Kortikosteroidnaya terapiya v lechenii zabolevaniy nosa i okolonosovykh pazukh: istoricheskie aspekty

Abstract

Глюкокортикостероидные (ГКС) препараты широко используются в клинической практике для лечения целого ряда заболеваний, относящихся к различным разделам медицины, в том числе болезней носа и околоносовых пазух. История КСТ в отечественной ринологии была долгой и извилистой, периоды бурного энтузиазма и интенсивного изучения чередовались с периодами почти полного забвения и запрета. Многие объективные и субъективные факторы, приступы панической кортикостероидофобии десятилетиями препятствовали (да и по сей день препятствуют) широкому внедрению ГКС в ежедневную практику врача-оториноларинголога. Все это и послужило поводом для данной статьи, являющейся по сути изложением непростой истории появления в России препаратов, которые стали теперь самым эффективным и современным средством лечения аллергического ринита и полипозного риносинусита.

Full Text

Глюкокортикостероидные (ГКС) препараты широко используются в клинической практике для лечения целого ряда заболеваний, относящихся к различным разделам медицины, в том числе болезней носа и околоносовых пазух. Так получилось, что на прошедший 2003 г. пришлось сразу несколько памятных дат, относящихся к истории развития кортикостероидной терапии (КСТ) в лечении ринологических заболеваний. Ровно сто лет назад, в 1903 г. в России была опубликована первая статья о применении экстракта надпочечников в лечении ЛОР-заболеваний. Тридцать лет назад появился первый кортикостероидный аэрозоль для интраназального использования, и еще 20 лет потребовалось для того, чтобы вышло первое в отечественной оториноларингологической литературе сообщение о применении топических ГКС для лечения тяжелых форм полипозного риносинусита, ассоциированного с бронхиальной астмой. История КСТ в отечественной ринологии была долгой и извилистой, периоды бурного энтузиазма и интенсивного изучения чередовались с периодами почти полного забвения и запрета. Многие объективные и субъективные факторы, приступы панической кортикостероидофобии десятилетиями препятствовали (да и по сей день препятствуют) широкому внедрению ГКС в ежедневную практику врача-оториноларинголога. Все это и послужило поводом для данной статьи, являющейся по сути изложением непростой истории появления в России препаратов, которые стали теперь самым эффективным и современным средством лечения аллергического ринита и полипозного риносинусита. История использования ГКС и их прообразов в медицине началась в середине XIX века с опытов по исследованию роли надпочечников в организме. В 1856 г. Brown-Sequard установил, что после удаления обоих надпочечников подопытные животные погибают в течение первых 15 ч "при явлениях прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича". Инъекции глицериновой или водной вытяжки надпочечных желез вызывали у животных чрезвычайное повышение артериального давления, значительное сокращение сосудов и увеличение продолжительности сокращения скелетных мышц. К 1891 г. относятся первые попытки лечения болезни Аддисона вытяжкой из надпочечников животных. Вскоре показания к назначению экстрактов надпочечников стремительно расширились: их стали назначать при рахите, желудочных и маточных кровотечениях, гематурии, сердечной недостаточности, базедовой болезни, применяли и местно для лечения конъюнктивита, кератита, ирита. Вытяжка из надпочечников сразу нашла широкое применение в лечении заболеваний дыхательной системы: острого и хронического бронхита, отека легких, стеноза гортани (Bates), астмы (Solis-Cohen) и кровохарканья. В оториноларингологии эта вытяжка использовалась для лечения различных форм ринитов (сенная лихорадка, вазомоторный ринит), ангин, синуситов и даже храпа (Rosenberg, Notizt). Было замечено, что экстракт надпочечников вызывает выраженный анемизирующий и гемостатический эффект, в связи с чем он начал активно использоваться в ринохирургии для предоперационной анемизации слизистой оболочки (Bates, Mayer). Выделение и синтез самих гормонов надпочечников состоялись уже в ХХ веке. Первым в чистом виде в 1901 г. был выделен адреналин, кортикостероидные гормоны - значительно позднее, в 1936 г. Первый кортикостероидный препарат - кортизон - был синтезирован в достаточном для клинических испытаний количестве в 1948 г. и сразу нашел применение в ревматологии. В дальнейшем были созданы гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон и другие высокоэффективные средства, которые произвели настоящую революцию в медицине. Теперь хорошо известно, что ГКС осуществляют свое действие на клетки посредством активации рецептора, который в свою очередь прямым или непрямым способом регулирует в ДНК транскрипцию определенных генов-мишеней. Гены, являющиеся мишенями ГКС-воздействия, ответственны за синтез белковых молекул, участвующих во всех звеньях воспалительного процесса. Возвращаясь от фундаментальных основ фармакотерапии к практике лечения воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух, можно с уверенностью заключить, что ГКС воздействуют практически на все моменты патогенеза аллергического ринита и полипозного риносинусита. Многие исследования убедительно доказали, что ГКС тормозят синтез целого ряда цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, TNF-альфа и GM-CSF. Кроме того, они уменьшают индукцию синтазы оксида азота (NO), активация которой приводит к избыточному образованию NO, оказывающего выраженное провоспалительное действие. ГКС снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов и других обладающих провоспалительным действием белковых молекул: циклооксигеназы, фосфолипазы А2 и эндотелина-1, тормозят экспрессию молекул адгезии: ICAM-1 и Е-селектина (И.С.Гущин, 1998). На клеточном уровне противовоспалительное и десенсибилизирующее действие ГКС осуществляется следующими путями: уменьшением количества тучных клеток и базофилов, и, следовательно, выделяемых ими медиаторов в эпителии дыхательных путей; выраженным снижением количества эозинофилов и их продуктов в эпителии и собственном слое слизистой оболочки; ГКС могут также воздействовать на процесс апоптоза, уменьшая срок жизни эозинофилов; уменьшением числа клеток Лангерганса, а также ингибированием процессов захвата и транспортировки антигенов этими клетками; снижением количества Т-клеток в эпителии и воздействием на их функции; уменьшением продукции лейкотриенов в слизистой оболочке; ингибированием продукции IgE, в частности при аллергии к пыльце растений. Введение ГКС уменьшает секрецию желез слизистой оболочки, экстравазацию плазмы и тканевой отек. Эти препараты также снижают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, т.е. в определенной степени воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Кортикостероиды не действуют на нейтрофилы и макрофаги, никак не изменяя, таким образом, иммунный ответ организма на бактериальную инфекцию. Однако вернемся еще раз к истории ринологии. Первая известная нам публикация об использовании лечебных свойств гормонов надпочечников при ЛОР-заболеваниях и необходимости более широкого исследования их клинических эффектов появилась в 1903 г. в первом сборнике трудов первой московской ЛОР-клиники им. Ю.И.Базановой (теперь клиника Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова). В статье "О леченiи вытяжкой из надпочечных желез" А.Ф.Иванов, в частности, написал: "…за два года в американских медицинских журналах появилось до 40 статей о применении ее (вытяжки из надпочечных желез) только в одной специальности рино-ларингологии … У нас в России оно было испытано пр. Никитиным и Радцихом". Интересно, что наряду с уже известными сосудосуживающим и кровоостанавливающим эффектами вытяжки (вызванными действием адреналина) А.Ф.Иванов, возможно впервые, отметил его противовоспалительное действие, обусловленное кортикостероидными гормонами. Он пишет: "Я много раз применял вытяжку при острых ринитах, но получал только временное облегчение; после смазывания набухлость раковин исчезает, носовое дыхание делается свободным, количество отделяемого уменьшается, но через час, другой все симптомы острого насморка возвращаются, а выделение слизи даже увеличивается. Совсем не то наблюдается при хронических гипертрофических ринитах; там после смазывания облегчение наступает на более продолжительное время и не наблюдается увеличения количества отделяемого из носа". Как мы видим, уже первые попытки применения кортикостероидных гормонов в нашей специальности были связаны именно с их топическим использованием - нанесением на слизистую оболочку носа, при этом врач был обычно твердо убежден в том, что проводит только местное лечение, не оказывая воздействия на весь организм больного. Главной ошибкой в этом случае являлось непонимание того, что многие ГКС обладают практически стопроцентной биодоступностью и, даже будучи введенными в полость носа, способны вызывать системные побочные эффекты. Граница между системной и топической КСТ, особенно применительно к болезням носа и околоносовых пазух, является довольно призрачной, и именно смешивание этих двух понятий чаще всего являлось причиной неудач, осложнений и как следствие негативизма в отношении КСТ в целом. За прошедшее столетие системная КСТ прочно заняла свое место в лечении ЛОР-заболеваний, таких как острые стенозы гортани, паралич лицевого нерва, гранулематоз Вегенера и др. Короткий курс общей КСТ (преднизолон, 0,5-1 мг на 1 кг массы тела на 10 дней с последующим постепенным снижением дозы), называемый медикаментозной полипотомией, широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем доказано, что по эффективности он не уступает обычному удалению полипов при помощи петли (K.Holmgren, G.Karlsson, 1994; T.Lindholdt и соавт., 1988). В оториноларингологии использовались или используются все известные ГКС, синтезированные в ХХ веке: гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон и др. И все же системная КСТ, для которой характерны хорошо известные клиницистам побочные эффекты и синдром отмены, развивающийся при отмене или резком снижении дозировки препаратов на фоне их длительного применения, имеет в ринологии строго ограниченные показания. В основном эта касается двух ситуаций: лечение полипозного риносинусита, особенно ассоциированного с бронхиальной астмой и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты; тяжелые формы аллергического ринита, резистентные ко всем остальным методам нехирургического лечения. В этой связи идея создания эффективных и не обладающих системным воздействием ГКС для местного применения всегда привлекала внимание исследователей. Первые попытки интраназального введения гидрокортизона и преднизолона, сделанные в 50-е годы ХХ века, показали, что этот метод лечения не имеет практически никаких преимуществ перед общей КСТ, так как он приводит к такому же угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (I.Mackay, 1989). Например, гидрокортизон, до сих пор широко применяющийся ЛОР-врачами для нанесения на слизистую оболочку в виде суспензии или мазей, характеризуется практически стопроцентной биодоступностью и способен вызывать нежелательные побочные эффекты при длительном местном применении. Все это привело к боязни назначения ГКС и формированию феномена кортикостероидофобии, который был особенно выражен в пульмонологии и оториноларингологии. В нашей стране эффективность КСТ в лечении ЛОР-заболеваний была в основном изучена в серии исследований, проведенных в 60-70-е годы ХХ века в Московском НИИ болезней уха, горла и носа (Д.И.Тарасов, 1965; В.П.Николаевская, В.А.Малосолов, 1970; Э.И.Косякова, 1971, В.Д.Фивейский 1974, и др.). Следует сразу заметить, что все эти исследования касались использования препаратов, предназначенных для системного применения - преднизолона и гидрокортизона, хотя авторы пытались применять их местно путем ингаляций и фонофореза. Поэтому неудивительно, что в программной статье "Кортикостероидная терапия в оториноларингологии", которая подвела итог этой серии исследований, ее авторы пришли к весьма критическим выводам, в частности по поводу КСТ при ринитах и полипозном риносинусите. В статье сказано: "В настоящее время первоначально восторженное отношение к использованию гормонов при ряде оториноларингологических заболеваний сменилось сдержанным и даже отрицательным отношением к ним… Как правило, при хронических оториноларингологических заболеваниях необходимо избегать общей кортикостероидной терапии и назначать ее лишь в крайних случаях… Лечение кортикостероидами не избавляет больных от необходимости удаления полипов и не предотвращает рецидивов… Вливание в нос гидрокортизона (или пульверизация им) у взрослых при вазомоторном рините не дает какого-либо положительного сдвига в течении болезни" (Д.И.Тарасов, Л.Б.Дайняк, 1975). Публикация упомянутой статьи почти совпадает по времени с появлением первого топического ингаляционного кортикостероида - беклометазона дипропионата (БДП), который произвел революцию в лечении заболеваний дыхательной системы. Первые же контролируемые исследования подтвердили эффективность БДП в лечении бронхиальной астмы (H.Brown, 1972), аллергического ринита (N.Mygind, 1973) и носовых полипов (N.Mygind и соавт., 1975). Топические интраназальные ГКС очень быстро завоевали популярность и стали стандартом лечения аллергического ринита и полипозного риносинусита. Начало широкого применения интраназальных ГКС в нашей стране совпало с образованием Российского общества ринологов. В одном из первых номеров журнала "Российская ринология", в котором были опубликованы материалы Первой конференции общества ринологов, состоявшейся в ноябре 1993 г., появились тезисы доклада С.Л.Трофименко "О тактике местных вмешательств при хронической полипозно-аллергической риносинусопатии". Автор сообщала о своем опыте топического применения "дозированных аэрозольных кортикостероидов при астматической триаде". По-прежнему осторожное отношение к гормональным препаратам в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух просматривалось в том, что даже таким тяжелым больным интраназальные ГКС назначались сроком всего на 1 мес. Кортикостероидофобия и, в частности, авторитет критической статьи Д.И.Тарасова и Л.Б.Дайняк долгие годы сдерживали использование топических ГКС в ринологии. Критицизм основывался на боязни системных побочных эффектов КСТ и непонимании принципов фармакокинетики современных ингаляционных ГКС. Разработка этих препаратов ставила своей целью максимально усилить воздействие ГКС на слизистую оболочку носа и минимизировать их системные эффекты. Высокая местная активность и незначительный системный эффект современных интраназальных ГКС объясняются их быстрой метаболической инактивацией в печени. После распыления любого аэрозоля в полости носа от 60 до 96% введенного препарата при нормально работающем мукоцилиарном транспорте в течение 20-30 мин транспортируется ресничками мерцательного эпителия в носоглотку, затем проглатывается, попадает в желудок и всасывается. В результате даже при, казалось бы, местном пути введения могут развиться системные побочные эффекты. Однако в случае с топическими ГКС этого не происходит из-за крайне низкой биодоступности, которая объясняется минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта (1-8%) и почти полной биотрансформацией препарата до неактивных метаболитов при первом пассаже через печень. Та небольшая часть препарата, которая попадает в трахеобронхиальное дерево и всасывается слизистой оболочкой, также гидролизуется эстеразами до неактивных субстанций. Эти особенности фармакокинетики позволяют длительно, при необходимости пожизненно, использовать адекватные дозы интраназальных ГКС без риска развития системных эффектов. Уже ушли или уходят в прошлое широко применявшиеся ранее для интраназального введения бетаметазон и флунизолид. Дексаметазон в комбинации с антибиотиками входит в состав носовых капель и аэрозолей для лечения насморка (полидекса, дексариноспрей), однако из-за высокой биодоступности эти препараты также постепенно выходят из употребления. Так и не появились на российском рынке популярный в США триамцинолон в виде аэрозоля и носовые капли флутиказона, предназначенные для лечения полипозного риносинусита. Еще один ингаляционный ГКС - будесонид - давно и широко применяется в пульмонологии и, вероятно, скоро будет доступен в России в форме интраназального аэрозоля. Основные препараты, имеющиеся в наших аптеках, - это уже упомянутый БДП, флутиказона пропионат (ФП) и мометазона фуроат (МФ). Дальнейшее совершенствование интраназальных ГКС шло по пути снижения их и без того невысокой биодоступности, повышения топического эффекта и замены фреоновых наполнителей, разрушающих озоновый слой атмосферы, водными аэрозолями. Самые современные препараты - мометазон и флутиказон - выпускаются в виде водных спреев и, обладая очень высоким сродством к кортикостероидным рецепторам, характеризуются исключительной топической активностью. Проведенные исследования показали, что уровень кортизола в сыворотке крови, т.е. продукция эндогенных гормонов надпочечников, на фоне лечения современными интраназальными ГКС практически не меняется (Н.М.Ненашева, 1996; M.Brannan, 1997). Эти препараты не угнетают активность мерцательного эпителия полости носа и не вызывают атрофических изменений в слизистой оболочке. На примере МФ эти положения подтверждены данными электронной микроскопии (E.Minshall и соавт., 1998), а также исследованиями скорости мукоцилиарного транспорта у больных на фоне курса лечения. Среди существующих интраназальных кортикостероидов МФ обладает самой низкой биодоступностью, которая составляет 0,1%, и самым быстрым развитием эффекта, который регистрируется уже через 12 ч от начала приема препарата (R.Berkowitz и соавт., 1999). Применение МФ разрешено у детей начиная с двухлетнего возраста. Доказано, что даже длительное назначение этого препарата не замедляет рост ребенка (E.Schenkel и соавт., 2000). Наши собственные наблюдения подтвердили высокую эффективность интраназальных ГКС при сезонном и круглогодичном аллергическом рините, а также полипозном риносинусите. Исследования на двух группах оперированных по поводу хронического риносинусита убедительно доказали, что назначение БДП на 6 мес после эндоназальной полисинусотомии существенно уменьшает процент рецидивов полипов. При примерно одинаковом составе больных и сроках наблюдения в обеих группах рецидив наступил только у 1 (3,3%) больного среди получавших БДП и у 7 (23,3%) пациентов контрольной группы. На компьютерных томограммах, произведенных по окончании срока наблюдения, у большинства больных основной группы отмечена положительная динамика в виде уменьшения или исчезновения отека слизистой оболочки околоносовых пазух, восстановления их пневматизации. Ни в одном из случаев мы не отметили никаких осложнений и побочных эффектов местной КСТ (А.С.Лопатин, 1999). В ряде случаев при полипозном риносинусите топические ГКС могут стать альтернативой хирургическому лечению. Еще одно исследование было проведено на 29 больных, которые фактически были кандидатами для повторной операции по поводу рецидива полипоза. МФ назначали им в обычной дозировке сроком на 1 мес. Терапия оказалась эффективной у 27 пациентов, причем хороший результат отмечен у 10 больных, удовлетворительный - у 17. Неэффективным этот препарат оказался лишь в 2 случаях (А.С.Лопатин и соавт., 2000). Заключение В появившейся в 2001 г. программе ВОЗ ARIA интраназальные кортикостероидные аэрозоли позиционируются в качестве средства первого выбора при среднетяжелом и тяжелом течении круглогодичного (персистирующего) аллергического ринита и как средство второй ступени (после антигистаминных препаратов) при сезонной (интермиттирующей) форме ринита (ARIA, 2001). Находящийся пока в стадии разработки международный согласительный документ по лечению полипозного риносинусита также рекомендует топическую и системную КСТ как средство первого выбора в терапии этого заболевания. Безусловно, ГКС не излечивают полностью ни ринит, ни полипозный риносинусит. В то же время правильно подобранная КСТ способна в подавляющем большинстве случаев практически полностью купировать симптомы аллергического ринита и существенно отдалять сроки рецидива носовых полипов. Интраназальные ГКС - единственные препараты, эффективность которых при полипозном риносинусите подтверждена на доказательном уровне.