Serdechno-sosudistaya patologiya i vpervye vyyavlennyy sakharnyy diabet

Abstract

Согласно современным представлениям сахарный диабет (СД) является хроническим эндокринно-сосудистым заболеванием. Во всем мире отмечается его неуклонный рост. Многочисленные данные международных исследований свидетельствуют о том, что у больных СД типа 2 повышен риск развития некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, инсульта, поражения периферических сосудов, кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. Сердечно-сосудистые осложнения являются в настоящее время ведущими причинами и заболеваемости и смертности больных диабетом. Значение сердечно-сосудистых заболеваний, развивающихся на фоне СД, для всей системы здравоохранения очень велико и продолжает возрастать. Практикующие врачи-диабетологи всего мира пришли к единому мнению, что сегодня является недостаточным устранить клинические признаки заболевания. Помимо достижения нормогликемии, необходимо воздействовать и на другие факторы риска: гиперлипидемию, гипертонию, ожирение и заболевания почек. В связи с этим успех во многом зависит от режимов медикаментозной терапии, предписываемых нашим пациентам.

Full Text

Согласно современным представлениям сахарный диабет (СД) является хроническим эндокринно-сосудистым заболеванием. Во всем мире отмечается его неуклонный рост. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число больных СД достигнет к 2025 г. 300 млн человек, но уже сегодня становится ясно, что этот порог будет перекрыт. Это обусловлено многими причинами, одной из которых является длительное бессимптомное развитие заболевания. Доказано, что прогрессирование сосудистых заболеваний начинается задолго до клинической манифестации самого СД. Этот период может охватывать годы и даже десятилетия жизни пациента [1]. Многочисленные данные международных исследований свидетельствуют о том, что у больных СД типа 2 повышен риск развития некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, инсульта, поражения периферических сосудов, кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности. Сердечно-сосудистые осложнения являются в настоящее время ведущими причинами и заболеваемости и смертности больных диабетом. Значение сердечно- сосудистых заболеваний, развивающихся на фоне СД, для всей системы здравоохранения очень велико и продолжает возрастать. Существует несколько объяснений этого роста. Во-первых, частота диабета увеличивается с возрастом, а число пожилых людей быстро нарастает. Во-вторых, у лиц с ожирением или избыточной массой тела СД типа 2 развивается в более молодом возрасте, а распространенность ожирения увеличивается во всем мире. Дополнительным фактором риска развития СД при избыточной массе тела является снижение физической активности. И наконец, совершенствование методик диагностики СД и проведение программ скрининга в группах высокого риска развития диабета способствует увеличению числа больных. Частота СД среди лиц старше 65 лет, по данным разных авторов, составляет от 12 до 20%. На рисунке мы видим, что помимо случаев диагностированного СД типа 2 примерно 25% лиц в популяции старше этого возраста имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ - предшествующая СД скрытая стадия болезни). Более 10% лиц вообще не знают, что болеют СД. В связи с этим особое значение приобретает раннее выявление как клинических форм СД, так и самых ранних стадий нарушения углеводного обмена. Для этого используются различные программы скрининга. Для выявления сахарного диабета наиболее приемлем скрининг среди лиц с высоким риском заболевания. По рекомендации ВОЗ, исследование на выявление СД следует проводить всем лицам, достигшим возраста 45 лет 1 раз в три года. В молодом возрасте это следует делать при наличии дополнительных факторов риска, таких как: ожирение, наследственная отягощенность по СД, гестационный диабет в анамнезе, масса тела при рождении ребенка более 4,5 кг, гипертония, гиперлипидемия, ранее выявленная НТГ или высокая гликемия натощак. Учитывая ведущую роль хронической гипергликемии в прогрессировании осложнений, главной целью, безусловно, является достижение нормогликемии и уровня HbA1c<7%. Анализ данных UKPDS показал, что повышение уровня гликогемоглобина только на 1% повышает риск смертности, связанной с диабетом, на 21%, инфаркта миокарда на 14%, болезней периферических сосудов на 43%, микрососудистых осложнений на 37%, экстракции катаракты на 19%. Задачи достижения хорошего метаболического контроля могут быть решены с помощью двух разных стратегий: традиционной, или консервативной, которой пользовались до последнего времени, и интенсивной. Консервативную стратегию можно охарактеризовать как стратегию “медленных шагов”, когда при неудовлетворительном, по современным представлениям, контроле главной целью остается ликвидация острых симптомов болезни. При этом предусматривается в дальнейшем последовательная смена препаратов, когда монотерапия сменяется комбинированной терапией. Доказано, что при традиционной терапии монотерапия диетой через 6 лет остается эффективной только у 45% больных, а через 12 лет - только у 20% при неудовлетворительных показателях компенсации. В противоположность этому, интенсивная (агрессивная) стратегия подразумевает применение активного терапевтического воздействия сразу с момента диагностики заболевания. Эту тактику можно назвать тактикой “быстрых шагов”. Главное в ней не ликвидация острых симптомов, а достижение настоящего уровня компенсации. Важным является утверждение, что уже в дебюте заболевания необходимо комбинировать препараты разнонаправленного действия, поскольку при данном заболевании имеется двойной дефект - нарушение секреции инсулина и нарушение действия инсулина на периферии (инсулинорезистентность). Использование монотерапии в дебюте заболевания возможно, однако в случае ее недостаточной эффективности целесообразно в краткие сроки перейти к комбинированной терапии. Результаты интенсивной стратегии лечения СД типа 2 могут быть оценены через 5 лет и более, когда будут выявлены поздние осложнения. Однако опубликованные данные (I.Campbell, 2000) [2] убедительно свидетельствуют об ее несомненном преимуществе. По этой причине более популярным становится назначение в дебюте заболевания инсулинотерапии, которая обеспечивает очень быстрое снижение гликемии и восстановление секреции инсулина (ликвидируется глюкозотоксичность). Это позволяет в дальнейшем перейти на успешное лечение пероральными препаратами. В связи с изменением во взглядах на роль СД в развитии сердечно- сосудистых заболеваний изменились и взгляды на цели диагностики самого СД [3]. В период манифестации заболевания необходимо не только выявить гипергликемию, но одновременно определить и риск развития макро- и микрососудистых осложнений. Для этого разработан стандарт обследования больного СД типа 2 в дебюте заболевания, который включает: Первичное обследование жалобы (симптомы) масса тела измерение артериального давления (АД) в положении лежа и сидя определение пульсации на периферических сосудах определение уровня снижения чувствительности на ногах определение остроты зрения по таблицам Головина прямая офтальмоскопия глазного дна при расширенных зрачках Обязательные лабораторные исследования уровень гликогемоглобина HbA1c уровень креатинина, мочевины и электролитов в сыворотке уровень белка, сахара и кетоновых тел в моче клинический анализ крови липидный профиль (особенно при наличии симптомов макрососудистых осложнений) функциональные печеночные тесты функция щитовидной железы Инструментальные методы обследования электрокардиография рентгенография органов грудной клетки В дальнейшем необходимо проводить ежегодное обследование по плану. Ежегодное обследование больного СД полное клиническое обследование масса тела АД в положении лежа и сидя микроальбуминурия или в случае необходимости клинический анализ мочи гликогемоглобин (1 раз в 3 мес) биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, электролиты, липидный спектр, функциональные печеночные пробы) определение остроты зрения и офтальмоскопия при широких зрачках осмотр ног при наличии деформаций, язв, определение чувствительности Основными целями лечения СД типа 2 является достижение целевых значений гликемии. Поставленные цели претворяются в жизнь с помощью основных четырех принципов лечения, включающих немедикаментозные (диета, физическая нагрузка, обучение и самоконтроль) и медикаментозные средства [4]. Терапевтические цели при лечении СД типа 2 включают в себя нормализацию показателей углеводного обмена, АД и липидного спектра. Можно говорить о малом риске развития осложнений, если уровень гликогемоглобина HbА1с<6,5%, глюкозы в венозной плазме крови натощак менее 6 ммоль/л, глюкозы в капиллярной крови натощак менее 5,5 ммоль/л и после еды (максимальный подъем) менее 7,5 ммоль/л. Если перечисленные показатели выше, то имеется повышенный риск прогрессирования макрососудистых осложнений (артериальный риск). При этом уровень HbА1с>6,5%, глюкоза в плазме крови натощак выше 6 ммоль/л, в капиллярной крови более 5,5 ммоль/л и после еды более 7,5 ммоль/л. И наконец, если уровни HbА1с>7,5%, глюкозы венозной плазмы натощак более 7 ммоль/л, глюкозы в капиллярной крови натощак более 6 ммоль/л и после еды более 9 ммоль/л, то возрастает риск прогрессирования микрососудистых осложнений (Guidelines for Diabetes Care. Europian Diabetes Policy Groop 1998-1999) [5] (см. таблицу). Лечение СД типа 2 всегда начинают с назначения диеты и дозированной физической нагрузки. Необходимо также обучить больного и объяснить необходимость проведения самоконтроля в домашних условиях с помощью тест-полосок (определение уровня глюкозы в крови и моче). В тех случаях, когда это оказывается неэффективным, назначают таблетированные сахароснижающие препараты. В этих случаях препаратом первого выбора могут быть секретогены, препараты периферического действия или ингибиторы - глюкозидазы. При выборе препарата для монотерапии необходимо учесть все достоинства и недостатки избранного препарата, а также наличие противопоказаний. Чаще других в дебюте СД типа 2 начинают медикаментозную коррекцию с применения секретогенов. Это объясняется высокой эффективностью данных препаратов и возможностью быстро добиться компенсации диабета. Одним из таких наиболее часто используемых препаратов является гликлазид в виде таблеток с модифицированным высвобождением . Механизм действия производных сульфонилмочевины на -клетку примерно одинаков у разных препаратов. НТГ является ведущим фактором общемировой пандемии диабета. Целевые значения гликемии (ммоль) для больных СД типа 2 (Рекомендации 1999 г.) Показатель Здоровые Компенсация Декомпенсация HbA1c (%) <6,5 6,5-7,5 >7,5 Самоконтроль глюкозы крови натощак <5,5 5,5-6,0 >6,0 Постпрандиаль- ный уровень глюкозы <7,5 7,5-9,0 >9,0 Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина - клетками поджелудочной железы. Их действие сходно с действием глюкозы. Вначале происходит связывание препарата с рецепторами на поверхности -клетки, тесно ассоциированными с АТФ-зависимыми К+- каналами. Затем происходит закрытие этих каналов и деполяризация мембраны. Открытие вслед за этим кальциевых каналов обеспечивает поступление кальция внутрь -клетки и стимуляцию секреции инсулина путем экзоцитоза из секреторных гранул. Благодаря разработке новых методов исследований, в частности клонирования, появилась возможность изучить структуру и функции рецепторов сульфонилмочевины. Установлено, что рецептор сульфонилмочевины является АТФ-зависимым калиевым каналом и имеет отличия в своей структуре в разных тканях. Все АТФ-зависимые калиевые каналы имеют одинаковую каналообразующую субъединицу - Kir 6,2 и отличающиеся друг от друга регуляторные субъединицы: SUR 1 - в -клетке, SUR 2A - в кардиомиоците, SUR 2B - в гладких мышцах. Установлено, что разные препараты сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепторами АТФ-зависимых калиевых каналов, в зависимости от наличия или отсутствия в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. Предположительно по этой причине глибенкламид и меглитинид связываются как с калиевыми каналами -клетки, так и кардиомиоцита. В отличие от других новый препарат “Гликлазид МВ”, который широко применяется в клинической практике, обладает рядом уникальных свойств, одним из которых является селективность к рецепторам - клетки. При использовании специальных методик были измерены электрические потенциалы мембран калиевых каналов при воздействии разных производных сульфонилмочевины. Оказалось, что гликлазид обратимо взаимодействует с АТФ-зависимым калиевым каналом -клетки и не связывается с рецептором на кардиомиоците, поскольку не имеет в своем составе бензамидной группы. При изучении глибенкламида и меглитинида показано, что оба препарата связываются с рецептором как -клетки, так и кардиомиоцита. В норме К+-каналы кардиомиоцита закрыты. В условиях ишемии они приоткрываются. Этот защитный механизм получил название “прекондиционирование”. Он обеспечивает защиту миокарда, уменьшает площадь инфаркта, снижает чувствительность миокарда и потребление им кислорода. Сульфониламидные препараты, связывающиеся с калиевыми каналами, закрывают калиевые каналы и состояние прекондиционирования не развивается, т.е. физиологическая защита миокарда от ишемии блокируется. В связи с этим лицам, имеющим исходно патологию сердца, предпочтительнее назначать сахароснижающие препараты, селективно взаимодействующие только с калиевыми каналами -клеток. Гликлазид МВ - это особая фармацевтическая форма препарата, которая характеризуется тем, что при его приеме 1 раз в день утром контроль гликемии осуществляется в течение суток, что очень удобно для больного. Это особое высвобождение препарата происходит благодаря тому, что активное начало (гликлазид) помещено на гидрофильный матрикс из гипромелозы, который под действием кишечного сока превращается в гель. Другим важным свойством гликлазида МВ является доказанная способность восстанавливать ранний (физиологический) пик секреции инсулина и регулировать секрецию в зависимости от уровня гликемии. И наконец, гликлазид МВ обладает селективностью по отношению к АТФ-зависимым калиевым каналам -клетки (см. выше) и поэтому безопасен при использовании у всех пациентов с СД типа 2, имеющих сердечно-сосудистую патологию. Важно отметить, что препарат сохранил все свои известные ранее гемоваскулярные свойства и обладает доказанным антиоксидантным действием. Гликлазид МВ способствует не только снижению уровня глюкозы, но и, как было доказано, выступает в качестве скевинжера (мусорщика), убирающего свободные радикалы. С помощью современных методов электронной спино-резонанской спектроскопии в условиях in vitro было показано, что кроме гликлазида ни один из сахароснижающих препаратов, включая глибенкламид, не вызывает ингибирования фотоокисления дианисидина. Гликлазид МВ при этом “убирает” не только свободные радикалы кислорода, но и гидроксильные радикалы, причем этот эффект является дозозависимым [6]. Кроме прямой способности связывать свободные радикалы кислорода, гликлазид препятствует окислению липопротеинов, сходно с витамином С. Более того, дозозависимый антиоксидантный эффект гликлазида, оказываемый на клеточно-опосредованное окисление, ингибирующий перекисное окисление липопротеинов низкой плотности in vitro, снижает прилипание моноцитов к эндотелиальным клеткам. Моноциты продуцируют фактор некроза опухолей a (TNF-a), способствующий прогрессированию сосудистых повреждений при СД типа 2. Было показано, что у плохо контролируемых больных, леченных глибенкламидом, отмечено значимое снижение исходно повышенной продукции TNF-a после 3-месячного лечения гликлазидом. Восстановление нарушенной функции эндотелия с помощью гликлазида МВ доказано на микрососудах человека. Микрососуды брыжейки были получены у нормотензивных некурящих пациентов во время хирургических вмешательств. Этот материал инкубировали с добавление гликированного оксигемоглобина. Полученная дисфункция эндотелия, как считалось, являлась следствием повреждения функции NO и выражалась в эффектах L-NAME (NG-nitro-Larginine methyl ester), но не индометацина. Гликлазид в терапевтических концентрациях восстанавливал эндотелиальную функцию посредством снижения оксидативного стресса, сходно с действием витамина С и супероксиддисмутазы (СОД). Ни глибенкламид, ни индометацин не влияли на эндотелиальную дисфункцию в данной модели. Гемоваскулярные свойства гликлазида не зависят от его гипогликемического действия. Проведено исследование, в котором изучали взаимоотношение тромбоксана и простациклина при лечении гликлазидом и глибенкламидом, причем проводили смену препарата у одних и тех же больных. Важно отметить, что контроль диабета в течение 3 мес оставался постоянным. Уровни глюкозы в плазме крови натощак и инсулина в плазме крови не изменялись. Соотношение тромбоксан/простациклин снижалось до нормы у пациентов, леченных гликлазидом. Проведенное слепым методом клиническое исследование по сравнению антиоксидантных свойств глибенкламида и гликлазида показало, что при длительном (6 мес) приеме гликлазида при равной степени контроля гликемии отмечается статистически достоверное повышение активности СОД и снижение агрегации тромбоцитов. В Австралийском исследовании отмечено значительное улучшение значений ряда оксидативных показателей (8-изопростаны, общая антиоксидантная способность, СОД, плазменные тиолы) через 10 мес лечения гликлазидом больных СД типа 2. Работы по изучению различных сосудистых свойств гликлазида МВ продолжаются. Практикующие врачи-диабетологи всего мира пришли к единому мнению, что сегодня является недостаточным устранить клинические признаки заболевания. Помимо достижения нормогликемии, необходимо воздействовать и на другие факторы риска: гиперлипидемию, гипертонию, ожирение и заболевания почек. В связи с этим успех во многом зависит от режимов медикаментозной терапии, предписываемых нашим пациентам. Ключом к решению этой проблемы, по мнению G. Crepaldi и P. Fioretto, может быть использование простых режимов и наиболее активных лекарственных препаратов, что наиболее привлекательно для больных. Достижение поставленных целей не только необходимо, но и возможно. В заключение уместно привести высказывание H.Keen, который провозгласил, что “в новом тысячелетии хотелось бы видеть диабет без осложнений, а может быть и мир без диабета”. Для выполнения этих высоких целей используются разные направления в научных исследованиях. Ведется интенсивный поиск новых препаратов и совершенствование уже известных.