Sistemnaya farmakoterapiya mikozov segodnya

Abstract

Внедрение противогрибковых средств III поколения – триазолов (итраконазол, флуконазол) и тербинафина – можно справедливо назвать причиной настоящей революции в терапии микозов [3]. Впервые стали возможны безопасное лечение и профилактика ряда глубоких микозов и, что не менее важно, излечение дерматомикозов и онихомикозов в короткие сроки. Разработка прогрессивных схем системной терапии препаратами III поколения сделало лечение инфекций кожи широко доступным. Только теперь основой лечения дерматофитии стала системная терапия.

Full Text

В новый век медицина вступила с развитым направлением медицинской микологии. Последние десятилетия называли даже “золотым веком” медицинской микологии, подразумевая успехи, достигнутые в диагностике и лечении микозов – грибковых инфекций человека [1]. Актуализация проблемы микозов, ставшая особенно заметной с середины XX века, на фоне успехов антибактериальной терапии, нашла адекватный ответ гораздо позднее, с разработкой современных противогрибковых средств. Сегодня список доступных антимикотиков включает около 10 системных и десятки местных препаратов [2]. Первым системным антимикотиком можно считать гризеофульвин, предложенный для лечения дерматофитии. Его внедрение в практику дерматологов повлияло на изменение взглядов на характер терапии дерматомикозов и онихомикозов. Акцент в лечении стал постепенно смещаться в сторону системной терапии, однако методы наружной терапии долго оставались основным выбором дерматологов. Разработка и внедрение амфотерицина В – первого системного антимикотика для лечения глубоких микозов – совпало с накоплением знаний о глубокой и оппортунистической грибковой инфекции на фоне развивающихся методов иммуносупрессивной и цитостатической терапии. Амфотерицин В был и остается основой системной терапии большинства инвазивных микозов. Практически одновременно был разработан нистатин, один из наиболее широко применяемых антимикотиков для лечения поверхностных форм кандидоза. Однако эти препараты отличались существенными недостатками: первый – токсичностью, а второй – очень низкой абсорбцией в кишечнике. Следующим достижением в терапии микозов стало создание целого класса системных и местных антимикотиков – производных имидазола, которых мы относим к препаратам II поколения. Миконазол для парентерального введения, а затем и таблетки кетоконазола внесли значительный вклад в терапию ряда глубоких микозов, кандидозов и дерматофитий. Внедрение антимикотиков III поколения привело к выходу системных имидазолов из употребления. При этом местные имидазолы в разных лекарственных формах успешно используются и в настоящее время. Внедрение противогрибковых средств III поколения – триазолов (итраконазол, флуконазол) и тербинафина – можно справедливо назвать причиной настоящей революции в терапии микозов [3]. Впервые стали возможны безопасное лечение и профилактика ряда глубоких микозов и, что не менее важно, излечение дерматомикозов и онихомикозов в короткие сроки. Разработка прогрессивных схем системной терапии препаратами III поколения сделало лечение инфекций кожи широко доступным. Только теперь основой лечения дерматофитии стала системная терапия. Каковы основные характеристики системных антимикотиков III поколения? Они были разработаны почти в одно и то же время и почти одновременно стали внедряться в практику. Более того, они могут быть эффективно использованы по одним и тем же наиболее типичным показаниям. Иногда это создает у лечащих врачей впечатление о клинической равноценности и даже идентичности этих препаратов. Однако итраконазол, флуконазол и тербинафин – препараты, по основным характеристикам отличающиеся друг от друга и имеющие свои особенности назначения и выбора. Итраконазол Как и другие азолы, итраконазол (рис. 1) угнетает синтез эргостерина за счет действия на зависимый от системы цитохрома Р-450 фермент 14a-деметилазу. Нарушение образования эргостерина, формирующего мембрану гриба, проявляется как фунгистатический эффект. Фунгицидный эффект итраконазола, по-видимому, не связан с нехваткой эргостерина. Из трех рассматриваемых препаратов итраконазол отличается самым широким спектром действия in vitro и in vivo. Спектр действия итраконазола включает Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., дерматофиты, Malassezia furfur, грибы Dematiaceae,Pseudallescheria boydii и всех диморфных возбудителей микозов. Устойчивость к итраконазолу описана в единичных случаях. Возможна перекрестная устойчивость ко всем препаратам группы азолов, включая итраконазол, кетоконазол и флуконазол. Определять чувствительность до начала лечения не требуется. Итраконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, в кровь поступает около 55% от принятой дозы. Всасывание препарата существенно улучшается при приеме с пищей, содержащей жиры, и гораздо лучше происходит в кислой среде. Более полное всасывание отмечено при использовании перорального раствора итраконазола. Всасывание и биодоступность препарата зависят от дозы, при повторном назначении концентрации в плазме крови повышаются. Равновесные концентрации устанавливаются ко 2-й неделе лечения. Более 99% итраконазола в крови находится в несвободной форме, в основном за счет связи с альбуминами плазмы. Поэтому содержание препарата в цереброспинальной и других физиологических жидкостях незначительно. Итраконазол – высоколипофильное соединение, и его наибольшие концентрации обнаруживаются тканях, особенно в жировой ткани, сальнике, сальных железах кожи. Концентрации итраконазола в тканях намного превышают плазматические и долгое время сохраняются после отмены препарата. Рис. 1. Строение итраконазола. Рис. 2. Строение флуконазола. Современные противогрибковые средства Химическая группа Препарат Антибиотики Гризаны Полиены-макролидыПолипептиды-кандины ГризеофульвинАмфотерицин ВКаспофунгин Химиотерапевтические препараты Производные пиримидина Группа азолов: Флуцитозин* Производные имидазола Производные триазола Миконазол*, кетоконазол Флуконазол, итраконазол, вориконазол Аллиламины Тербинафин * Не применяются в России в настоящее время. Рис. 3. Строение тербинафина. Итраконазол интенсивно метаболизируется в печени, известно около 30 метаболитов. Большинство метаболитов неактивны, около трети их выводится с мочой, немногим более половины – с калом. Активным метаболитом является гидроксиитраконазол, образующийся в наибольшей концентрации. В кале обнаруживается до 18% неизмененного препарата, в моче неизмененным появляется менее 0,03% от введенной дозы. Выведение итраконазола двухфазное, конечный период полувыведения составляет 20–30 ч, а при повторных приемах – 40 ч и более. При длительном приеме или назначении высоких доз выведение замедляется. Через сутки после введения дозы в 200 мг итраконазол можно обнаружить в секрете потовых желез. Основным путем, которым препарат попадает в роговой слой, является выведение с кожным салом. На 4-й день от начала лечения концентрации в кожном сале превышают плазматические в 5–10 раз и сохраняются в течение недели после отмены препарата. Кератофильность итраконазола обеспечивает ему высокие концентрации в коже и ногтях, в 4 раза превышающие плазматические. Эффективные концентрации в коже сохраняются в течение 2–4 нед после отмены препарата. На дистальных концах ногтевых пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. Проникновение в ногтевую пластинку идет преимущественно через матрикс, но также и сразу через ногтевое ложе. В матриксе препарат накапливается и выводится только при отрастании новой ногтевой пластинки, поэтому эффективная концентрация препарата после его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах – в течение 6–9 мес, при 3-месячном курсе лечения. Итраконазол используется в лечении многих инфекций кожи, включая дерматофитии, кандидоз кожи и слизистых оболочек, Malassezia-инфекции и онихомикозы любой этиологии. Появившиеся в последнее десятилетие данные свидетельствуют о том, что итраконазол является весьма эффективным средством при споротрихозе и хромомикозе. В терапии глубоких микозов итраконазол может быть применен для лечения кандидоза, криптококкоза, аспергиллеза, феогифомикоза, псевдоаллешериоза, а также паракокцидиоидоза, кокцидиоидоза, гистоплазмоза и бластомикоза. В лечении мукороза итраконазол не применяется. Назначение итраконазола больным с выраженной нейтропенией должно быть строго обосновано. Пациентам с нейтропенией и больным СПИДом может потребоваться увеличение дозы. Флуконазол Флуконазол (рис. 2) также угнетает синтез эргостерина, действуя на 14a-деметилазу. Флуконазол имеет широкий спектр действия, включающий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и “классические” диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis. Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются C. albicans, а также C. tropicalis и C. parapsilosis (их МПК составляет в среднем 1 мг/л). Устойчивыми считают штаммы C. krusei, в меньшей степени C. glabrata, однако данные по чувствительности/устойчивости нередко оказываются противоречивыми. Обычно под чувствительностью подразумевают МПК до 8 мкг/мл, под промежуточной (зависимую от дозы) чувствительностью – МПК от 16 до 32 мкг/мл, под устойчивостью – МПК выше 64 мкг/мл или упрощенно: чувствительность – это МПК ниже 32 мкг/мл, устойчивость – выше 64 мкг/мл [4]. При лечении флуконазолом кандидоза следует учитывать вид возбудителя, поскольку не все виды Candida чувствительны к препарату. Как правило, определять чувствительность до начала лечения кандидоза не требуется, если заболевание вызвано C. albicans (по результатам проростковой пробы). Устойчивость штаммов C. albicans в ходе лечения развивается редко, обычно при длительном лечении хронических форм кандидоза, в частности, у больных СПИДом, долгое время получающих малые дозы флуконазола. При кандидозе, вызванном другими видами Candida, следует провести определение чувствительности до назначения препарата. Изредка приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans наблюдается у больных СПИДом, получающих длительную поддерживающую терапию. Флуконазол растворим в воде, быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Одновременный прием пищи, а также желудочная кислотность не влияют на абсорбцию препарата. Концентрации в плазме крови напрямую зависят от дозы; через 2 ч после приема внутрь 50 мг флуконазола в плазме создается концентрация около 1 мг/л, после повторного приема той же дозы – 2–3 мг/л. Пиковые концентрации создаются в течение 1–2 ч, равновесные концентрации достигаются к 4–6-му дню при ежедневном приеме 1 дозы. Фармакокинетические свойства препарата одинаковы при пероральном или внутривенном введении. В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма, в цереброспинальной жидкости его содержание достигает 80–90% от концентрации в плазме, а в слюне и перитонеальной жидкости содержание почти такое же, как и в плазме. Флуконазол выводится почками, в основном в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие, более 100 мг/л, концентрации препарата. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью. Период полужизни в плазме крови составляет около 30 ч, дозировки и продолжительность терапии не влияют на период полужизни. В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. В коже препарат обнаруживается через 3 ч после приема одной дозы, а в ногтях – на 2-й неделе лечения. В эпидермис кожи препарат попадает в основном через потовые железы и, в меньшей степени, через базальный слой и сальные железы. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет препарату проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. Из кожи флуконазол выводится медленнее, чем из плазмы крови. Флуконазол широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза. Флуконазол – высокоэффективное средство при криптококкозе, в частности, препарат используют для лечения и предотвращения рецидивов криптококкового менингита у больных СПИДом. Флуконазол можно использовать и в терапии дерматофитий, в частности онихомикоза. Перспективными направлениями использования флуконазола в дерматологии можно считать лечение микроспории и разноцветного лишая. Кроме того, флуконазол используется в лечении кокцидиоидоза, в частности кокцидиоидного менингита. Для профилактики кандидоза и предотвращения кандидной колонизации желудочно-кишечного тракта препарат применяется в небольших дозах. Для профилактики и лечения кандидоза у больных с выраженной нейтропенией флуконазол должен использоваться с осторожностью. Флуконазол не эффективен при аспергиллезе и мукорозе, но может оказаться эффективным в лечении трихоспороноза и гиалогифомикоза, в том числе в комбинации с другими препаратами. Тербинафин Тербинафин (рис. 3) также подавляет синтез эргостерина, однако за счет действия на другое звено биосинтетической цепи – эпоксидазу сквалена. Фунгистатический эффект тербинафина связан именно с угнетением синтеза мембраны из-за нехватки эргостерина. Кроме того, тербинафин проявляет выраженный фунгицидный эффект (по крайней мере in vitro), точный механизм которого не выяснен. Гибель грибов может наступать в результате полного угнетения синтеза эргостерина, но, вероятнее всего, это происходит за счет накопления больших количеств сквалена, разрушающих мембрану грибов. Возможно также, что расстройство синтеза эргостерина приводит к нарушению синтеза хитина – основы клеточной стенки плесневых грибов. Фунгицидный эффект возникает при меньшей концентрации тербинафина, чем требуется для полного угнетения синтеза эргостерина. Чувствительность к тербинафину in vitro отличается от таковой in vivo для многих грибов. Наиболее чувствительными in vitro и in vivo являются дерматофиты, с МПК менее 0,06 мг/л. Чувствительным также является Sporotrix schenckii. Такие грибы, как Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, чувствительны in vitro, но вызванные ими инфекции, как правило, не поддаются лечению тербинафином. По отношению к Candida albicans и большинству других видов Candida тербинафин проявляет в основном фунгистатический эффект, а клиническая эффективность препарата при кандидозе ниже, чем у азолов. Случаев приобретенной устойчивости к тербинафину при лечении дерматофитии не было описано. Однако следует учитывать, что онихомикоз, являющийся показанием к назначению тербинафина, может быть вызван не только дерматофитами [5]. Кроме того, установлено, что возбудители микроспории менее чувствительны и лечение данной инфекции требует больших доз препарата. Определять чувствительность дерматофитов к препарату до начала лечения дерматофитии не требуется. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в крови оказывается 70–80% принятой внутрь дозы. Прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 ч и составляют при дозах в 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7–2 мг/л соответственно. Концентрации напрямую зависят от дозы и повышаются при ее увеличении и повторном назначении препарата. Равновесные концентрации создаются через 10–14 дней. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы крови, при этом насыщения связей не наступает. С форменными элементами крови связывается до 8% препарата. Тербинафин является липофильным веществом, поэтому накапливается в органах, богатых жировой тканью, а также в коже. Тербинафин метаболизируется в печени, известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата, остальное количество выводится с калом. Выведение тербинафина трехфазное, периоды полувыведения составляют 1, 15–17 и 90–100 ч. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение. В роговом слое кожи препарат можно обнаружить уже в первые сутки после приема внутрь. Тербинафин проникает в кожу через базальную мембрану, из сосудов дермы, а затем и за счет выведения с секретом сальных желез. На 2-й день лечения концентрации в роговом слое превышают плазматические в 13 раз, а на 2-й неделе – в 73 раза. Это объясняется липофильностью кератиноцитов. Самые высокие концентрации создаются в кожном сале. В секрете потовых желез тербинафин не обнаруживается. Период полувыведения из рогового слоя эпидермиса составляет 3–5 дней, при этом концентрации, превышающие МПК для большинства дерматофитов, поддерживаются в течение 2–3 нед после отмены препарата. На дистальных краях ногтей тербинафин появляется (в среднем) на 8-й неделе с начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс. После отмены лечения тербинафин задерживается в ногтях на 4–6 нед. Тербинафина гидрохлорид назначают внутрь при дерматофитии всех локализаций. При разноцветном лишае назначаемый внутрь тербинафин неэффективен, а при кандидозе кожи и слизистых оболочек лечение обычными дозами тербинафина, как правило, недостаточно эффективно. Местные формы тербинафина высоко эффективны также и в лечении кандидоза кожи и разноцветного лишая. Из представленных препаратов итраконазол и флуконазол используются в терапии не только поверхностных, но и многих глубоких микозов, прежде всего – кандидоза и криптококкоза, а для итраконазола – и ряда плесневых микозов. Для этих антимикотиков специально разработаны парентеральные лекарственные формы и суспензии для перорального введения. Они предназначены прежде всего для быстрого создания эффективных концентраций препарата в крови и разных локализациях глубоких микозов, а суспензии – для назначения пациентам со сниженной пероральной абсорбцией (например, при СПИДе). Однако даже использование современных лекарственных форм триазолов не всегда способно остановить развитие инвазивных микозов у больных с выраженным иммунодефицитом и нейтропенией. В настоящее время в клинической практике применяются антимикотики всех поколений (см. таблицу). Активно ведется поиск, разработка и внедрение новых системных антимикотиков, специально предназначенных для терапии оппортунистических инвазивных микозов. Необходимость создания мощных противогрибковых средств специально для этих показаний обусловлена по-прежнему высокой смертностью при инвазивных микозах в онкологических, гематологических и трансплантологических отделениях и стационарах, а также устойчивостью некоторых возбудителей микозов, развивающейся на фоне иммунодефицита. Следующее поколение антимикотиков включает новые триазолы, поступившие в клиническую практику (вориконазол) или ожидающие внедрения (позаконазол, равуконазол), а также липидные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицин В, липосомальная форма; нистатин, липосомальная форма). К новому поколению можно отнести препараты принципиально новых классов и механизмов действия, в частности эхинокандины, из которых каспофунгин уже внедрен в клиническую практику. Эти средства, по-видимому, станут очередным этапом совершенствования терапии микозов в ближайшие годы. Вместе с тем их применение в широкой клинической практике имеет существенное ограничение. При высокой эффективности, активном действии на основных возбудителей глубоких микозов без развития устойчивости использование препаратов новых поколений ограничено их высокой стоимостью, на порядки превышающей стоимость антимикотиков III поколения. Поэтому единственными обоснованными показаниями для назначения антимикотиков IV и следующих поколений являются единичные случаи инвазивных оппортунистических микозов, при которых лечение другими противогрибковыми средствами недостаточно эффективно, осложнено устойчивостью возбудителей или имеет противопоказания. Без сомнения, внедрение новых классов антимикотиков необходимо для решения проблемы инвазивных микозов. Однако масштабы их использования несопоставимы и вряд ли окажутся сопоставимыми с препаратами III поколения. По нашему мнению, в ближайшей перспективе основной части врачей, лечащих наиболее распространенные микозы, не следует ожидать появления каких-либо новых, а тем более принципиально новых системных антимикотиков. Говоря об этом, мы имеем в виду показания, охватывающие почти весь рынок противогрибковых средств – дерматофитии и кандидоз слизистых оболочек. Именно эти заболевания, в особенности онихомикозы и вагинальный кандидоз, служат причиной назначения и продаж наибольшего количества системных противогрибковых препаратов. Только онихомикоз обусловливает почти каждый четвертый дерматологический прием, а вагинальный кандидоз встречается у 75% женщин детородного возраста. Наиболее распространенные микозы поражают миллионы людей ежегодно, в то время как инвазивные микозы встречаются, как правило, только в специализированных стационарах. Таким образом, антимикотики III поколения остаются основой системной фармакотерапии микозов сегодня. Возможно, они останутся ею еще долгие годы. Они по-прежнему остаются "рабочими лошадками" в лечении разных форм и локализаций микозов для тысяч врачей в России и во всем мире: дерматологов, гинекологов, терапевтов, педиатров и других специалистов. Сегодня врачи обладают значительным опытом применения этих препаратов. В то же время текущей задачей большинства клиницистов, работающих с проблемами микозов, является совершенствование терапии уже имеющимися антимикотиками, уточнение показаний к их назначению и разработка новых доказательных стандартов терапии. Это уже удалось в терапии онихомикозов [5] и может быть успешно осуществлено и при других распространенных микозах, для чего могут потребоваться дополнительные исследования.