критерии принадлежности к этой группе. В дальнейшем в концепцию ССА вносились поправки и дополнения, предлагались новые критерии. В настоящее время большинство клиницистов отдают предпочтение критериям Amor и соавт., разработанным в 1995 г. [8]. Критерии ССА (Amor и соавт., 1995) А. Клинические или анамнестические признаки. 1. Боль в крестцовой области по ночам или утренняя скованность этой же локализации - 1 балл. 2. Асимметричный олигоартрит - 2 балла. 3. Боль в ягодицах - 2 балла. 4. Сосискообразный палец на руке или ноге - 2 балла. 5. Боль в пятке или иная энтезопатия - 2 балла. 6. Ирит - 2 балла. 7. Негонококковый уретрит или цервицит в течение 1 мес до начала артрита - 1 балл. 8. Острая диарея в течение 1 мес до начала артрита - 1 балл. 9. Псориаз в прошлом или настоящем и/или воспалительное заболевание кишечника - 2 балла. Б. Рентгенографические изменения. 10. Сакроилеит двусторонний - стадия 2 и более; односторонний - стадия 3 или более - 3 балла. В. Предрасполагающие генетические факторы. 11. Наличие антигена HLA-В27 и/или положительный семейный анамнез по АС, РеА, псориазу, увеиту или хроническим болезням кишечника - 2 балла. Г. Эффект лечения. 12. Улучшение в течение 48 ч после назначения НПВП - 1 балл. Заболевание считается достоверным спондилоартритом, если сумма баллов по 12 критериям равна 6 или больше. Определение принадлежности заболевания к группе ССА помогает врачу сориентироваться в многообразии ревматических болезней и продолжить диагностический поиск в нужном направлении, а также вовремя выбрать правильную тактику лечения. В последние годы проводились серьезные исследования, касающиеся морфогенеза, клинических проявлений и других теоретических и клинических аспектов спондилоартропатий. Так, по мнению ряда авторов, воспалительный процесс при ССА первично наблюдается в костной ткани - остеит, и лишь позже вовлекаются суставной хрящ, синовиальная оболочка, капсула сустава и связки, при этом оссификация связок возможна и без предшествующего воспаления [9]. Кроме того, к особенностям патоморфологических изменений при ССА можно отнести развитие хронического синовита пролиферативного типа, хондроидной метаплазии суставной капсулы, синовиальной оболочки, связок с их последующей оссификацией, возможность анкилозирования “корневых” и периферических суставов без выраженного синовита [10]. По-видимому, общие патоморфологические признаки спондилоартритов обусловливают схожесть ответа на проводимую медикаментозную терапию. Давно известно, что большинство этих пациентов хорошо отвечают на традиционную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в то время как системное применение кортикостероидов редко дает яркий эффект, особенно при преобладании воспалительного процесса в осевом скелете. Действие НПВП настолько отчетливо, что этот признак служит одним из критериев для постановки диагноза спондилоартрита. Отмечено, что наибольшей эффективностью при ССА обладают фенилбутазон и производные индолуксусной кислоты. Тем не менее значительное число побочных эффектов этих препаратов (в первую очередь нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, отрицательное нефрогенное действие, гемодинамические нарушения, а также необходимость многолетнего приема НПВП при многих спондилоартропатиях) диктует необходимость поиска новых препаратов, одновременно эффективно уменьшающих боль и воспаление и обладающих хорошей переносимостью. Шагом вперед на пути поиска относительно безопасных НПВП явилось внедрение в клиническую практику препаратов, преимущественно подавляющих продукцию ЦОГ-2 - изофермента, катализирующего синтез простагландинов, участвующих в воспалительном процессе. Это так называемые селективные НПВП: мелоксикам, целекоксиб, нимесулид. Применение этих препаратов позволяет существенно снизить частоту побочных эффектов, главным образом гастропатий и нефропатий. Тем не менее установлено, что селективное ингибирование ЦОГ-2 оказывает незначительный эффект при острой боли, поскольку при этом концентрация ЦОГ-1 возрастает в 3-4 раза. B.Bannwarth и соавт. сообщили также о наличии у неселективных НПВП центрального механизма анальгетического действия, которое обычно более выражено, чем у селективных ингибиторов ЦОГ-2 [11]. При воспалительных ревматических заболеваниях селективные ингибиторы ЦОГ-2 эффективны только в очень высоких дозах. При этом происходит одновременное подавление синтеза ЦОГ-1 и нивелируется преимущество этих препаратов. Таким образом, оптимальным сочетанием анальгетического и противовоспалительного эффекта обладают препараты, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Одним из таких препаратов, сочетающим выраженное противовоспалительное и анальгетическое действие с хорошей переносимостью, является производное фенилуксусной кислоты ацеклофенак. Ацеклофенак выпускается в таблетках по 100 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг дважды в день. Ацеклофенак имеет достаточно простой фармакокинетический профиль. Препарат быстро и полностью всасывается после перорального приема, даже если таблетка принимается вместе с пищей. Пик концентрации препарата в плазме достигается через 1-3 ч после приема, период полувыведения составляет 4 ч. Как и другие НПВП, ацеклофенак активно связывается с белками плазмы (>99%). Ацеклофенак циркулирует в организме преимущественно в виде метаболитов, из которых наиболее значимым является 4-гидрокси-ацеклофенак, и элиминируется преимущественно с мочой [12]. Фармакокинетический профиль препарата практически не различается после однократной дозы и при повторных приемах, а также в разных возрастных группах. У больных с недостаточностью функции печени отмечено замедление фармакокинетики ацеклофенака, в связи с чем таким пациентам рекомендуется принимать половину стандартной дозы. Больших изменений в фармакокинетике препарата при умеренной почечной недостаточности обнаружено не было, но, поскольку ацеклофенак экскретируется преимущественно почками, в этом случае рекомендуется тщательный контроль функции почек. Ацеклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 50% плазменной. Терапевтическая эффективность ацеклофенака сопоставлялась с плацебо и другими НПВП в ряде исследований при различных ревматических заболеваниях, в том числе при серонегативных спондилоартритах. При АС ацеклофенак сравнивался с индометацином, пироксикамом, напроксеном (см. таблицу). В 12-недельном сравнительном исследовании ацеклофенака и индометацина 310 пациентов с АС рандомизированно получали ацеклофенак 200 мг в день или индометацин 100 мг в день [13]. В обеих группах значительно улучшились все клинические параметры, включая боль, утреннюю скованность, боковое сгибание позвоночника, тест Шобера. Кроме того, общее состояние при оценке врачом и пациентом достоверно улучшилось по сравнению с исходным. Достоверных различий между двумя группами выявлено не было. Хороший и отличный результат в отношении боли был отмечен у 52% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 64%, получавших индометацин, уменьшение утренней скованности - у 70% в группе ацеклофенака и у 68% в группе индометацина. Эффективность ацеклофенака (А) в сравнении с теноксикамом (Т), индометацином (И), напроксеном (Н) у пациентов с АС. Результаты двойных слепых рандомизированных многоцентровых исследований Исследование Препарат Боль по ВАШ(мм) исходно/изме-нение Длительность утренней ско- ванности (мин)исходно/изменение Тест Шобера (см)исходно/изменение Боковое сгибаниепозвоночника (см) исходно/изменение Расстояние от затылка до стены (см)исходно/изме-нение Расстояние откончиков паль- цев до пола (см)исходно/изме-нение Battle-Gualda и соавт. [13] А 100 мг 2 раза в день (155)** 60,2/-22,4*** 60,1/-30,4*** 3,4/+0,7*** 9,9/+0,6@ 4,5/-0,5*** (3 мес)* И 25 мг 2 раза в день и 50 мг на ночь (153) 61,2/-25*** 65,1/-30*** 3,7/+0,6*** 10,2/+1*** 3,8/-0,4@ Pasero и соавт. [5] (3 мес) А 100 мг 2 раза в день (47) Н 500 мг 2 раза в день (57) 54,4/-27,2#54,4/-23,3# 12,9/+0,7#12,9/+0,9# 21,9$/ -4,7#27/ -7,2# Villa Alcazarи соавт. [14] (3 мес) А 100 мг 2 раза в день (120) Т 20 мг 1 раз в день (115) 57,9/-25,7#58,1/-27,5# 55,3/-31,4#61,1/-38,9# 4,7/+0,9@4,8/+1,1# 11,5/+0,8@ 11,5/+1,5# 3,4/-0,6# 3,4/-0,4@ Примечание. * - продолжительность исследования; ** - число пациентов; *** - р<0,001 в сравнении с исходным показателем; # - р<0,01 в сравнении с исходным показателем; @ - р<0,05 в сравнении с исходным показателем; $ - р< 0,05 в сравнении с напроксеном. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании 273 пациента с АС получали ацеклофенак 100 мг 2 раза в день или теноксикам 20 мг в день в течение 3 мес [14]. В обеих группах достоверно уменьшилась утренняя скованность, боль, улучшились тест Шобера и боковое сгибание позвоночника, увеличилась экскурсия грудной клетки и другие показатели подвижности позвоночника. Достоверных различий в эффективности лечения между двумя группами выявлено не было. При сравнительной оценке эффективности ацеклофенака и напроксена при АС, проведенной у 126 пациентов, также не было выявлено существенных различий между группами [15]. В ходе исследований продемонстрирована не только высокая эффективность ацеклофенака, но и хорошая переносимость. Побочные эффекты у пациентов, лечившихся ацеклофенаком, встречались реже, чем при лечении индометацином, напроксеном, диклофенаком, что подтверждено рядом сравнительных исследований. Так, из 310 пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, лечившихся ацеклофенаком 100 мг дважды в день или индометацином 100 мг в день, побочные эффекты отмечены у 30,3% в группе ацеклофенака и у 46,6% в группе индометацина [13]. Достоверных различий в отношении желудочно-кишечных осложнений (1,3% случаев при лечении ацеклофенаком и 3,26% при лечении индометацином) и нарушения кроветворения (1,9 и 5,9% соответственно) между двумя группами выявлено не было. В то же время частота неврологических нарушений (главным образом, головная боль и головокружение) была достоверно ниже в группе пациентов, получавших ацеклофенак (2,6% против 13,7%; р< 0,001). У 126 пациентов с АС в течение 3 мес сравнивали переносимость ацеклофенака в дозе 100 мг дважды в день и напроксена в дозе 500 мг дважды в день [15]. Общее число побочных эффектов было меньше у пациентов, получавших ацеклофенак (25%), чем напроксен (33%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе боли в животе, тошнота, изжога, диарея) были отмечены у 18% пациентов в группе ацеклофенака и у 21% пациентов в группе напроксена, прервать лечение были вынуждены 1,6 и 6% пациентов соответственно. Общая оценка переносимости как пациентом, так и врачом была в пользу ацеклофенака. Таким образом, ацеклофенак является высокоэффективным НПВП, не уступающим по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффекта индометацину и диклофенаку, и отличающимся хорошей переносимостью. Ацеклофенак может с успехом применяться в качестве терапии первого ряда для лечения АС и других ССА.

About the authors

A. A Godzenko

References

Supplementary files